Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування рекомбінантного інтерферону альфа-2b з антиоксидантами (вітамінами Е і С), супозиторії ректальні в т

Повсюдне поширення герпетичної інфекції, довічна персистенція вірусу простого герпесу (ВПГ) і можливість активації інфекції з різноманіттям клінічних проявів захворювання визначають актуальність цієї проблеми [1]. Крім типової клінічної картини рецидивний простий герпес може призводити до тяжких порушень репродуктивного здоров'я населення, стати причиною викиднів, передчасних пологів у жінок або мертвонародження [2]. Дослідження останній років показали, що герпетична інфекція, що викликає ерозірованіе і виразки в області геніталій, не тільки сприяє інфікуванню ВІЛ-інфекції, але також є кофактором при прогресуванні імунодефіциту [3]. Встановлено, що ВПГ грає певну роль в розвитку онкологічних захворювань, таких як рак шийки матки і карцинома передміхурової залози [4, 5]. Велике значення мають також психологічні розлади і психоемоційні стреси, викликані хронічним характером перебігу інфекції і частими рецидивами [6]. Згідно з даними Центрів з контролю і профілактиці захворювань США (Centers of Disease Control and Preventation, CDC, 2010) рівень захворюваності ВПГ-2 в США склав 16,2%. ВПГ-2 займає друге місце серед інфекцій, що передаються статевим шляхом, поступаючись лише вірусу папіломи людини. За прогностичним даними (М. Гомберг, 2007) через 10 років кількість пацієнтів у віці від 15 до 38 років з клінічними проявами герпетичної інфекції збільшиться і складе у чоловіків і жінок 30% і 50% відповідно. Оцінити справжню картину захворюваності герпетичною інфекцією досить складно, так як в 81,1% випадків ВПГ-2 протікає у вигляді асимптомной і недіагностіруемой форми [7, 8].

Дослідження патогенезу простого герпесу (ПГ) в основному спрямовані на з'ясування конкретних порушень імунітету, які призводять до розвитку клінічних проявів захворювання і ступеня їх впливу на перебіг вірусного процесу. У 1974 р L. Rasmussen відзначив той факт, що часті рецидиви захворювання розвиваються у людей з низькою інтерферонсінтезірующей здатністю лейкоцитів. PA Fitzgerald (1976) виявив феномен стимуляції цитотоксичної активності природних кілерів під впливом інтерферону-α (ІФН-α). Це стало важливим моментом, так як основна функція цих клітин спрямована на придушення активації вірусу за рахунок лізису інфікованих клітин. Дослідження К. Н. Кудратулаева (1991) показали, що дефекти в системі інтерферону у хворих рецидивуючим герпесом мають більш широкий спектр. Зокрема, поряд з порушенням синтезу ІФН-α, їм було встановлено зниження продукції і ІФН-γ лімфоцитами. Також автор відзначив взаємозв'язок між станом інтерферонового статусу та клінічним перебігом захворювання, яка полягала в наростанні частоти загострень в залежності від ступеня вираженості зниження синтезу ІФН-α і γ, а також цитотоксичности природних кілерів. Отримані дані дослідження узгоджуються з даними інших авторів, які вказують на провідну роль інтерферонів в природному імунітеті при купировании клінічних проявів вірусних захворювань (Ф. І. Єршов, 1984; T. Chard, PH Craig, 1986).

Таким чином, одним з перспективних підходів до комплексної терапії герпесвірусної інфекції є використання інтерферонів.

Найбільш вивченим на сьогодні є питання про його противірусної активності. Загальні закономірності антивірусного імунітету полягають в розпізнаванні і нейтралізації чужорідних організму антигенів, а також придушенні внутрішньоклітинної реплікації вірусу. Інтерферонообразованіе починається відразу після проникнення вірусу в організм, але кінцевий результат впливу на антиген буде визначатися інтерфероногенний активністю збудника і його чутливість до інтерферону, а також типом інфікованих клітин і швидкістю реплікації вірусу [9]. Вперше людський ІФН в терапії простого герпесу використовував офтальмолог V. Tommila в 1963 г. При інстиляціях ІФН в кон'юнктивальний мішок він спостерігав скорочення в 2 рази термінів лікування герпетичного деревовидного кератиту у 17 хворих. У 1965 р Н. С. Потекаев і співавт. [10] повідомили про ефективність інтерферонотерапії у хворих з герпетическим ураженням шкіри і слизових. Було відзначено значне зменшення рецидиву захворювання і швидке стихання суб'єктивної симптоматики при його місцевому застосуванні. Пізніше препарати людського ІФН при ПГ стали застосовувати системно у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій. Показано, що при цьому значно швидше настає регрес висипань, а курс з 5 ін'єкцій забезпечував тривала відсутність клінічних маніфестацій захворювань.

Істотним прогресом в подальшій розробці лікування ПГ стало створення шляхом генної інженерії рекомбінантного α-2 ІФН, ефективність якого виявилася практично ідентичною природному α-2 ІФН.

Одним з яскравих представників рекомбінантних інтерферонів альфа-2b є препарат Віферон® супозиторії ректальні, що випускається в чотирьох дозуваннях: 150 000 МО, 500 000 МО, 1 000 000 МО і 3 000 000 МО. Його перевагою безперечно є наявність в складі високоактивних антиоксидантів, вітамінів Е і С. Завдяки наявності цих потенціюють дію інтерферону антиоксидантів Віферон®, крім прямого противірусного, імуномодулюючої та опосередкованого антибактеріальної дії, сприяє відновленню продукції власного інтерферону організму.

Особливістю препарату Віферон® є основа у вигляді масла какао, яке має низку наступних переваг:

• завдяки наявності в складі стеаринової кислоти, володіє чудовими легкими властивостями, забезпечуючи безболісне і атравматичного введення;
• за рахунок наявності лінолевої і олеїнової кислот має протизапальну і ранозагоювальну діями, активізує ліпідний обмін;
• поліфеноли, в складі масла какао, мають протиалергічну дію, при цьому, на відміну від порошку какао, масло не містить природних алергенів;
• швидко плавиться, обумовлюючи відсутність дискомфорту від наявності чужорідного тіла в прямій кишці;
• забезпечує швидке всмоктування всіх компонентів супозиторія і, на відміну від різних синтетичних жирів, що володіють дегідратірующая властивостями і високою температурою плавлення, не робить дратівної дії.

Як приклад клініко-імунологічної ефективності препарату Віферон® наводимо результати нашого дослідження.

Під нашим спостереженням знаходилися 24 пацієнта з рецидивуючим простим герпесом, від 18 до 65 років. Тривалість захворювання варіювала від 1 року до 7 років. Ступінь тяжкості захворювання визначалася частотою рецидивів і тривалістю загострень (В. Н. Гребенюк, 1983). З урахуванням цих даних у всіх пацієнтів була діагностована важка форма захворювання з загостреннями 6 і більше разів на рік. Пацієнти отримували Віферон® супозиторії ректальні в добовій дозі 3 000 000 МО через день, протягом 3 місяців.

Обстеження пацієнтів включало: 1) визначення міграційної активності макрофагів в модифікованому тесті «Кожне вікно» по J. Rebuck, J. Growley; 2) визначення активності кількісних і якісних показників клітинного імунітету з використанням проточної цитометрії та методу Y. Hashimoto; 3) зміст інтерферонів методом індукції фитогемагглютинина по В. Д. Соловйову і Т. А. Бектімірову; 4) імуноферментний метод (ІФА) визначення спонтанної продукції інтерлейкінів.

Дослідження активності фагоцитів і продукції інтерферонів проводили в активну фазу захворювання і після закінчення терапії. Первинне тестування Т-клітинної ланки імунітету і інтерлейкінового статусу оцінювали в період ремісії, не менше ніж через 10 днів після купірування рецидиву. Вторинне - після закінчення курсу терапії.

Результати терапії оцінювалися за впливом її на динаміку показників системи мононуклеарних фагоцитів, імунного, інтерферонового статусів і показників інтерлейкінового профілю; клінічної ефективності, критеріями якої були:

• клінічне одужання - відсутність рецидивів протягом всього терміну спостереження;
• значне поліпшення - скорочення частоти рецидивів в 2 і більше разів;
• поліпшення - зменшення числа загострень менш ніж в 2 рази;
• відсутність ефекту.

Результати досліджень, проведених у хворих з важкою формою захворювання, свідчили про глибокої депресії фагоцитарної системи: показники хемотаксиса макрофагальні клітин знижувалися в середньому до 27,5 ± 4,3% (здорові 75 ± 1,1). У зоні асептичної запальної реакції (АВР) накопичувалося велика кількість ексудату і грубих волокнистих структур на тлі структурної деградації клітин, що свідчило про виражений фібробластичних процесі в зоні запалення.

Зазначеним порушень фагоцитарної активності клітин системи мононуклеарних фагоцитів (СМФ) відповідали порушення в Т-клітинній ланці імунітету, в системі інтерферонів і інтерлейкінового статус (рис. 1).

Ці зміни характеризувалися в основному тенденцією до зниження субпопуляції Т-хелперів і підвищення Т-супресорів і кілерів. У той же час відзначалося значне зниження продукції ІФН-α і γ і реєструвалася виразна тенденція до активації спонтанної продукції інтерлейкінів. Спостерігалася тенденція до зниження рівня NK-клітин і підвищенню їх активності. Відзначалися виражені зміни у функціонуванні цитокінової мережі, які проявляються в придушенні продукції ІФН-α і γ в 4,5 і 11,7 рази відповідно і гіперпродукції досліджуваних інтерлейкінів.

Порушення фагоцитарної активності клітин СМФ при рецидивуючому простому герпесі сприяють розвитку імунокомплексного процесу. Треба думати, що через пригніченості макрофагального ланки імунітету не відбувається повноцінної презентації інформації про вірус простого герпесу на Т-систему імунітету, що характеризує імунологічний статус хворих рецидивуючим герпесом як стан імунологічної депресії. На тлі дисбалансу Т-клітинної иммунорегуляции спостерігається підвищення прозапальних інтерлейкінів у сироватці крові, що є відображенням адаптивних реакцій організму на вірусну персистенцию і характеризується як острофазних відповідь. Але незважаючи на високі концентрації не відбувається адекватної активації ефекторних клітин і, отже, не реалізується повноцінний клітинний цитоліз.

У зв'язку з тим, що порушення функціонального стану імунної системи при рецидивуючої герпетичної інфекції носять комплексний характер, зачіпаючи всі ланки імунної відповіді, очевидно, що і методи корекції повинні бути спрямовані, з одного боку, на придушення реакцій імунного запалення, а з іншого боку, на відновлення реакцій імунологічного реагування.

Проведений аналіз динаміки клінічних параметрів після терапії супроводжувався швидким ліквідацією клінічних проявів загострення. Терміни регресу висипань в середньому скоротилися на 5-7 днів. Клінічне вилікування діагностувалося у 4% хворих, значне поліпшення і поліпшення у 58% і 38% відповідно.

При клінічному спостереженні хворих протягом року після закінчення терапії відзначено, що Віферон® при тривалому застосуванні виявляє і профілактичну дію. У разі розвитку чергового рецидиву вони не супроводжувалися загальними продромальний явищами, висипання зазвичай займали меншу площу, а тривалість загострення значно скорочувалася.

Отримані дані підтверджують, що Віферон® найбільш ефективний в період загострення ПГ завдяки здатності швидко купірувати клінічні прояви. Швидкість дії свічок визначається способом введення препарату. Пряма кишка має густу мережу кровоносних судин, через яку лікарську речовину негайно всмоктується в кров. Профілактичне ж дію препарату досягається лише при його тривалому застосуванні.

Результати імунологічного обстеження хворих на тлі застосування препарату Віферон® показали, що після закінчення курсу терапії спостерігалися позитивні лабораторні зрушення, які характеризуються поліпшенням показників функціонального стану макрофагів, наростанням загального рівня Т-клітин з тенденцією до підвищення рівнів Т-хелперів і зниження Т-супресорів і, отже, вирівнювання їх співвідношень, а також реєструвалася тенденція до позитивної динаміки показників цитокінового профілю.

На рис. 2. наведені результати імунологічних досліджень у хворих рецидивуючим ПГ з частотою загострення 6 і більше разів на рік після лікування препаратом Віферон®.

Таким чином, проведене дослідження дозволило резюмувати, що виражені клінічні результати купірування рецидивів простого герпесу у пацієнтів з важким перебігом захворювання були досягнуті завдяки застосуванню препарату Віферон® супозиторії ректальні з високою дозою альфа-2b-інтерферону (3 млн ОД). При цьому профіль безпеки препарату зберігався, що підтверджувалося відсутністю небажаних лікарських реакцій. Також було відзначено, що тривале призначення препарату Віферон® в добовій дозі 3 000 000 МО протягом 3 місяців дозволило досягти профілактичного ефекту різного ступеня вираженості у 62% пацієнтів, що проявлялося в подовженні періодів ремісії між загостреннями простого герпесу. Отримані дані свідчать про високий профілактичному потенціалі препарату Віферон® в добовій дозі 3 000 000 МО, але, мабуть, потрібно більш тривалий його прийом і збільшення добової дози до 6 000 000 МО. Для вибору оптимальних термінів терапії та добової дози препарату Віферон®, з метою досягнення більш вираженого і стійкого профілактичного результату, потрібне проведення додаткових клінічних досліджень.

література

1. Xu F., Sternberg MR, Kottiri BJ et al. Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States // JAMA. 2006; 296: 964-973.
2. Behar E., Carp H., Livneh A., Gazit E. Anti-idiotypic Ig antibodies to anti-HLA class 1 antibodies in habitual abortion // Am J Rep Immunol. 1991 року, 26 (4): 143-146.
3. Freeman EE, Weiss HA, Glynn JR, Cross PL, Whitworth JA, Hayes RJ Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies // AIDS. 2006; 20: 73-83.
4. Shuka A., Das K., Mathur A. Hepes simplex virus 2 in carcinoma cervix: a controlled serological study // J Obstet and Ginecolog. 1984, vol. 34, № 2, p. 315-318.
5. Koffa M., Koumantakis E., Ergazaki M. Association of herpesvirus infection with the development of genital cancer // Int J Cancer. 1995: Додати 63 (1): 58-62.
6. Marchant J., Roe A. Herpes. 1 997, vol. 4, p. 36-41.
7. CDC. Sexually transmitted disease treatment guidelines // MMWR. 2006; 55 (№ RR-11).
8. Corey L., Wald A., Patel R. et al. Valacyclovir HSV Transmission Study Group. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes // N Engl J Med. 2004; 350: 11-20.
9. Єршов Ф. І., Кисельов О. І. Інтерферони та їх індуктори (від молекул до ліків). М .: ГЕОТАР-медіа, 2005. 368 с.
10. Потекаев Н. С., Константинов А. В., Вільнер Л. М. Актуальні питання вірусних інфекцій. Матеріали ХII наукової сесії Інституту поліомієліту і вірусних енцефалітів РАМН. М., 1965. С. 390-391.

А. А. Халдіной *, доктор медичних наук, професор
І. В. Полеско **, 1, доктор медичних наук, професор
В. В. Малиновська ***, доктор біологічних наук, професор

* ГБУ МНПЦДК ДЗМ, Москва
** ГБОУ ВПО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова МОЗ РФ, Москва
*** ФГБУ ФНІЦЕМ ім. Н. Ф. Гамалії МОЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf