Нестероїдні протизапальні препарати: оцінка ризиків та шляхи підвищення безпеки терапії

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) - велика група засобів, об'єднаних загальним механізмом фармакологічної дії: зниженням синтезу простагландинів (ПГ) в вогнищі запалення за рахунок блокади ферменту циклооксигенази (ЦОГ). Незважаючи на широкий спектр клінічних ситуацій, де використовується клас препаратів, нестероїдних протизапальних засобів далеко не безпечні і їх прийом в ряді випадків може призводити до розвитку серйозних ускладнень. Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) - найбільш часта патологія, асоційована з прийомом нестероїдних протизапальних засобів (табл. 1). Пацієнти, які отримують нестероїдні протизапальні засоби, гинуть внаслідок ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) в 2-3 рази частіше, ніж особи, які не одержують препарати цієї групи. Все це визначило необхідність видання в 2015 р нової редакції російських рекомендацій щодо раціонального використання НПЗП «Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів у клінічній практиці», підготовлених Асоціацією ревматологів Росії, Російським товариством по вивченню болю, Російської гастроентерологічної асоціацією, Російським кардіологічним товариством, Асоціацією травматологів та ортопедів Росії, асоціацією міждисциплінарної медицини, Російської асоціацією паліативної медицини [1].

Використання НПЗП показано при широкому колі захворювань і патологічних станів: гострої або хронічної м'язово-скелетної болю, що виникла на тлі захворювань опорно-рухового апарату (остеоартроз, ревматоїдний артрит, спондилоартрит, неспецифічний біль у спині, подагра та інші), гострих травмах і інших станах , що супроводжуються болем, пов'язаної з пошкодженням чи гострим запаленням, болі в периоперационном періоді, ниркової та біліарної кольці, головного болю напруги і мігрені, болю, пов'язаного з онкологічними заболева нями, при гінекологічних захворюваннях, дисменореї. Широко в клінічній практиці використовується антитромботичний ефект низьких доз Аспірину (НДА). В експерименті доведено здатність НПЗП надавати гальмування на процеси проліферації в диспластичних змін епітелію.

НПЗП поділяють на селективні (з-НПЗП) і неселективні (н-НПЗП) в залежності від ступеня блокування не тільки ЦОГ-2, а й ЦОГ-1, що грає велику роль в стійкості слизової оболонки шлунково-кишкового тракту до шкідлива дія зовнішніх агресивних чинників.

Головними елементами патогенезу ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту є блокада ферменту ЦОГ-1 (характерно для н-НПЗП) і зменшення синтезу «цитопротекторних» простагландинів (ПГ). Зниження захисного потенціалу слизової оболонки призводить до її пошкодження під впливом зовнішніх чинників агресії: соляної кислоти в верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, вмісту кишечника (ферментів, жовчних кислот, бактерій і продуктів їх руйнування в тонкій і товстій кишці) [2].

Згідно з даними європейських дослідників, прийом нестероїдних протизапальних засобів (включаючи низькі дози Аспірину) здатний істотно (приблизно в 2 рази) збільшувати ймовірність розвитку пептичної езофагіту з ризиком утворення виразок, кровотечі або формуванням стриктури [3].

НПЗП-гастропатія - найбільш відоме ускладнення НПЗП, яке розвивається у 1% пацієнтів, що приймають даний клас препаратів, і проявляється розвитком ерозій слизової оболонки і виразок шлунка і / або дванадцятипалої кишки, а також кровотечею, перфораціями і порушеннями прохідності шлунково-кишкового тракту. В даний час в розвинених країнах на тлі зниження частоти H. pylori -ассоціірованних виразок саме прийом НПЗП визначає більшість епізодів кровотеч в шлунково-кишковому тракті [1].

Розвиток НПЗП-ентеропатії реєструється у 1% осіб, які брали н-НПЗП, і пов'язано з підвищенням проникності кишкової стінки, що робить її менш стійкою до зовнішніх чинників, і переміщенням бактерій і їх компонентів з розвитком хронічного запалення. Найбільш частим проявом цієї патології є малопомітна крововтрата, джерелом якої можуть бути труднодіагностіруемие зміни слизової оболонки тонкої і клубової кишки, що призводять до розвитку клінічно вираженою залізодефіцитної анемії. У деяких випадках НПЗП-ентеропатія може проявлятися профузними кровотечами, перфорацією кишки [4].

Гепатотоксичні реакції можуть викликати все НПЗП, проте тяжкі гепатотоксичні реакції, що супроводжуються клінічно вираженим холестазом або розвитком гострої печінкової недостатності, спостерігаються вкрай рідко (не більше 1 випадку на 10 000 пацієнтів-років) [5].

Переважна більшість епізодів серйозних ускладнень, пов'язаних з прийомом нестероїдних протизапальних засобів, виникає у осіб, що мають певні фактори ризику (табл. 2). Фактори ризику нерівноцінні: одні асоціюються з помірною, інші - з високою ймовірністю розвитку ускладнень; саме останні мають найбільше значення при плануванні стратегії застосування НПЗП в кожному конкретному випадку. Найменша небезпека лікарської патології повинна бути визнана для пацієнтів, у яких відсутні фактори ризику. Найбільш важливими факторами ризику шлунково-кишкового тракту-ускладнень є: виразковий анамнез, під яким розуміється наявність клінічно вираженою виразки шлунка і / або дванадцятипалої кишки, виявленої за допомогою об'єктивних методів (ендоскопічне дослідження, рентгенографія, візуальне виявлення в ході операції), наявність в анамнезі шлунково-кишкового тракту-кровотечі (включаючи випадки, коли джерело кровотечі не встановлено) і супутній прийом препаратів, що впливають на систему згортання крові. Всі інші фактори ризику асоціюються з меншою ймовірністю розвитку ускладнень. Інфікування H. pylori є найважливішим етіологічним фактором хронічного гастриту, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, а також кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Прийом НПЗП здатний також чинити негативний вплив на серцево-судинну систему, причому ця патологія має не менш важливе медичне і соціальне значення, ніж ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту [6]. Спектр їх досить широкий, різні прояви кардіоваскулярної патології нерідко поєднуються, обтяжуючи один одного, - наприклад, артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця. Дестабілізація АГ ЦОГ-1 / ЦОГ-2-залежний синтез ПГ відіграє важливу роль у фізіологічній регуляції судинного тонусу і функції нирок. ПГ взаємодіють з ренінангіотензинової системою, модулюючи вазоконстрикторний і антинатрийуретическое ефект ангіотензину II. Обговорюється кілька взаємопов'язаних механізмів, що визначають прогіпертензівний ефект НПЗП: зниження виведення натрію за рахунок впливу на клубочкову фільтрацію і посилення його проксимальної канальцевої реабсорбції; звуження судин в результаті пригнічення синтезу ПГ з вазодилататорного активністю (ПГЕ2 і ПГI2) і / або посилення вивільнення норадреналіну з симпатичних нервових закінчень, а також збільшення чутливості рецепторів судинної стінки до дії вазоконстрікторних субстанцій; зниження величини ниркового кровотоку і швидкості клубочкової фільтрації, збільшення секреції ендотеліну 1; токсичну дію НПЗП на нирки (лікарська нефропатія). Ниркова регуляція артеріального тиску багато в чому визначається активністю ЦОГ-2. Тому будь-які НПЗП (з-НПЗП і н-НПЗП) здатні надавати прогіпертензівное дію [7].

Визначення факторів ризику становить основу для планування раціональної профілактики (табл. 3).

Можливості медикаментозної профілактики кардіоваскулярних ускладнень, пов'язаних з прийомом нестероїдних протизапальних засобів, обмежені. Раніше з цією метою пропонувалося використовувати НДА. Однак, як показують дані останніх досліджень, НДА недостатньо ефективні для первинної профілактики кардіоваскулярних катастроф (т. Е. У осіб, які не мали раніше інфаркту міокарда та інсульту). При цьому комбінація НПЗП і НДА різко підвищує ризик кровотеч [8]. Тому призначати НДА з профілактичною метою пацієнтам з помірним або відносно високим кардіоваскулярним ризиком для зниження додаткової небезпеки, пов'язаної з прийомом нестероїдних протизапальних засобів, недоцільно. Якщо ж хворому потрібно прийом НДА в зв'язку з перенесеним ІМ або інсульт, то використання НПЗП в цій ситуації протипоказано через вкрай високого кардіоваскулярного ризику. Слід пам'ятати, що нестероїдні протизапальні засоби можуть вступати з Аспірином в негативний взаємодія, що визначається їх спорідненістю до єдиної фармакологічної «мішені» - ЦОГ-1 тромбоцитів. Ця проблема чітко позначена для ряду н-НПЗП (перш за все, ібупрофену), але не для НПЗП: оскільки в терапевтичних дозах вони не блокують ЦОГ-1, у них не може бути конкурентного антагонізму з НДА. Виходячи з цього ряд експертів вважає, що в разі необхідності призначення НПЗП хворим, які потребують прийомі НДА, найбільш доцільно використовувати коксиби [9]. У пацієнтів, які потребують прийому нестероїдних протизапальних засобів і мають дуже високий ризик шлунково-кишкового тракту-ускладнень (ускладнені виразки або поєднання виразкового анамнезу і прийому НДА), з-НПЗП необхідно комбінувати з інгібіторами протонної помпи (ІПП).

Таким чином, основний метод профілактики сьогодні - це облік факторів ризику і призначення більш безпечних НПЗП [10]. Раціональна терапія НПЗП повинна будуватися на основі врахування наведених вище факторів ризику, при цьому слід враховувати переваги окремих представників цієї лікарської групи щодо переносимості і безпеки, а також можливості медикаментозної профілактики.

Іншим напрямком профілактики небажаних явищ є поліпшення профілю безпеки НПЗП. Фармакологи протягом тривалого часу роблять спроби створити «покращений» профіль НПЗП, проте жодне із запропонованих на сьогоднішній день рішень проблеми безпеки НПЗП не виявилося ідеальним (табл. 4) [1].

В останні роки підвищення безпеки НПЗП стало можливим при створенні молекул діючих речовин, що містять NO-групу. У слизовій ШКТ NO виконує захисну функцію, посилюючи кровообіг, репарацію епітеліоцитів, перешкоджаючи розвитку запалення (багато в чому завдяки придушення хемотаксису нейтрофілів) і блокуючи вільнорадикальні процеси. Насичення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту окисом азоту «ззовні» може виявитися вдалим способом підвищити стійкість слизової до пошкодження. В даний час на фармакологічний ринок Росії вийшов новий «захищений» НПЗП, амтолметін гуаціл (АМГ) - Найзілат®, фармакологічні переваги якого визначаються підвищенням активності NO у слизовій шлунково-кишкового тракту.

У слизовій ШКТ NO виконує захисну функцію, посилюючи кровообіг, репарацію епітеліоцитів, перешкоджаючи розвитку запалення (багато в чому завдяки придушення хемотаксису нейтрофілів) і блокуючи вільнорадикальні процеси. При цьому основна кількість цієї речовини утворюється за участю ізоферменту NO-синтетази - iNOS, яка експресується у відповідь на пошкодження епітеліальних клітин, викликане різними факторами агресії, такими як H. pylori, НПЗП і соляна кислота. Лабораторні дослідження чітко підтвердили гастропротектівной потенціал АМГ. Так, в роботі E. Tubaro і співр. для цього препарату було показано дозозалежне пригнічення стимульованої шлункової секреції, посилення секреції бікарбонату, що є основою лужного буфера слизової оболонки шлунка [11]. Крім цього, АМГ (Найзілат) знижував шкідливу дію інших нестероїдних протизапальних засобів. Так, в порівнянні з плацебо або толметін, на тлі введення АМГ у лабораторних тварин було виявлено достовірне дозозалежне зменшення вираженості ульцерации, викликаної прийомом індометацину.

Таким чином, сьогодні клініцист має можливість проведення індивідуалізованої терапії НПЗП - діючи в рамках існуючих стандартів, на основі виявлених індивідуальних ризиків вибрати найбільш ефективний і безпечний препарат.

література

1. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів у клінічній практиці / Под ред. Каратеева А. Е. та ін. // Сучасна ревматологія. № 1. 2015. С. 4-23.
2. Fries JF, Murtagh KN, Bennett M. et al. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2004, Aug. Vol. 50 (8). Р. 2433-2440.
3. Bigard M., Pelletier A. Esophageal complications of non steroidal antiinflammatory drugs // Gastroenterol. Clin. Biol. 2004. Vol. 3. Р. 58-61.
4. Takeuchi K., Tanaka A., Hayashi Y. et al. COX inhibition and NSAID-inducedgastric damage-roles in various pathogenic events // Curr. Top. Med. Chem. 2005. Vol. 5. P. 475-486.
5. Unzueta A., Vargas HE Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced hepatoxicity // Clin Liver Dis. 2013, Nov. Vol. 17 (4). Р. 643-656.
6. Насонов Е. Л. Анальгетическая терапія в ревматології: подорож між Сциллою і Харибдою // Клінічна фармакологія і терапія. 2003. Vol. 12 (1). Р. 64-69.
7. Harris RC, Breyer MD Update on Cyclooxygenase-2 Inhibitors // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. Vol. 1 (2). Р. 236-245.
8. Ikeda Y., Shimada K., Teramoto T. et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial // JAMA. 2014 року, Dec 17. Vol. 312 (23). Р. 2510-2520.
9. Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low -dose aspirin? // Lancet. 2007, Dec 22. Vol. 370. Р. 2138-2151.
10. Лівзан М. А., Осипенко М. Ф., Лялюкова Е. А. Ураження органів травлення у пацієнтів, що приймають нестероїдні протизапальні препарати: фактори ризику, тактика ведення // Лікуючий Лікар. 2013. № 7. С. 27-34.
11. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM The mechanism of action of amtolmetin guacyl , a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug // Eur. J. Pharmacol. 2000. 387. Р. 233-244.

М. А. Лівзан, доктор медичних наук, професор
Е. А. Лялюкова1, кандидат медичних наук
М. Б. Костенко, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МОЗ РФ, Омськ

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf