67 гостей
Важкий алкогольний гепатит у хворих на алкогольний цироз печінки
Алкогольний гепатит, що розвивається на тлі цирозу печінки алкогольної етіології, є однією з головних причин госпіталізації хворих із захворюваннями печінки. При виборі оптимальної лікувальної тактики важливо розділити дану категорію хворих на дві групи - з важкою формою алкогольного гепатиту і нетяжким ураженням печінки. При важких формах алкогольного гепатиту значно підвищується рання летальність (до 50% протягом місяця). При поділі хворих на зазначені групи використовуються різні діагностичні шкали (індекс Чайлда - П'ю, дискримінантний функція Maddrey (MDF), індекси MELD, GAHS, ABIC). Препаратами вибору для лікування хворих з тяжкою формою алкогольного гепатиту є глюкокортикостероїди (ГКС). Ефективність терапії оцінюється через тиждень після початку їх прийому за допомогою індексу Lille. При неефективності або наявності протипоказань до застосування ГКС використовується пентоксифиллин. При легких формах алкогольного гепатиту, цирозу печінки класу А і В (за шкалою Чайлда - П'ю) препаратом вибору може бути адеметионин. 
Мал. 1. Частка АБП в загальній структурі захворювань печінки (дані відділення гепатології ЦНІІГ МКНЦ за 2013)
Мал. 2. Структура АБП у хворих (n = 534), які проходили лікування в ЦНІІГ МКНЦ в 2012 р
Вступ
Алкогольна хвороба печінки (АБП) є серйозною клінічною проблемою, оскільки печінка - один з основних органів-мішеней, слабости при зловживанні алкоголем. Захворюваність і летальність внаслідок алкогольних уражень печінки залишаються на високому рівні протягом багатьох років не тільки в Росії, але і за кордоном [1, 2]. Поширеність цирозів печінки (ЦП) алкогольної етіології серед всіх форм ЦП оцінити так само важко, як і диференціювати смертність від алкогольного та неалкогольного цирозу печінки. Як правило, лікар, який встановлює причину летального результату, не згадує про алкоголь в свідоцтві про смерть [3]. Саме тому необхідні подальші великі епідеміологічні дослідження поширеності АБП в популяції.
За даними відділення гепатології Центрального науково-дослідного інституту гастроентерології Московського клінічного науково-практичного центру (ЦНІІГ МКНЦ) Департаменту охорони здоров'я м Москви, з 953 хворих, які перебували на стаціонарному лікуванні, у 584 (61%) пацієнтів діагностовано різні форми АБП, причому у 385 (66%) з них ЦП алкогольної етіології. Крім того, у 105 (17,9%) пацієнтів відзначався поєднаний вірусно-алкогольний генез ЦП (рис. 1 і 2).
Одним з основних терапевтичних заходів в лікуванні алкогольного ЦП і запорукою підвищення виживаності даної категорії пацієнтів є дотримання ними режиму повної відмови від алкоголю, що з урахуванням сучасних підходів вимагає координованих зусиль гепатологів, гастроентерологів, лікарів загальної практики, з одного боку, і наркологів - з іншого . Якщо пацієнт не здатний відмовитися від алкоголю, з метою фармакокорекції даного стану лікар може вибрати один з трьох лікарських препаратів з доведеною ефективністю - дисульфірам, налтрексон і акампросат. Останній в нашій країні не зареєстрований. Пацієнту рекомендується попередньо пройти детоксикацію. Зазначені препарати використовуються в комбінації з психосоціальної терапією для запобігання рецидивам, тобто для збереження повної тверезості. Однак в реальній клінічній практиці домогтися стійкої абстиненції вдається далеко не завжди. До того ж, як показує практика, рецидив алкоголізації протягом першого року розвивається в 67-81% випадків [4].
У той же час ряд експертів вказують, що не всі пацієнти, що приймають алкоголь, налаштовані на повне утримання від його вживання. Показано, що серед пацієнтів, які страждають на хронічний алкоголізм, 44-46% здатні скоротити вживання алкоголю до помірного, але не готові повністю відмовитися від нього [5, 6].
В даний час доведено, що збиток від алкоголю (низький, середній, високий, надзвичайно високий) залежить від прийнятої добової дози алкоголю (Міжнародне керівництво Всесвітньої організації охорони здоров'я з моніторингу вживання алкоголю і пов'язаного шкоди, 2000).
Дані факти послужили теоретичною основою для зміни парадигми терапії алкогольної залежності: замість підходу, який передбачає повне утримання від алкоголю, активно впроваджується концепція зменшення його вживання як цілі терапевтичного впливу. У зв'язку з цим одним з перспективних напрямків вважаються профілактичні заходи по зниженню алкогольної залежності. В Європі впроваджується в практику лікарів різних спеціальностей інноваційний підхід, який передбачає поступове скорочення вживання алкогольних напоїв при активному самоконтролі пацієнта. Це передбачає застосування фармакоагентов, серед яких досить доброю доказовою базою володіє налмефен (Селінкро) - антагоніст мю і дельта- і парціальний агоніст каппа-опіоїдних рецепторів. Ефективність та безпечність налмефен продемонстрована в трьох пілотних дослідженнях майже у 2000 пацієнтів з 19 країн Європи [7-9]. Показано, що даний підхід здатний привести до скорочення вживання алкоголю на 60% після шести місяців терапії. Впровадження в практику російських лікарів такого підходу може значно поліпшити загальну ситуацію.
Останнім часом крім різних фармакологічних агентів, спрямованих на зменшення ступеня алкогольної залежності, в клінічній практиці рекомендується застосовувати так звані короткострокові втручання [10], що проводяться у формі мотиваційного інтерв'ю. Мета втручань - в доступній формі підвищити обізнаність пацієнта про потенційні проблеми та наслідки вживання алкоголю. Проте, якщо пацієнт з ЦП відновлює і продовжує прийом алкоголю, найбільш ймовірним є розвиток у нього алкогольного гепатиту.
загальні положення
У вітчизняній літературі традиційно прийнято виділяти гостру і хронічну форму алкогольного гепатиту. Однак в останніх рекомендаціях Європейської асоціації з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver - EASL), прийнятих в 2012 р, застосування терміна «гострий» вважається недоцільним, оскільки алкогольний гепатит є загострення хронічної АБП і зазвичай характеризується тривалим перебігом.
З сучасних позицій для визначення лікувальної тактики важливо лише виділення двох форм даного захворювання - важкої і легкої. У нашому центрі ми використовуємо формулювання «алкогольний гепатит тяжкого перебігу». Група важкого алкогольного гепатиту характеризується високим ризиком ранньої летальності (протягом одного-двох місяців після госпіталізації) і вимагає більш активної терапевтичної тактики.
діагностика
Для оцінки ступеня тяжкості алкогольного гепатиту сьогодні використовуються прогностичні шкали або індекси. Дискримінантний функція Меддрея (The modified Maddrey's discriminant function - MDF) - це індекс, який використовується в першу чергу. При важких формах алкогольного гепатиту його значення перевищує 32. Без лікування виживаність протягом місяця у хворих з вказаним значенням індексу становить від 50 до 65% [11, 12].
Крім того, використовуються шкали MELD (Model for End-stage Liver Disease - модель кінцевої стадії захворювання печінки), GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score - шкала алкогольного гепатиту Глазго), ABIC (від Age, Bilirubin, INR, Creatinin - вік, білірубін ( загальний), International Normalized Ratio (міжнародне нормалізоване відношення - МНО), креатинін).
Про важкій формі алкогольного гепатиту свідчать показники прогностичних індексів:
MDF> 32;
MELD> 18;
GAHS> 9;
ABIC> 9,0.
Крім того, до пацієнтів з важкою формою відносяться хворі з печінковою енцефалопатією.
Підвищення індексу MELD на 2 бали і більше за перший тиждень - предиктор летальності в дану госпіталізацію [13].
До типових клініко-лабораторними ознаками алкогольного гепатиту можна віднести:
тривалий алкогольний анамнез, що були раніше епізоди жовтяниці;
скарги на нудоту, зниження апетиту, підвищення температури тіла, слабкість;
жовтяницю різного ступеня вираженості, значне збільшення печінки, іноді хворобливість при її пальпації (клінічна картина);
рівень загального білірубіну> 80 мкмоль / л, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), гамма-глутамілтранспептидази. Рівень трансаміназ зазвичай не більше 300 МО / л, АСТ / АЛТ - більше 2, підвищений рівень МНО (біохімічний аналіз крові);
абсолютне число нейтрофілів> 7700 клітин / мкл, макроцитоз еритроцитів (загальний аналіз крові).
При розвитку у хворого алкогольного гепатиту на тлі ЦП зазначаються:
підвищений ризик розвитку інфекційних ускладнень;
частіші порушення трофологіческого статусу тяжкого ступеня;
більш часте розвиток гострої ниркової недостатності, найбільш часті причини якої гепаторенальний синдром типу I і гострий канальцевий некроз;
наявність печінкової енцефалопатії, асоційованої з несприятливим прогнозом;
при продовженні вживання алкоголю смертність протягом року - 30%, протягом п'яти років - 60% [14].
клінічне спостереження
Пацієнт К. 30 років поступив у відділення хронічних захворювань печінки ЦНІІГ МКНЦ в травні 2014 року з скаргами на періодичний дискомфорт у правому підребер'ї, збільшення в обсязі живота, пожовтіння шкіри, загальну слабкість.
В анамнезі: близько десяти років зловживає алкоголем (кількість не уточнює). У січні - лютому 2014 р щодня вживав міцний алкоголь (близько 200 мл на день). На початку березня 2014 року з'явилася иктеричность склер, згодом - жовтушність шкіри. З 10 по 14 березня 2014 р обстежувався в клінічній інфекційній лікарні № 1 м Москви: даних про вірусному генезі захворювання ніхто не почув, хворому встановлено діагноз «хронічний гепатит аліментарної етіології в стадії загострення, середньотяжкий перебіг». Для подальшого обстеження і лікування переведений в МКЛ № 67 м Москви. На підставі результатів обстеження діагностовано цироз печінки токсичного генезу, активний, в стадії субкомпенсації. Печінково-клітинна недостатність. Портальна гіпертензія. Токсична поліневропатія, енцефалопатія, хронічний гастрит, хронічний панкреатит, що формуються кісти підшлункової залози. Виписаний з деяким поліпшенням: зменшилися жовтяниця, слабкість. Після виписки продовжував прийом омепразолу, Гептора (800 мг / добу перорально), фуросеміду (40 мг два рази на тиждень), верошпирона (50 мг / добу), креону, Сорбіфера.
Вступив в МКНЦ на планове обстеження і лікування.
Дані фізикального обстеження при надходженні: загальний стан середнього ступеня тяжкості. Статура астенічний. Харчування знижений (індекс маси тіла - 18,1 кг / м2), атрофія м'язів плечового пояса. Шкіра і склери іктеричні, множинні судинні телеангіоектазії на шкірі грудей і верхніх кінцівок. Легка гомілок і стоп. При аускультації дихання везикулярне, частота дихальних рухів - 14 в хвилину. Тони серця приглушені, 1 тон на верхівці ослаблений, шумів немає, ритм правильний, частота серцевих скорочень - 80 за хвилину, артеріальний тиск - 120/60 мм рт. ст. на обох руках. Мова вологий, обкладений у кореня білим нальотом. Живіт в обсязі помірно збільшений, при поверхневій пальпації м'який, дещо роздутий, безболісний. Печінка виступає на 20 см за край реберної дуги по правій среднеключичной лінії, край закруглений, щільний, безболісний. Селезінка виступає за край реберної дуги на 3 см. Стілець - щодня, полуоформлен, без патологічних домішок. Діурез в нормі.
Результати лабораторно-інструментального обстеження. Загальний аналіз крові: ознаки гіперхромною макроцитарной анемії легкого ступеня (гемоглобін - 99 г / л), латентної тромбоцитопенії (тромбоцити - 121 000 / мкл), легкої лейкопенії (3,6 тис / мкл). Загальний аналіз сечі: уробилиноген - 34 мкмоль / л, білірубін - понад 170 мкмоль / л, інші показники без особливостей.
Біохімічний аналіз крові: загальний білірубін - 533 мкмоль / л, прямий - 235 мкмоль / л, АЛТ - 78 Е / л, АСТ - 452 Е / л, лужна фосфатаза - 403 Е / л, помірно виражений синдром гепатодепрессіі (протромбін - 63% , альбумін - 31,2 г / л), помірно виражені електролітні розлади (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія).
Серологічних маркерів вірусних гепатитів В і С не виявлено.
Ультразвукове дослідження черевної порожнини: дифузні зміни печінки, підшлункової залози, ознаки портальної гіпертензії, невеликого асциту.
Езофагогастродуоденоскопія: ознаки гастростаза, портальної гастропатії.
Діагностичний лапароцентез через малу кількість асцитичної рідини не виконували.
У хворого діагностовано цироз печінки алкогольної етіології, клас С, 11 балів за шкалою Чайлда - П'ю, 21 бал за шкалою MELD. Алкогольний гепатит тяжкого перебігу. Портальна гіпертензія: розширення ворітної і селезінкової вен, спленомегалія. Гіперспленізм (латентна тромбоцитопенія, лейкопенія). Асцит 1-го ступеня. Енцефалопатія змішаного генезу. Хронічний панкреатит, стихає загострення. Хронічний гастрит, нестійка ремісія.
В силу наявності ознак алкогольного гепатиту тяжкого перебігу і відсутності протипоказань хворому був призначений преднізолон в дозі 40 мг / добу (перорально). Проводилась патогенетична терапія: внутрішньовенно інфузії електролітів. Хворий отримував вітаміни групи В, препарати урсодезоксихолевої кислоти (750 мг / добу), антагоністи альдостерону, петльові діуретики, Поліферментні препарати, блокатори протонної помпи, фторхінолони (перорально). Через сім днів після початку терапії преднізолоном рівень загального білірубіну знизився з вихідних 533 до 440 мкмоль / л, індекс Lille склав 0,096. Було прийнято рішення про продовження терапії преднізолоном.
Пацієнта виписали на 26-ту добу на амбулаторне лікування із значним клініко-лабораторних поліпшенням. Досягнуто значного регрес синдрому холестазу (при виписці рівень загального білірубіну становив 150 мкмоль / л).
Лікування важких форм алкогольного гепатиту
Сучасні підходи до лікування АБП на увазі кілька основних напрямків.
1. Повне припинення вживання алкоголю. Як уже зазначалося, замість підходу, який передбачає повне утримання від алкоголю, активно впроваджується концепція зменшення його споживання як цілі терапевтичного впливу. Однак при важких формах ураження печінки мова може йти тільки про повну відмову від алкоголю.
2. Забезпечення збалансованої повноцінної дієти: добовий калораж - 2500-2800 ккал (35-40 ккал / кг), вміст білка - 1,5 г / кг маси тіла. Якщо забезпечити адекватний добовий раціон не представляється можливим (пацієнт не може або не хоче харчуватися), слід вирішити питання про нутритивной підтримки за допомогою ентерального, парентерального або змішаного харчування.
3. Патогенетична терапія (глюкокортикостероїди (ГКС), антіцітокіновие препарати).
4. Симптоматична терапія, спрямована на корекцію трофологіческого статусу (білкових, електролітних порушень), неврологічних розладів і змін в психоемоційної сфері (частіше в рамках абстинентного синдрому), кардіальної дисфункції, лікування супутньої патології (панкреатит, гастропатии). З огляду на ризик розвитку енцефалопатії Верніке і наявність поліневропатії, рекомендується застосовувати вітаміни групи В.
5. Профілактика та лікування ускладнень ЦП (асцит, гепаторенальний синдром, спонтанний бактеріальний перитоніт і ін.) [15].
При надходженні хворих у стаціонар, а також в ході лікування необхідний повторний моніторинг на наявність інфекційних ускладнень (насамперед спонтанного бактеріального перитоніту, пневмонії, уроінфекціі), оскільки під час вступу близько 25% хворих мають ознаки різних інфекційних ускладнень [16]. Необхідно пам'ятати, що лейкоцитоз і лихоманка при алкогольному гепатиті можуть бути не тільки маркерами бактеріальної інфекції, а й показниками його високої активності. Тому при наявності тривалої лихоманки доцільно регулярно проводити дослідження крові, сечі, асцитичної рідини, повторні посіви крові на стерильність, прокальцітоніновий тест.
Разом з тим навіть за відсутності чітких даних про наявність інфекції при алкогольному гепатиті тяжкого перебігу антибактеріальна терапія може бути призначена з профілактичною метою. При цьому правила призначення антибіотиків такі ж, як при ЦП і його ускладненнях. Препаратами вибору є цефалоспорини третього покоління, фторхінолони, які призначаються парентерально. В якості додаткового антибактеріального засобу для деконтамінації кишечника використовується ріфаксімін.
6. Трансплантація печінкі на стадії декомпенсованого ЦП. На жаль, в России вона поки малодоступна. У тій же година питання про трансплантацію печінкі при алкогольному гепатіті неоднозначний як з медичної, так и з етічної точки зору. З огляду на, що тривалість утримання від алкоголю до трансплантації печінки дозволяє прогнозувати, чи зможе пацієнт відмовитися від алкоголю після операції, багато Трансплантаційні центри вимагають від пацієнтів утримуватися від алкоголю не менше шести місяців, перш ніж вирішиться питання про проведення трансплантації печінки. Проте метааналіз 32 досліджень показав, що шестимісячне утримання перед трансплантацією печінки не є абсолютним предиктором відсутності рецидивів після неї. Сильнішими предикторами виступають мотивація пацієнта, соціальна підтримка і наявність супутніх психічних розладів [17]. Показано, що рецидиви після трансплантації печінки відзначаються в 60-70% випадків, тоді як надмірне вживання алкоголю (дві порції в день) тільки в 15-20% [18]. Більш того, ризик відторгнення трансплантата або повторного формування ЦП при надмірному вживанні алкоголю становить 20%. Іншими словами, це менше 5% пацієнтів, яким виконується трансплантація печінки [19].
Таким чином, при алкоголізмі ризик рецидиву після трансплантації печінки буде визначатися не тільки таким показником, як утримання від алкоголю протягом шести місяців. Саме тому вкрай важливо включати хворих в соціальну програму реабілітації.
глюкокортикостероїди
ГКС є основною групою препаратів, які використовуються при важких формах алкогольного гепатиту. В останньому метааналізу Cochrane (2008 г.) зазначено, що ГКС значно знижували чотиритижневу смертність в ряді досліджень за участю хворих з дискримінантної функцією (MDF> 32) або печінкову енцефалопатію [20]. Механізм дії ГКС полягає в придушенні гіперактивного імунної відповіді, цитокіни-індукованого запалення печінки. Тому при наявності ознак важкого алкогольного гепатиту (MDF> 32, МELD> 18, GAHS> 9, ABIC> 9,0) і при відсутності протипоказань повинні бути призначені ГКС. Рекомендовані дози: 40 мг / сут в розрахунку на преднізолон перорально протягом чотирьох тижнів, далі - поступове зниження дози з повною відміною препарату протягом двох тижнів.
Критерієм ефективності даної терапії є індекс Lille: при його значенні 0,45 рекомендовано припинення терапії (відсутність відповіді на ГКС). В останньому випадку у пацієнта поганий прогноз, що вимагає застосування альтернативних методів терапії, і / або методів екстракорпоральної детоксикації (наприклад, білковий діаліз або МАРС (молекулярна адсорбуються рециркулируют система)), та / або консультації трансплантолога для вирішення питання про трансплантацію печінки.
Протипоказання до призначення ГКС:
гастроінтестинальні кровотечі (за останні два тижні);
наявність поточних інфекційних ускладнень, в тому числі сепсису (проте після адекватної антибактеріальної терапії ГКС можуть бути знову розглянуті в якості препарату вибору);
Гостра панкреатит;
гостра ниркова недостатність;
неконтрольована артеріальна гіпертензія;
декомпенсований цукровий діабет.
Зверніть увагу: в ряді повідомлень вказано на підвищення ранньої смертності на тлі застосування ГКС при індексі Меддрея> 54 [21].
пентоксифілін
При відсутності ефекту від ГКС (індекс Lille від 0,45 до 0,56, відсутність значущого зниження рівня загального білірубіну) або наявності протипоказань до них в даний час в рекомендаціях EASL по лікуванню АБП пропонується використовувати пентоксифілін. Механізм його действіязаключаетсяв пригніченні фосфодіестерази і накопичення циклічного аденозинмонофосфату, а також в реалізації антіцітокіновую ефекту (анти-ФНП (фактор некрозу пухлини)). Так, у хворих з важкими формами алкогольного гепатиту при застосуванні пентоксифіліну було виявлено збільшення шестимісячної виживання в порівнянні з групою плацебо, що було пов'язано зі значним зниженням частоти розвитку гепаторенального синдрому [22]. Дози пентоксифиллина: по 400 мг три рази на день всередину протягом чотирьох тижнів.
Найбільш часті побічні ефекти на тлі прийому пентоксифіліну -тошнота і блювота. Відзначимо, що були зроблені спроби комбінувати ГКС і пентоксифілін. Однак ця комбінаціяне збільшує виживаність хворих при алкогольному гепатиті.
адеметионин
Препаратами вибору при алкогольному гепатиті легкого і середньотяжкого перебігу є метаболічні препарати, зокрема адеметионин. Як відомо, адеметионин відновлює запаси внутрішньоклітинного глутатіону і структуру біомембран, бере участь в регенерації печінкової паренхіми, а також пригнічує надмірну продукцію прозапальних цитокінів та оксиду азоту. Адеметионин призначають парентерально або перорально в середній дозі 1600 мг / добу протягом трьох місяців і більше, тривалість курсу визначається індивідуально.
Вважається, що адеметионин прискорює нормалізацію біохімічних показників і регрес патологічних змін печінки при стеатоз, алкогольному гепатиті і компенсированном алкогольному ЦП. Так, J. Mato показав, що пероральне застосування адеметіоніна в дозі 1200 мг / добу протягом двох років призводило до достовірного зниження летальності і потреби в трансплантації печінки в порівнянні з групою плацебо у хворих алкогольним ЦП класу А і В за шкалою Чайлда - П'ю - 12 і 29% відповідно. При цьому кількість пацієнтів, які припинили і продовжили вживати алкоголь, в обох групах було порівняти [23].
Разом з тим в рекомендаціях EASL «Діагностика і лікування алкогольної хвороби печінки» (2012) зазначено на необхідність подальшого вивчення ефективності адеметіоніна у хворих ЦП.
N-ацетилцистеїн
В останні роки представлені дані про ефективність застосування при алкогольному гепатиті тяжкого перебігу комбінованої терапії ГКС і N-ацетилцистеином, що покращувало показники виживаності протягом місяця в порівнянні з монотерапією ГКС [24]. Крім того, на тлі такої терапії рідше розвивалися інфекційні ускладнення і гепаторенальний синдром. Однак показники шестимісячної виживання хворих між двома групами достовірно не відрізнялися. Показано, що для визначення оптимальної тривалості терапії N-ацетилцистеином і вивчення стратегії його застосування необхідні подальші дослідження.
Інгібітори ФНП-альфа
Є дані про вивчення ефективності при алкогольному гепатиті препаратів антіцітокіновую ряду (инфликсимаба і етанерцепта), які спочатку продемонстрували сприятливий ефект у ряді невеликих пілотних досліджень у хворих з важким алкогольним гепатитом. Однак ці результати не удалосьподтвердіть в рандомізованому контрольованому подвійному сліпому дослідженні препарату [25, 26]. При лікуванні інгібіторами ФНП-альфа були зафіксовані високий ризик інфекційних ускладнень і підвищення летальності. В даний час застосування препаратів цієї групи не рекомендується.
Висновок
Розвиток важкого алкогольного гепатиту на тлі цирозу печінки пов'язане з ризиком ранньої летальності. Для встановлення ступеня тяжкості алкогольного гепатиту та оцінки прогнозу доцільно використовувати прогностичні індекси (MDF, MELD, GAHS, ABIC). Встановлення тяжкого ступеня захворювання вимагає більш активної терапевтичної тактики, що включає застосування ГКС, адеметіоніна, раціональне антибактеріальне лікування, проведення методів екстракорпоральної детоксикації, розгляд питання про трансплантацію печінки.
