Антигістамінні препарати в лікуванні хронічної кропив'янки: огляд літератури

1. Місце антигістамінних препаратів в терапії хронічної кропив'янки та докази ефективності
2. Побічні ефекти
3. тривалість терапії
4. Кромони і кетотифен
5. Особливості антигистаминной терапії кропив'янки у дітей, вагітних жінок і літніх
6. висновок

Відомості про лікування кропив'янки і ангіоневротичногонабряку (АТ), наведені в даному огляді, засновані на принципах доказової медицини, т. Е. На результатах рандомізованих та інших наукових досліджень. Для позначення рівнів доказовості даних використовуються літери «A-D», де А - найвищий рівень (хороші докази ефективності), а D - рекомендації, засновані на слабких доказах.

Антигістамінні препарати (блокатори Н1-рецепторів гістаміну, Н1-БГ) II покоління служать препаратами першого вибору для всіх пацієнтів з хронічною кропив'янкою (ХК) (A) [1-3]. Їх призначення призводить до зменшення свербежу, тривалості існування висипань і поліпшенню якості життя пацієнтів. Проте, застосування препаратів не завжди закінчується повним зникненням висипань і свербежу, оскільки поява симптомів може обумовлювати дію інших медіаторів, а також гістаміну не тільки через Н1, а й через Н2-рецептори.

Місце антигістамінних препаратів в терапії хронічної кропив'янки та докази ефективності

Антигістамінні лікарські засоби (ЛЗ) II покоління, такі як цетиризин [4], дезлоратадин [3, 5], ебастин [6], фексофенадин [7, 8], левоцетиризин [9], лоратадин [2], мізоластин [10] і рупатадін [11], були добре вивчені в рандомізованих клінічних дослідженнях (РСІ) для лікування ХК. Незважаючи на те, що деякі з цих ліків позиціонуються як «III покоління антигістамінних препаратів», цей термін повинен використовуватися тільки для позначення ЛЗ з новими властивостями [12]. На жаль, до теперішнього часу препаратів з такими властивостями ще немає.

Медикаментозне лікування необхідно починати з стандартної дози неседативні H1-БГ, рекомендованої в інструкції виробника (A) [1]. При щоденних або частих симптомах препарат призначається на регулярній основі, а не на вимогу, щоб запобігти появі висипань і сверблячки. Потрібно пропонувати пацієнтам на вибір як мінімум два системних антигістамінних препарату II покоління, т. К. Ефект і переносимість у кожного конкретного хворого можуть відрізнятися (A) [13].

Іноді для контролю важкої кропив'янки / ангіоневротичногонабряку можуть знадобитися дози H1-БГ II покоління більше терапевтичних і описаних в інструкції (В). В цьому випадку у пацієнтів з відсутністю або слабкою відповіддю на терапію стандартними дозами H1-БГ потенційна ефективність збільшеної дози препарату зазвичай перевищує можливий ризик [14, 15]. В одному дослідженні було показано підвищення ефективності терапії у більшості пацієнтів з ХК при прийомі левоцетиризину в добовій дозі, що перевищує рекомендовану виробником в 4 рази [16]. Багато фахівців сходяться на думці, що у всіх випадках при потребі в препаратах другої і третьої ліній краще віддати перевагу збільшення дози неседативних Н1-БГ до 2-4 разів на добу з урахуванням можливих побічних ефектів і маси тіла пацієнта. При цьому необхідно зважувати користь і ризик від застосування препарату і попереджати пацієнта про підвищення ймовірності побічних ефектів. Тут важливо підкреслити, що з юридичної точки зору лікар не має права відступати від інструкції до застосування того чи іншого препарату. До теперішнього часу в усіх інструкціях до антигістамінних засобів II покоління, дозволеним в Росії, не існує рекомендацій щодо підвищення дози. Призначення збільшеної дози препарату можливо тільки «off-label» та має супроводжуватися інформованою згодою пацієнта і висновком консиліуму з записом в первинній медичній документації.

Деякі лікарі рекомендують використовувати два різних антигістамінних ЛЗ II покоління в один і той же день (наприклад, вранці і ввечері) (D), т. К. У деяких пацієнтів ефект від одного препарату може бути краще, ніж від іншого. Проте ця рекомендація заснована тільки на емпіричних даних, необхідні результати РСІ, щоб підтвердити її. Згідно з сучасними даними (В) [1], слід надавати перевагу збільшення денної дози одного і того ж препарату, ніж застосування комбінації різних ліків.

Додавання до терапії ХК H2-БГ може привести до більш вираженого контролю кропив'янки, ніж монотерапія H1-БГ (С) [17, 18]. При відсутності ефекту протягом 3-4 тижнів Н2-БГ потрібно скасувати.

Були проведені РСІ в порівнянні ефективності лікування хворих на ХК антигістамінними ЛЗ I і II поколінь. В одному дослідженні застосування цетиризину 10 мг 1 раз на добу для контролю свербіння і висипань призводило до більш швидкого початку дії, ніж гидроксизина по 25 мг 3 рази на добу, хоча вони володіли подібною ефективністю (В) [19]. У порівняльних дослідженнях між різними Н1-БГ II покоління не було продемонстровано виражених статистично і клінічно значущих відмінностей (В) [7, 20, 21].

Додавання седативного Н1-БГ на ніч може допомогти при порушенні сну, пов'язаного з вираженим нічним сверблячкою. Незважаючи на те, що седативні препарати потрібно приймати 3-4 рази на добу, їх можна призначати при кропивниці, наприклад, при відсутності ефекту від Н1-БГ II покоління (С) [22]. Деякі лікарі рекомендують регулярне застосування цих препаратів, вважаючи, що до седативного ефекту протягом 1-го тижня розвивається толерантність. Проте при об'єктивному тестуванні толерантність зазвичай не підтверджується. Це пов'язано з тим, що Н1-рецептори в центральній нервовій системі (ЦНС) не відрізняються від Н1-рецепторів в периферичних тканинах, таких як шкіра.

Доказова база по використанню Н1-БГ для лікування фізичних кропивниць, включаючи дермографическая, холодову, від тиску, холинергическую, сонячну, все ще залишається незначною, хоча в окремих дослідженнях була показана деяка ефективність (С) [23].

Антигістамінні ЛЗ менш ефективні для лікування інших форм кропив'янки, наприклад пігментного і шкірного мастоцитоз, а також при уртикарний васкуліті і кропивниці, пов'язаної з кріопірін-опосередкованими аутовоспалітельнимі захворюваннями (С) [24].

З іншого боку, Н1-БГ високоефективні при алергічному і АТ, поєднаному з кропив'янкою і свербежем. Препарати неефективні при неалергічних ізольованих АТ, включаючи спадковий I, II, III типів і набутий, пов'язаний з онкологічним захворюванням або застосуванням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту [25].

Міжнародні непатентовані і торгові назви, а також дози і кратність застосування у дітей і дорослих наведені в табл. 1.

Побічні ефекти

У фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина, цетиризину іноді спостерігається легкий антихолінергічний ефект. Цетиризин, фексофенадин приблизно в 10% випадків викликають седативний ефект [26]. Це може бути пов'язано з генетичним поліморфізмом гена MDR1, що кодує глікопротеїн Р (транспортер, який бере участь у виведенні багатьох ЛЗ, в т. Ч. Антигістамінних), що опосередковує зміна фармакокінетики цих препаратів у деяких пацієнтів.

Седативні H1-БГ мають виражену дію на центральну нервову систему (можуть викликати сонливість, млявість, слабкість, зниження концентрації уваги та ін.) (Табл. 2).

Антагоністи H2-рецепторів характеризуються значною кількістю побічних ефектів; циметидин слід застосовувати з обережністю у зв'язку з його взаємодією з багатьма ЛЗ, а також через можливе зниження потенції, появи головного болю, артралгії, міалгії, ураження ЦНС і кардіотоксичного ефекту препарату.

тривалість терапії

Для більшості пацієнтів з ХК рекомендується 3-6 міс регулярної терапії (D) [1, 27] з періодичної скасуванням або зниженням дози препарату при відсутності симптомів захворювання. У пацієнтів з тривалим анамнезом кропив'янки і АТ лікування можливо протягом 6-12 міс з поступовою відміною препаратів на кілька тижнів. У пацієнтів з интермиттирующую, епізодично з'являються симптомами можливе призначення терапії «на вимогу» або профілактично перед важливими життєвими подіями.

Кромони і кетотифен

Кромони, які призначаються всередину, не всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і зазвичай неефективні при кропивниці. Проте деякі автори відзначили ефективність стабілізатора мембран огрядних кліток кетотифену у пацієнтів з холодової [28], холінергічної [29], дермографическая [29] і кропивниці, відстроченої від тиску [30]. Пробна терапія кетотифеном можлива при відсутності ефекту від антигістамінних препаратів [31, 32].

Особливості антигистаминной терапії кропив'янки у дітей, вагітних жінок і літніх

Всі антигістамінні ЛЗ можуть застосовуватися у дітей старше 12 років. У деяких рекомендаціях країн Європи і США вказується на можливість безпечного призначення таких препаратів у дітей раннього віку: I покоління - гидроксизин і алимемазин (з 6 років), дифенгидрамин, клемастин, прометазин, ципрогептадин і кетотифен (з 2 років); II покоління - тільки цетиризин, лоратадин і дезлоратадин можуть застосовуватися при ХК у дітей з 2 років, ебастин, фексофенадин і левоцетиризин - тільки з 6 років [33]. Цетиризин (після обробки результатів дослідження ETAC) став першим антигістамінним препаратом, схваленим Управлінням по нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для застосування у дітей з 6 міс для терапії цілорічного алергічного риніту і ХК. Безпека тривалого використання (до 18 міс) неседативних Н1-БГ II покоління у дітей раннього віку, на відміну від антигістамінних препаратів I покоління, була доведена в РСІ [34-36].

Рішення про призначення цих або інших препаратів у дітей молодшого віку приймається індивідуально в кожному конкретному випадку після оцінки співвідношення користь / ризик.

При виборі препаратів для вагітної пацієнтки з кропив'янкою необхідно враховувати категорії ризику призначення ЛЗ вагітним в класифікації FDA (табл. 3 і 4) [37, 38].

Необхідно уникати застосування системних препаратів у вагітних пацієнток, особливо в I триместрі [39]. Проте при необхідності потрібно починати (або продовжувати) лікування антигістамінними препаратами як ЛЗ вибору у пацієнтів з кропив'янкою. Н1-БГ I покоління раніше рекомендувалися як найбільш вивчені та безпечні препарати при вагітності. Але в даний час накопичено достатньо інформації, яка б підтверджувала безпеку антигістамінних препаратів II покоління, що разом з відсутністю седативних та інших побічних ефектів у порівнянні з попередниками дає право надавати перевагу саме їх призначення під час вагітності (С) [40]. За потреби повинні використовуватися найменші дози лоратадину або дезлоратадина як найбільш вивчених препаратів, а при їх неефективності - дифенгидрамина (С) [27, 39]. Неприпустимо застосування астемізолу і терфенадину зважаючи аритмогенного дії, а також виявленого ембріотоксичної дії в випробуваннях на тваринах.

Слід зважувати потенційну користь для матері і ризик для плоду при призначенні будь-яких препаратів під час вагітності; пояснювати пацієнтці необхідність прийому антигістамінних препаратів під час вагітності при гострому або рецидивуючому перебігу кропив'янки, інформувати про наявність мінімального ризику і збереженні здоров'я матері в інтересах плода.

Всі антигістамінні ЛЗ надходять в грудне молоко. Діти, що знаходяться на грудному вигодовуванні, отримують приблизно 0,1% дози препарату при пероральному вживанні його матір'ю. Н1-БГ I покоління у таких дітей можуть викликати седацию і інші побічні ефекти [41, 42]. При лактації можливе використання (при необхідності) найменших доз лоратадину або цетиризина (С) [39, 43].

Як і всі препарати при вагітності і лактації, Н1-БГ повинні застосовуватися в мінімальній ефективній дозі.

У літніх осіб існує схильність до розвитку побічних ефектів з боку центральної нервової системи при застосуванні ЛЗ, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр. При призначенні в цій групі пацієнтів Н1-БГ I покоління навіть в рекомендованих виробником дозах є високий ризик седації, когнітивної дисфункції, порушення уваги, мови і інших побічних ефектів [41, 42].

Крім того, у літніх пацієнтів часто має місце полипрагмазия, тому зростає ймовірність взаємодії седативних антигістамінних препаратів з іншими ЛЗ.

Н1-БГ I покоління протипоказані пацієнтам з глаукомою і гіпертрофією простати [41, 42].

висновок

Кропив'янка / АТ - це гетерогенна група захворювань, для якої характерні різноманіття клінічних проявів і різні механізми розвитку. Тому логічно, що для її лікування повинен застосовуватися ступінчастий підхід, заснований на формі кропив'янки, тяжкості, патогенезі та особливості перебігу. Алгоритм такого підходу наведено в інших публікаціях [1, 15], тут же розглядалися рекомендації щодо застосування окремих препаратів і наводилися докази їх ефективності.

Необхідно пам'ятати, що антигістамінні препарати показані практично всім пацієнтам з кропив'янкою, за винятком деяких хворих з ізольованим АТ, зокрема зі спадковим. Крім того, без особливих показань бажано уникати призначення антигістамінних та інших системних препаратів в I триместрі вагітності, незважаючи на те, що в дослідженнях не було відзначено тератогенного ефекту. Додавання блокатора лейкотрієнових рецепторів до антигистаминной терапії у дорослих пацієнтів може давати додатковий ефект, коли загострення кропив'янки пов'язано з прийомом харчових псевдоаллергенов, аспірину або наявністю функціональних аутоантитіл.

В даний час потрібні додаткові дослідження вже існуючих ЛЗ для лікування кропив'янки, особливо хронічної, і пошук нових високоефективних препаратів. При цьому потрібно враховувати, що на відміну від антигістамінних ЛЗ застосування більшості препаратів другої і третьої ліній, зокрема циклоспорину і омалізумабу, пов'язане з високою вартістю і / або суттєвим ризиком виражених побічних ефектів.

література

1. Zuberbier T. Резюме нових міжнародних рекомендацій EAACI / GA (2) LEN / EDF / WAO у кропив'янці // World Allergy Organ J. 2012 Jan; 5 (Suppl 1): S1-5. doi: 10.1097 / WOX.0 b013 e3181 f13432. Epub 2012 13 січня.
2. Monroe EW, Fox RW, Green AW et al. Ефективність і безпека лоратадина (10 мг один раз на добу) при лікуванні ідіопатичної хронічної кропивниці // J. Am. Акад. Dermatol. 1988; 19: 138-139.
3. Кільце J., Hein R., Gauger A. et al. Деслоратадин, що застосовується щодня, покращує ознаки та симптоми хронічної ідіопатичної кропив'янки: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження // Int. J. Dermatol. 2001; 40: 72-76.
4. La Rosa M., Leonardi S., Marchese G. et al. Подвійне сліпе мультицентрове дослідження ефективності та переносимості цетиризину в порівнянні з оксатомідом при хронічній ідіопатичній кропив'янці у дітей дошкільного віку // Ann. Алергія Астма Immunol. 2001; 87: 48-53.
5. Nettis E., Colanardi MC, Paradiso MT, Ferrannini A. Desloratadine в комбінації з монтелукастом при лікуванні хронічної кропивниці: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження // Clin. Exp. Алергія. 2004; 34: 1401-1407.
6. Састре Дж. Ебастін при алергічному риніті та хронічній ідіопатичній кропив'янці // Алергія. 2008; 63 (Suppl. 89): 1-20. Огляд.
7. Handa S., Dogra S., Kumar B. Порівняльна ефективність цетиризину і фексофенадину при лікуванні хронічної ідіопатичної кропив'янки // J. Dermatol. Лікувати. 2004; 15: 55-57.
8. Finn AF Jr., Kaplan AP, Fretwell R. et al. Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фексофенадину HCl при лікуванні хронічної ідіопатичної кропив'янки // J. Alergy Clin. Immunol. 1999; 104: 1071-1078.
9. Nettis E., Colanardi MC, Barra L. et al. Левоцетиризин у лікуванні хронічної ідіопатичної кропив'янки: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження // Br. J. Dermatol. 2006; 154: 533-538.
10. Aberer W., Kranke B. Однорічне лікування хронічної кропив'янки мізоластином: ефективність і безпека // J. Eur. Акад. Dermatol. Venereol. 2001; 15 (1): 77-79.
11. Gimenez-Arnau A., Pujol RM, Ianosi S. et al. Рупатадин в лікуванні хронічної ідіопатичної кропив'янки: подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження // Алергія. 2007; 62: 539-546.
12. Holgate S., Canonica G., Simons F. et al. Консенсусна група щодо антигістамінних препаратів нового покоління (CONGA): сучасний стан та рекомендації // Clin. Exp. Алергія. 2003; 33: 1305-1324.
13. Wedi B., Kapp A. Хронічна кропив'янка: оцінка поточного лікування. Exp. Clin. Immunol. 2005; 1: 459-473.
14. Asero R., Tedeschi A., Cugno M. Лікування хронічної кропив'янки // Immunol Allergy Clin North Am. 2014 лют; 34 (1): 105-116. doi: 10.1016 / j.iac.2013.09.013. Epub 2013, 28 жовтня.
15. Маурер М., Магерл М., Метц М., Зуберб'є Т. Ревізії міжнародних рекомендацій з діагностики та терапії хронічної кропив'янки // J Dtsch Dermatol Ges. 2013, 19 серпня. Doi: 10.1111 / ddg.12194. [Epub перед друком].
16. Церква DS, Baiardini I., Staevska M. et al. Ефективність застосування антигістамінних препаратів до чотирьох-разових доз при уртикарній дискомфорті та якості життя у важко лікуваній кропив'янці. Анотація 1501, Варшава: XXVIII Конгрес EAACI 2009.
17. Bleehen SS, Thomas SE, Greaves MW et al. Циметидин і хлорфенирамин при лікуванні хронічної ідіопатичної кропив'янки: багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження // Br. J. Dermatol. 1987; 117: 81-88.
18. Paul E., Bofldeker RH Лікування хронічної кропив'янки терфенадином і ранітидином: рандомізоване подвійне сліпе дослідження у 45 пацієнтів // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986; 31: 277-280.
19. Breneman DL Cetirizine проти гидроксизина і плацебо при хронічній ідіопатичній кропив'янці // Ann. Pharmacother. 1996; 30: 1075-1079.
20. Гарг Г., Тамі Г.П. Порівняльна ефективність цетиризину і левоцетиризину при хронічній ідіопатичній кропив'янці // J. Dermatol. Лікувати. 2007; 18: 23-24.
21. Potter PC, Kapp A., Mauer M. et al. Порівняння ефективності левоцетиризину 5 мг і дезлоратадину 5 мг у хворих хронічної кропивницею // Алергія. 2009 року; 64 (4): 596-604.
22. Каплан А.П. Клінічна практика. Хронічна кропив'янка і ангіоневротичний набряк // Н. Енгл. J. Med. 2002; 346: 175-179.
23. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W. et al. Керівництво EAACI / GA2LEN / EDF: лікування кропив'янки // Алергія. 2006; 61: 321-331.
24. Броделл Л.А., Бек Л.А. Диференціальна діагностика хронічної кропив'янки // Ann. Алергія Астма Immunol. 2008; 100: 181-188.
25. Франк М.М. Спадковий ангіоневротичний набряк // J. Alergy Clin. Immunol. 2008; 121: S398-S401.
26. Колхір П. В., Ігнатьєв І. В., Сичов Д. А., Кукес В. Г. Вплив генотипів поліморфних маркерів С3435 Т гена MDR1, що кодує глікопротеїд-Р, на фармакокінетику блокатора Н1-гістамінових рецепторів III покоління фексофенадину / / Аллергол. і іммунол. 2006; 3 (3): 279.
27. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et al. Настанова EAACI / GA2 LEN / EDF / WAO: лікування кропив'янки // Алергія. 2009 року; 64: 1427-1443.
28. St-Pierre JP, Kobric M., Rackham A. Вплив лікування кетотифеном на холодна індукована кропив'янка // Ann. Алергія. 1985; 55: 840-843.
29. Cap JP, Schwanitz HJ, Czarnetzki Б.М. Вплив кетотифену в уртикарії факторита і кропив'янка холінергіки в перехресному подвійному сліпому дослідженні // Hautarzt. 1985; 36: 509-511.
30. Вена Г.А., Д'Арженто В., Кассано Н., Мастролонардо М. Послідовна терапія німесулідом і кетотифеном при уповільненому тиску кропив'янка // Acta Derm. Venereol. 1998; 78: 304–305.
31. Каплан А.П. Кропив'янка і набряк Квінке. В: Алергія: принципи і практика, 5-е изд. Ред. Е. Ф. Елліс, Е. Middleton et al. Сент-Луїс: книга Мосбі-Рік, 1998: 1104–1122.
32. Кац С.І. Механізми, що беруть участь у алергічному контактному дерматиті // J. Allergy Clin. Immunol. 1990; 86: 670–672.
33. Редакційна стаття де Мартиндаль: Антигістаміноз. En Martindale-Guia completa de consulta farmacoterapeutica. Dir. по SC Sweetman. Барселона: Pharma Editores, 2003: 531–557.
34. Simons FER Від імені дослідницької групи ETAC. Перспективна, довгострокова оцінка безпеки антагоніста H1-рецептора цетиризину у дуже маленьких дітей з атопічним дерматитом // J. Alergy Clin. Immunol. 1999; 104: 433–440.
35. Simons FER Від імені Дослідницької групи з ранньої профілактики астми у дітей з атопією (EPAAC). Безпека лікування левоцетиризином у молодих атопічних дітей: 18-місячне дослідження // Pediatr. Алергія Імунол. 2007; 18: 535–542.
36. Grimfeld A., Holgate ST, Canonica GW et al. Профілактичне лікування дітей з ризиком рецидивуючих респіраторних інфекцій: Preventia I Study. Clin. Exp. Алергія 2004; 34: 1665–1672.
37. Yawn В., Knudtson M. Лікування астми та коморбідних алергічних ринітів під час вагітності: Безпека класів препаратів АР під час вагітності Антигістамінні препарати http://www.medscape.com/viewarticle/558444_13 .
38. Фассахов Р. С. Лікування бронхіальної астми у вагітних. Качество жизни // Медицина. 2007; 1 (18): 50–55.
39. Grattan CE, Humphreys F. Британська асоціація дерматологів Терапія Керівництво та підкомітет з аудиту. Методичні вказівки для оцінки та лікування кропив'янки у дорослих і дітей // Br. J. Dermatol. 2007; 157 (6): 1116–1123.
40. Уоллес Д.В., Dykewicz M.S. та ін. Діагностика та лікування риніту: оновлений параметр практики // J. Alergy Clin. Immunol. Серп. 2008: 1–84.
41. Simons FE R. Досягнення H1-антигістамінних препаратів // Н. Енгл. J. Med. 2004; 351: 2203–2217.
42. Simons FER, Akdis C. A. Гістамін і антигістамінні препарати. У: Принципи і практика алергії Міддлтона, 7-й ед. Ред. NF Adkinson Jr., WW Busse et al. Сент-Луїс: Mosby Inc. (філія Elsevier Science), 2008: 1517–1547.
43. Powell RJ, Du Toit GL et al. Рекомендації BSACI для лікування хронічної кропивниці та ангіо-набряку // Clin. Exp. Алергія. 2007; 37: 631–650.

П. В. Колхир1, кандидат медичних наук
Н. Г. Кочергин, доктор медичних наук, професор
О. А. Косоухова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. І. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf