Вопрос лечения, вторичной профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии

1. дабигатран
2. Ривароксабан
3. апиксабан
4. Список л итератур и

К венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относят состояния тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Венозная тромбоэмболия является частым осложнением у госпитализированных пациентов хирургического и терапевтического профиля.

По данным исследования Worcester DVT (2011), ежегодно регистрируется 170 000 новых и 90 000 повторных эпизодов венозных тромбозов и тромбоэмболии.

ВТЭ является третьим по частоте сердечно-сосудистым заболеваниям после острого коронарного синдрома и инсульта.

ТЭЛА - самый серьезный клиническое проявление ВТЭ. Поскольку ТЭЛА чаще всего является следствием ТГВ, большинство полученных данных по эпидемиологии, факторов риска и истории болезни получено в исследованиях по изучению ВТЭ в целом. Истинную распространенность ТЭЛА трудно определить из-за ее бессимптомное течение у 80% больных. Диагноз может быть внезапной находкой. В некоторых случаях манифестацией ТЭЛА может быть внезапная смерть [1].

Кроме того, ТЭЛА усложняет многие заболевания. Известно, что среди пациентов терапевтического профиля ТЭЛА чаще всего возникает при инсульте (65%), инфаркте миокарда (22%), острых терапевтических заболеваниях (более 15%), а также у пожилых людей (9%). По данным Фремингемского исследования, смертность от ТЭЛА составляет 15,6% от всей госпитальной смертности (при хирургических заболеваниях - 18%, терапевтических - 82% случаев) [2].

Согласно результатам различных исследований, смертность пациентов с острой ТЭЛА колеблется от 1,4 до 17,4% в течение 3 месяцев от начала, а удаленная смертность - 16%. Смертность без лечения достигает 30% [2]. Осложнения, связанные с ТЭЛА, и рецидивы являются главными причинами ранней смертности, в то время как сопутствующие заболевания - причина поздней смертности.

Риск ВТЭ может сохраняться в течение значительного промежутка времени после появления факторов тромбообразования (оперативное вмешательство, иммобилизация, госпитализация и т.д.). Кроме того, риск ВТЭ остается высоким практически в одной трети пациентов в течение 8 лет после эпизода ВТЭ. Более чем у 30% пациентов после первого эпизода ТГВ возникают посттромботический синдром (ПТС) и хроническая легочная гипертензия (легочное сердце). У большинства больных развиваются признаки и симптомы ПТС в течение 2 лет после острого случая, а в 5-10% развивается тяжелый ПТС с хронической венозной варикозной язвой [1].

Выделяют врожденные (дефицит антитромбина III, дисфибриногенемия, гипергомоцистинемия, мутация гена протромбина и т.д.) и приобретенные факторы риска ВТЭ. К важнейшим приобретенных факторов риска венозного тромбоза относятся:
- онкологические заболевания (тканевой фактор, опухолевые клетки имеют Тромбогенные свойства, поэтому венозный тромбоз может стать маркером рака);
- иммобилизация;
- травма
- беременность;
- прием оральных контрацептивов;
- оперативное вмешательство (больные, госпитализированные для хирургического вмешательства, имеют по меньшей мере один фактор риска ТГВ)
- предварительные эпизоды ВТЭ;
- возраст (частота ТГВ увеличивается с возрастом) и др. [1].

Клинические симптомы ТЭЛА неспецифические, они наблюдаются и при других сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях. Главные их особенности - внезапное начало, отсутствие другой видимой причины развития (пневмонии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и т.д.). Следует обращать особое внимание на тот факт, что усиление одышка (одышки) у пациентов, которые имеют сопутствующую патологию сердца и / или легких, может быть единственным симптомом развития ТЭЛА. Отсутствие таких симптомов, как одышка, тахипноэ, тахикардия, боль в грудной клетке, ставят под сомнение диагноз ТЭЛА. Часто отмечается несоответствие между размерами ТЭЛА и ее клиническими проявлениями, зависят от исходного состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем [2].

Тенденция к увеличению заболеваемости и высокая частота рецидивов привлекают внимание к данной проблеме. Возникает вопрос: что целесообразнее с экономической точки зрения - лечить ТГВ или предотвращать его возникновение? Выяснено, что профилактика стоит вдвое меньше [3].

Важны вопросы как первичной, так и вторичной профилактики, поскольку именно рецидивы является основной причиной возникновения смерти у больных с успешно пролеченных ТЭЛА. Отметим, что около 75% всех венозной тромбоэмболии регистрируют уже после выписки из стационара.

Без профилактики частота объективно подтвержденного госпитального тромбоза глубоких вен примерно составляет от 10 до 40% среди больных в общей хирургии и от 40 до 60% - после больших ортопедических операций. До 25-30% тромбов поражают глубокие вены, и эти тромбы с большой вероятностью могут привести к ТЭЛА. В хирургических и ортопедических больных ТЭЛА примерно в 10% является основной причиной стационарных летальных случаев. К причинам повышенного риска тромботических осложнений (тромбоз вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии) в послеоперационном периоде принадлежат гиперкоагуляция, кровопотеря, гипотензия, иммобилизация [2].

Лечение ТЭЛА - сложная задача, поскольку в первую очередь эта патология требует быстрой дифференциальной диагностики. Сейчас адекватную терапию, основанную на использовании достоверных маркеров ее выбора (гипотензия / шок, дисфункция правого желудочка, определения биомаркеров), получают меньше 5% больных с ТЭЛА [2].

Согласно мировым рекомендациям, 80% больных с ТГВ должны получать антикоагулянта терапию (АКТ). И только в случае, когда имеются противопоказания к ней, применяют другие методы. Все рекомендации, кроме АКТ, имеют низкий уровень доказательств: тромболизис, хирургические вмешательства - ИИС, установление кава-фильтра - IIв. Сроки начала АКТ до сих пор является предметом обсуждения. Согласно рекомендациям АССР 2015, АКТ должна быть начальной, длительной (3 мес.) Или должна проводиться неопределенно долго [4].

Установка времени АКТ и дозировка антикоагулянта играют большую роль в определении прогноза заболевания. Если преждевременно отменить АКТ или неправильно подобрать дозу препарата, то возможен рецидив ТЭЛА, в частности с летальным исходом. Поэтому четкое соблюдение врачами, которые назначают АКТ, разработанных рекомендаций - важное условие. Антикоагулянты назначают минимум на срок 3 мес. в случае дистальных или проксимальных тромбозов с выясненной причиной и на 6-12 мес. - в случае идиопатических тромбозов. При онкологических заболеваниях продолжительность АКТ зависит от факторов риска [4].

До недавнего времени (до широкого внедрения в клиническую практику нефракционированного гепарина) продолжалась антикоагулянтная терапия осуществлялась за счет введения препаратов с косвенным воздействием и с возможностью приема - непрямых антикоагулянтов. Антагонисты витамина K (АВК) до последнего времени были единственными пероральными антикоагулянтами, доступными для клинического использования, которые применялись для первичной и вторичной профилактики венозных и артериальных тромбоэмболических событий. АВК оказались очень эффективными при многих состояниях и используются в течение более 50 лет у миллионов пациентов во всем мире. Но за это время стали хорошо известны и их негативные эффекты и слабые стороны [1].

Сегодня получено достаточную доказательную базу по применению новейших оральных антикоагулянтов (НОАК) у пациентов с ТГВ, благодаря которым сделан шаг вперед по сравнению с гепарином и антагонистами витамина К. Новые ингибиторы фактора Xa и прямые ингибиторы тромбина стали альтернативой традиционным антикоагулянтам, при этом нет необходимости в рутинном мониторинга, они имеют меньшее количество лекарственных взаимодействий, имеет значение и удобство приема [1].

НОАК для первичной профилактики применяют только в ортопедии / травматологии. В остальных случаях эти препараты используют для вторичной профилактики рецидивов и лечения ТГВ, ТЭЛА. Согласно современным рекомендациям применение НОАК следует сочетать с использованием низкомолекулярного гепарина, варфарина, АВК [3, 4].

дабигатран

В исследованиях RE-COVER (n = 2564) и RE-COVER II (n = 2589) оценивали дабигатран для лечения острой ВТЭ. Оба исследования были рандомизированное двойное слепое с дизайном двойной имитации для сравнения фиксированной дозы дабигатрана (150 мг два раза в день) с варфарином (международное нормализованное отношение (МНО): 2,0-3,0) в течение 6-месячного периода. Начальные парентеральные антикоагулянты вводили в течение не менее 5 дней в каждом исследовании.

Первичной конечной точкой для обоих исследований были симптоматический и объективно проверенный рецидив ВТЭ или связана с ВТЭ смерть (то есть ТЭЛА со смертельным исходом). Эффективность дабигатрана оказалась не менее в снижении рецидива ВТЭ по сравнению с варфарином в RE-COVER (2,4 против 2,1% соответственно, соотношение рисков (ОР) = 1,10; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,65- 1 , 84) и RE-COVER II (2,3 против 2,2% соответственно, СР = 1,08; 95% ДИ: 0,64-1,80).

Дополнительно показатели частоты развития кровотечений были похожими в группах дабигатрана и варфарина в каждом испытании (RE-COVER - 1,6 против 1,9% соответственно; ОР = 0,82; 95% ДИ: 045-1,48; RE-COVER II - 1,2 против 1,7% соответственно; ОР = 0,69; 95% ДИ: 0,36-1,32). Все остальные побочные эффекты были сходными между группами пациентов. Пациенты, получавшие дабигатран в исследовании RE-COVER, были более склонны к диспепсии по сравнению с пациентами, получавшими варфарин (2,9 против 0,6% соответственно; р = 0,001), вероятно, из-за наличия винной кислоты в молекуле дабигатрана.

RE-COVER II было начато после завершения оригинального исследования RE-COVER-за недостаточного количества рецидивов ВТЭ. Объединенный анализ 5107 пациентов с RE-COVER и RE-COVER II показывает не меньшую эффективность дабигатрана по сравнению с варфарином (2,4 против 2,2% соответственно; ОР = 1,09; 95% ДИ: 0,76-1, 57) и демонстрирует аналогичные показатели крупных кровотечений (1,4 против 2,0%; ОР = 0,73; 95% ДИ: 0,48-1,11).

Ривароксабан

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности препарата для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предотвращения их рецидивов. В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ИИИ было изучено более 9400 пациентов (исследование Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и

Einstein PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

Во всех исследованиях фазы ИИИ применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ, по клиническим проявлениям определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялась как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам. В исследовании Einstein DVT ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности, р <0,0001 (по показателю «не уступает»); соотношение рисков составило 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 (по показателю «превосходит»). В исследовании Einstein PE ривароксабан не уступает эноксапарина / антагониста витамина К относительно первичного показателя эффективности, р = 0,0026 (по показателю «не уступает»); соотношение рисков составило 1,123 (0,749-1,684). В исследовании Einstein Extension ривароксабан продемонстрировал преимущество по плацебо относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Частота событий главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше по сравнению с плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг в сутки по сравнению с плацебо [6].

апиксабан

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан сравнению с эноксапарином / варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабан для лечения ТГВ и / или ТЭЛА (AMPLIFY) [7] и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и / или ТЭЛА после 6-12 месяцев лечения ТГВ и / или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT) [8].

Оба исследования были рандомизированное двойное слепое международными испытаниями в параллельных группах, проводились с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы: в группу лечения апиксабан перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабан внутрь по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев группу лечения эноксапарином по 1 мг / кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО ≥ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО: 2,0-3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и в 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались непровоковани явления ВТЭ.

Для пациентов, которые вошли в группу варфарина, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МНО (2-3,0) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для самого квартилей относительно среднего значения соотношения рисков для апиксабан и эноксапарина / варфарина составил 0,79 (95% ДИ: 0,39-1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарина / варфарина по такой комбинированной первичной точкой, как классифицирована рецидивирующее симптоматическая ВТЭ (ТГВ или PE без летальных последствий) или летальный исход, связанный с ВТЭ.

Эффективность апиксабан при начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА (ср = 0,9; 95% ДИ: 0,5-1,6) и ТГВ (ср = 0,8; 95% ДИ: 0,5-1,3). Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела, функции почек, величиной показателя ТЭЛА, местом расположения тромба ТГВ, а также предыдущим применением парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан обнаружил статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином / варфарином по первичной конечной точкой безопасности (СР = 0,31, 95% ДИ: 0,17-0,55; р <0,0001).

Установленные показатели значительного кровотечения и клинически значимой небольшой кровотечения (КВНК) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабан сравнению с группой эноксапарина / варфарина. Классифицирована по системе ISTH (Международное общество тромбоза и гемостаза) значительная желудочно-кишечное кровотечение имело место в 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин / варфарин [7 ].

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабан по 2,5 мг дважды в сутки перорально в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 -12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследовании AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составил 56,7 года, и в 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоковани явления ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабан обнаружили статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных последствий) или летальный исход из любой причины.

Эффективность апиксабан в профилактике рецидива ВТЭ оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функции почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабан не было статистических отличий от плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте значительных, незначительных кровотечений, кровотечений КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось в 1 (0,1%) пациента, принимал апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, ее не было ни у одного пациента, который принимал апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки и она была отмечена в 1 (0,1%) пациента, принимал плацебо [8, 9].

Итак, сегодня новейшие оральные антикоагулянты начинают все увереннее занимать должное место в лечении и вторичной профилактике тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии.

Список л итератур и

1. Глумчер Ф.С., Мышалов В.Г., Никоненко А.С. и др. Тромбоэмболия легочной артерии. - М .: Издатель Заславский А.Ю., 2016. - 523 с.

2. Унифицированный клинический протокол экстренной медицинской помощи «Тромбоэмболия легочной артерии». Утвержден Приказом Министерства здравоохранения от 15 января 2014 № 34.

3. Коваленко В.Н., Пархоменко А.Н., Воронков Л.Г., Дзяк Л.А., Сычев А.С., Карпенко Ю.И., ячников А.И., Чернуха Л.М., Иркин А.И. Персонифицированный подход к профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Украинский кардиологический журнал. - 2016. - № 4. - 109-119.

4. Kearon С., Akl EA, Ornelas J. еt al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. - 2016. - 149 (2). - 315-352.

5. Ogbonna KC, Dixon DL Critical appraisal of dabigatran in the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Journal of Blood Medicine. - 2015. - 6. - 177-184.

6. Инструкция по применению лекарственного средства ривароксабан. Регистрационное удостоверение МЗ Украины № UA / 9201/01/03 от 15.12.2016.

7. Agnelli G., Buller HR, Cohen A. еt al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. - 2013. - 369. - 9, August 29 - 799-808.

8. Agnelli G., Buller HR, Cohen A. еt al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. - 2013. - 368. - 8, February 21 - 699-708.

9. Инструкция по применению лекарственного средства ЕЛИКВИС (ELIQUIS®). Регистрационные удостоверения МЗ Украины № UA / 13699/01/01 UA / 13699/01/02 от 27.06.2014, 01.12.2016.