Алкогольна хвороба печінки

1. Механізми пошкодження печінки
2. Патоморфологія алкогольної хвороби печінки

Алкоголь легко всмоктується зі шлунка і тонкого кишечника. Алкоголь не депонується; більше 90% метаболізується шляхом окислення. Перший продукт розпаду-ацетальдегід - утворюється в результаті трьох ферментативних реакцій: за участю алко-гольдегідрогенази (відповідальна за приблизно 80% метаболізму), цитохрому Р-450 2Е1 (CYP2E1) і каталази.

Окислення алкоголю в печінці здійснюється в 2 етапи:

• окислення до ацетальдегіду з вивільненням водню;
• окислення ацетальдегіду до оцтової кислоти, яка потім перетворюється в ацетілкоензім А.

Метаболізм етанолу здійснюється в гепатоцитах трьома ензимними системами.

1. Система алкогольдегідрогенази (АДГ). АДГ локалізується в ци тозоле - рідкої частини цитоплазми гепатоцитів. За допомогою цього ферменту відбувається окислення етанолу до ацетальдегіду. Для здійснення цієї реакції необхідна наявність никотинамидадениндинуклеотида (NAD +). При окисленні етанолу в ацетальдегід водень етанолу переноситься на NAD +, який відновлюється до NADH, при цьому змінюється окисно-відновний потенціал гепатоцитів.
2. Цитохром Р-450-залежна мікросомальних система (МСОЕ). Ензими цієї системи розташовані в мікросомах гладкою цитоплазматичної мережі гепатоцитів. МСОЕ здійснює метаболізм етанолу до ацетальдегіду, а також детоксикацію лікарських препаратів. При зловживанні алкоголем відбувається проліферація гладкою цитоплазматичної мережі.
3. Каталазна система метаболізму етанолу знаходиться в пероксисомах цитоплазми і мітохондріях. За допомогою ферменту оксидази NADFH в присутності NADFH і кисню генерується перекис водню, і далі за допомогою комплексу перекис водню-Н2О2-каталаза відбувається окислення етанолу до ацетальдегіду. При зловживанні алкоголем спостерігається збільшення кількості пероксисом в гепатоцитах.

Всі вищеназвані системи спочатку роблять окислення етанолу до ацетальдегіду, який перетворюється в ацетілкоензім А за допомогою мітохондріального ферменту ацетатальдегід-дегідрогенази. Далі ацетілкоензім А включається в цикл Кребса і окислюється до СО2 і Н2О. При невисокій концентрації алкоголю в крові метаболізм його здійснюється переважно системою алкогольдегідрогенази, а при високій - переважно МСОЕ і системою каталази.

Ацетальдегід перетворюється в ацетат мітохондріапьной альдегіддегідрогеназу. Хронічне споживання алкоголю збільшує утворення ацетату. Процеси призводять до утворення водню, який перетворює аденін-никотинамиддинуклеотид (НАД) в його відновлену форму (НАДФ), збільшуючи окислювально-відновний потенціал в печінці. Це замінює жирні кислоти як джерело енергії, знижує окислення жирних кислот і сприяє накопиченню тригліцеридів, викликаючи жировий гепатоз і гиперлипидемию. При надлишку водню також піруват перетворюється в лактат, який зменшує утворення глюкози (як результат гіпоглікемії), викликаючи нирковий ацидоз, зниження екскреції солей сечової кислоти, гіперурикемію і відповідно розвиток подагри.

Метаболізм алкоголю може також вести до гіперметаболізмом в печінці, викликаючи гіпоксію і пошкодження в результаті звільнення вільних радикалів при перекисне окислення ліпідів. Алкоголь і недостатнє харчування викликають недолік антиоксидантів, таких як глутатіон і вітаміни А і Е, що привертає до таких пошкоджень.

Запалення і фіброз при алкогольному гепатиті в значній мірі обумовлені ацетальдегідом. Він сприяє трансформації зірчастих клітин (Іто), що вистилають кровоносні канали печінки (синусоїди), в фібробласти, які виробляють міоконтрактільние елементи і активно синтезують колаген. Синусоїди звужуються і запустевают, обмежуючи транспорт і кровотік. Ендотоксини кишечника, викликаючи пошкодження, більше не Детоксицирующие печінкою, стимулюючи утворення прозапальних цитокінів. Стимулюючи лейкоцити, ацетальдегід і продукти перекисного окислення викликають ще більш високу продукцію прозапальних цитокінів. Виникає порочне коло запалення, який завершується фіброзом і загибеллю гепатоцитів.

Жир депонується гепатоцитами в результаті порушення його відкладення в периферичної жирової тканини, підвищення синтезу тригліцеридів, зменшення окислення ліпідів і скорочення продукції ліпопротеїнів, які порушують експорт жиру з печінки.

Патогенез алкогольного ураження печінки

1. Гиперфункционированием системи алкогольдегідрогенази обумовлює:

• збільшення продукції печінкою лактату і гіперлактатемія;
• збільшення синтезу печінкою жирних кислот і зниження їх бета-окислення в мітохондріях гепатоцитів; ожиріння печінки;
• підвищену продукцію кетонових тіл, кетонемії і кетонурія;
• гіпоксію печінки і збільшення її потреби в кисні, найбільш чутлива до гіпоксії центральна перівенулярного зона печінкової часточки;
• гальмування синтезу білка в печінці.

1. Гиперфункционированием МСОЕ під впливом великої кількості алкоголю супроводжується проліферацією гладкого ЕПР, збільшенням розмірів печінки, наростанням секреції ліпопротеїнів, гіперліпідемією, ожирінням печінки.
2. Хронічне вживання етанолу призводить до зменшення здібностей мітохондрій окисляти ацетальдегід, збільшується дисбаланс між його освітою і деградацією. Ацетальдегід в 30 разів більш токсична самого етанолу. Токсичний вплив ацетальдегіду на печінку полягає в наступному:

• стимуляція перекисного окислення ліпідів і утворення вільних радикалів, що ушкоджують гепатоцит і його структури;
• зв'язування ацетальдегіду з цистеїном і глютатіоном викликає порушення освіти відновленого глютатіону, а це в свою чергу сприяє накопиченню вільних радикалів; відновлений глютатіон в мітохондріях грає важливу роль в підтримці цілісного функціонування органели;
• функціональні порушення ферментів, пов'язаних з мембранами гепатоцитів, і безпосереднє пошкодження структури мембрани;
• пригнічення печінкової секреції і посилення внутрішньопечінкового холестазу внаслідок зв'язування ацетальдегіду з тубуліном печінки;
• активація імунних механізмів (ацетальдегід включається до складу імунних комплексів, які беруть участь у формуванні алкогольної хвороби печінки).

1. При значному надходженні в організм етанолу виникає надлишок ацетил-КоА, який вступає в метаболічні реакції з утворенням надлишку ліпідів. Крім того, етанол безпосередньо підвищує естеріфікаціі вільних жирних кислот в тригліцериди (нейтральний жир), що сприяє ожирінню печінки і блокує видалення ліпідів з печінки у вигляді ліпопротеїнів.

Етанол знижує синтез ДНК в гепатоцитах і зумовлює зменшення синтезу альбуміну та структурних білків в печінці.

Під впливом етанолу в печінці утворюється алкогольний гіалін, що сприймається імунною системою як чужорідний. У відповідь на це розвиваються аутоімунні реакції, які посилюються ацетальдегідом. Встановлено велика патогенетична роль у розвитку аутоімунних реакцій прозапальних цитокінів (гіперпродукція фактора некрозу пухлини клітинами Купфера, а також ІЛ1, ІЛ6, ІЛ8). Ці цитокіни посилюють вивільнення з лізосом протеолітичних ферментів і сприяють прогрсссірованію імунних реакцій. Етанол стимулює процеси фіброзогенеза в печінці, сприяючи надалі розвитку цирозу печінки. Етанол надає на печінку некробиотическое вплив через надмірне утворення ацетальдегіду і виражені аутоімунні реакції, індуковані освітою алкогольного гіаліну.

Механізми пошкодження печінки

Зв'язок з алкоголем і його метаболітами

У отримували алкоголь гризунів розвивається тільки жирова печінка. Однак їх не можна порівняти за кількістю вживаного алкоголю з людьми, які можуть покривати 50% добової потреби в калоріях за рахунок алкоголю. Цей рівень може бути досягнутий у бабуїнів, у яких після 2-5 років алкоголізації розвивається цироз печінки. Дані, що свідчать про пряме гепатотоксичної дії алкоголю, не що залежить від зміни харчування, були отримані на добровольцях (здорові люди і хворі на алкоголізм), у яких після вживання 10-20 унцій (300-600 мл) 86% алкоголю в добу протягом 8- 10 діб розвинулися жирові зміни і порушення структури печінки, виявлені при електронній мікроскопії біоптатів печінки.

ацетальдегід

Ацетальдегід утворюється за участю як АлкДГ, так і МЕОС. У хворих на алкоголізм рівень ацетальдегіду в крові підвищується, однак тільки дуже невелика частина його залишає печінку.

Ацетальдегід є токсична речовина, яка обумовлює багато ознак гострого алкогольного гепатиту. Ацетальдегід вкрай токсичний і реактивний; він зв'язується з фосфоліпідами, залишками амінокислот і сульфгідрильними групами, вражає плазматичні мембрани шляхом деполімеризації білків, викликаючи зміни в поверхневих антигени. При цьому відбувається посилення ПОЛ. Ацетальдегід зв'язується з тубуліном і таким чином пошкоджує мікротрубочки цитоскелету.

Ацетальдегід взаємодіє з серотоніном, дофамином інорадреналіном, утворюючи фармакологічно активні сполуки, а також стимулює синтез проколагену I типу і фібронектину клітинами Іто.

Передбачувані гепатотоксичні ефекти ацетальдегіду

• посилення ПОЛ
• Зв'язування з клітинними мембранами
• Порушення мітохондріальної ланцюга перенесення електронів
• Інгібування репарації ядра
• Порушення функції мікротрубочок
• Освіта комплексів з білками
• Активація комплементу
• Стимуляція освіти супероксида нейтрофилами
• Посилення синтезу колагену

Зміни внутрішньоклітинного окисно-відновного потенціалу

В гепатоцитах, активно окислюють продукти розпаду алкоголю, відбувається значна зміна відносини НАДН / НАД, що веде до глибоким метаболічних порушень. Наприклад, помітно зростає окислювально-відновну співвідношення між лактатом і пируватом, що веде до лактатацидозу. Такий ацидоз у поєднанні з кетозом порушує виведення уратів і призводить до розвитку подагри. Зміна окисно-відновного потенціалу відіграє також роль в патогенезі жирової печінки, освіті колагену, порушення метаболізму стероїдів і уповільненні глюконеогенезу.

мітохондрії

В гепатоцитах виявляють набухання мітохондрій і зміни їх крист, що, ймовірно, обумовлено дією ацетальдегіду. Порушуються функції мітохондрій: пригнічується окислення жирних кислот і ацетальдегіду, знижується активність цитохромоксидази, ланцюги дихальних ферментів і пригнічується окисне фосфорилювання.

Затримка води і білків в гепатоцитах

В експериментах на щурах алкоголь придушував секрецію гепатоцитами знову синтезованих гликопротеинов і альбуміну. Можливо, це обумовлено тим, що ацетальдегід зв'язується з тубуліном, пошкоджуючи таким чином мікротрубочки, від яких залежить виведення білка з клітки. У щурів, які отримували алкоголь, в гепатоцитах збільшувався вміст білка, що зв'язує жирні кислоти, що частково пояснює загальне збільшення кількості цитозольного білка.

Відповідно накопичення білка відбувається затримка води, що веде до набухання гепатоцитів, яке є основною причиною гепатомегалії у хворих на алкоголізм.

гиперметаболической стан

Постійне вживання алкоголю веде до підвищення споживання кисню, що багато в чому обумовлено посиленням окислення НАДН. Збільшення потреби печінки в кисні призводить до утворення надмірно високого кисневого градієнта вздовж синусоїдів, в результаті чого відбувається некроз гепатоцитів в зоні 3 (центролобулярной). Некрози в цій області можуть бути викликані гіпоксією. У зоні 3 виявляється найбільша концентрація P450-II-E1, в цій області також виявляються найбільш значні зміни окислювально-відновного потенціалу.

Підвищення вмісту жиру в печінці

Збільшення кількості жиру в печінці може бути обумовлено надходженням його з їжею, проникненням в печінку вільних жирних кислот з жирової тканини або синтезом жирів в самій печінці. У кожному разі причина залежить від дози вживаного алкоголю і вмісту жирів в їжі. Після одноразового швидкого прийому великої дози алкоголю в печінці виявляються жирні кислоти, які надходять з жирової тканини. На відміну від цього при хронічному вживанні алкоголю спостерігаються збільшення синтезу і зменшення розпаду жирних кислот в печінці.

Імунне ураження печінки

Імунними механізмами можна пояснити рідкісні випадки прогресування хвороби печінки, незважаючи на припинення вживання алкоголю. Проте надмірне споживання алкоголю рідко призводить до формування гістологічної картини хронічного активного гепатиту з імунними порушеннями. Вірусні маркери гепатитів В і С мають бути відсутні.

При алкогольному ураженні печінки виявляється порушення гуморального імунітету, що виявляється підвищенням рівня сироваткових імуноглобулінів і відкладенням IgA уздовж стінки печінкових синусоїдів.

Пошкодження печінки в результаті порушення клітинного імунітету було показано на прикладі реакції антитіл з мембранними антигенами кролячих гепатоцитів, пошкоджених алкоголем. У хворих з алкогольним гепатитом циркулюючі лімфоцити здійснюють прямий цитотоксичну дію на різні клітини-мішені. В активній стадії алкогольного гепатиту в інфільтраті містяться головним чином нейтрофіли, незабаром змінюються лімфоцитами. Розподіл і персистування лімфоцитів, що експресують антигени CD4 і CD8, при активно прогресуючому алкогольному гепатиті з посиленою експресією на гепатоцитах головного комплексу гістосумісності, а також їх зв'язок з алкогольним Гіалін і некрозом підтверджують припущення про те, що у формуванні та закріпленні алкогольного ураження печінки відіграють роль цитотоксические взаємодії між Т-лімфоцитами і гепатоцитах.

Природа антигенного стимулятора невідома. Таку роль приписували алкогольний гіалін Меллорі, проте ці дані не підтвердилися. Малоймовірно, щоб таким антигеном виявилися алкоголь або його метаболіти в зв'язку з малим розміром їх молекул, проте вони можуть діяти як гаптени. Вулиць з алкогольним ураженням печінки в біоптаті печінки були виявлені ацетальдегід-колагенові комплекси. Їх кількість корелювало з параметрами активності захворювання. Не виключається можливість, що порушення клітинного імунітету вдруге, тобто являє собою реакцію організму на системне захворювання.

фіброз

У хворих на алкоголізм цироз може розвинутися на тлі фіброзу без проміжного етапу у вигляді алкогольного гепатиту. Механізм формування фіброзу не встановлено. Молочна кислота, яка підсилює фіброгенез, мабуть, бере участь в патогенезі будь-якого важкого ураження печінки.

Фіброз розвивається в результаті трансформації жірозапасающіх клітин Іто в фібробласти і міофібробласти. Проколаген III типу виявляють в Пресінусоідальная відкладеннях колагену (рис. 2 0-5). У клітинах Іто печінки щурів можна виявити АлкДГ.

Основним стимулом освіти колагену є некроз клітин, однак можливі й інші причини. Таким стимулом може бути гіпоксія зони 3. Крім того, підвищення внутрішньоклітинного тиску, викликане збільшенням гепатоцитів, також може стимулювати утворення колагену.

Утворені при ПОЛ продукти розпаду активують клітини Іто і стимулюють синтез колагену.

цитокіни

У периферичної крові і асцитичної рідини важких хворих з цирозом печінки часто виявляють ендотоксини. Поява цих речовин, що утворюються в кишечнику, пов'язане з порушенням детоксикації ендотоксинів в ретикулоендотеліальної системі і збільшенням проникності стінки кишечника. Ендотоксини вивільняють цитохроми, інтерлейкіни (ІЛ) ІЛ-1, ІЛ-2 і фактор некрозу пухлини (ФНП) з непаренхіматозних клітин. У хворих, постійно зловживають алкоголем, концентрація ФНП, ІЛ-1 і ІЛ-6 в крові підвищена. При алкогольному гепатиті збільшується утворення моноцитами ФНП, в плазмі підвищується рівень ІЛ-8 - фактора хемотаксису нейтрофілів, з чим можуть бути пов'язані нейтрофилия і інфільтрація печінки нейтрофилами. Можливо також, що освіта цитокінів стимулюють гепатоцити, активовані або пошкоджені алкоголем.

Існує вираженість паралелізм между біологічною дією Деяк цитокінів та клінічнімі проявити гострої алкогольної хвороби печінкі. Це відносіться до анорексії, м'язової слабкості, ліхоманці, нейтрофілі и зниженя синтезу альбуміну. Цитокіни стімулюють проліферацію фібробластів. Трансформуючий фактор росту бета (ТФР-бета) стимулює утворення липоцитов колагену. ФНО-а може пригнічувати метаболізм лікарських речовин цитохромом Р450, індукувати експресію комплексних HLA-антигенів на поверхні клітин і викликати гепатотоксический ефект. Рівень цих речовин в плазмі корелює з тяжкістю ураження печінки.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Патоморфологія алкогольної хвороби печінки

Жировий гепатоз, алкогольний гепатит і цироз печінки часто розглядають як окремі форми алкогольної хвороби печінки. Однак їх характерні ознаки часто поєднуються.

Жировий гепатоз (стеатоз) є початковим і найчастішим проявом надмірного вживання алкоголю. Це потенційно оборотне стан. В основі жирового гепатозу лежить накопичення макровезікулярний жиру у вигляді великих крапель тригліцеридів, які зміщують ядро ​​гепатоцита. Рідше жир з'являється в Мікровезікулярний формі у вигляді дрібних крапель, які зміщують ядро ​​клітини. Мікровезікулярний жир сприяє пошкодження мітохондрій. Печінка збільшується, і її поверхня набуває жовтого кольору.

Алкогольний гепатит (стеатогепатит) - комбінація жирового гепатозу, дифузного запалення печінки і печінкового некрозу (часто осередкового) різного ступеня тяжкості. Може бути присутнім також цироз печінки. Пошкоджений гепатоцит виглядає роздутим з гранульованої цитоплазмой (балонна дегенерація) або містить волокнистий білок в цитоплазмі (алкогольні, або гіалінові, тільця Меллорі). Значно пошкоджені гепатоцити піддаються некрозу. Акумуляція колагену і фіброз термінальних печінкових венул тягне за собою загрозу порушення перфузії печінки і вносить свій вклад в розвиток портальної гіпертензії. Характерні гістологічні ознаки, які передбачають прогресування і розвиток цирозу печінки, включають перівенулярний фіброз, Мікровезікулярний скупчення жиру і гігантські мітохондрії.

Цироз печінки - прогресуюче захворювання печінки, що характеризується великим фіброзом, який порушує нормальну архітектоніку печінки. Кількість жирових накопичень може бути різним. Паралельно може розвиватися алкогольний гепатит. Компенсаторна регенерація печінки полягає в появі вузлів малих розмірів (мікронодулярний цироз печінки). З плином часу, навіть при повній відмові від споживання алкоголю, захворювання може прогресувати з розвитком макронодулярного цирозу печінки.

Акумуляція заліза в печінці зустрічається у 10% осіб, що зловживають алкоголем, з нормальною печінкою, при жировий гепатоз або цирозі. Акумуляція залоза не пов'язана зі споживанням заліза або запасом заліза в організмі.