67 гостей
Журнал 'Цитокіни та запалення' | Нобелівська премія з фізіології або медицини 2011 року
зміст | Попередня стаття
події року
номер 4'2011
Нобелівська премія в номінації «Фізіологія або медицина» за 2011 рік була присуджена американському досліднику з Інституту Скріппса Брюс Бетлер (Bruce Beutler) і французькому дослідникові з Інституту молекулярної і клітинної біології в Страсбурзі Жюлю Хоффманн (Jules Hoffmann) «за їх відкриття в галузі досліджень механізмів активації вродженого імунітету »і американському досліднику з Рокфеллерівського університету Ральфу Штайнману (Ralph Steinman)« за відкриття дендритних клітин і доказ їх ролі в адаптивному імунітеті ».
Брюс Бетлер Жюль Хоффманн Ральф Штайнман
Роботи дослідницької групи Жюля Хоффманна (Франція) з кінця 80-х рр. XX століття були пов'язані з вивченням молекулярних механізмів природженого імунітету комах. У цих роботах вперше були відкриті і описані по структурно-функціональними властивостями ендогенні антибіотичні пептиди (дефенсин, мечніковін, дрозоміцін і ін.), Які продукують клітинами імунної системи комах у відповідь на проникнення в їх організм інфекційних агентів бактеріальної і грибкової природи, встановлений переважно індуцібельний механізм запуску синтезу цих фізіологічно активних антимікробних сполук. В ході розшифровки шляхів сигнальної трансдукції і активації генів імунної відповіді у плодової мушки Drosophila melanogaster в 1996 р цією групою було зроблено несподіване відкриття. Воно полягало в тому, що описані в середині 80-х років німецькими дослідниками під керівництвом К. Крістіана Нюсляйн-Фольгард (C. Nüsslein-Volhard, Нобелівська премія в номінації «Фізіологія або медицина» за 1995 г.) Толл-рецептори (Toll receptors) як ключові рецепторні молекули, що забезпечують в ембріогенезі морфогенетические процеси закладки дорсо-вентральній осі тваринного, у дорослої комахи (імаго) беруть участь в імунній реагуванні на патогени інфекційної природи. Толл-рецептор 1, експрессіруемий на цитоплазматичної мембрані клітин жирового тіла і амебоцитів, опосередковано бере участь в розпізнаванні макромолекул клітинної стінки гриба Aspergillus fumigatus і запуску шляху сигнальної трансдукції, що веде до активації транскрипційного фактора Dif, який відповідальний за ініціацію транскрипції генів імунної відповіді і, зокрема , гена антимікробної пептиду дрозоміціна [1]. Надалі ними був ідентифікований цілий комплекс білків, що беруть участь в безпосередньому розпізнаванні структурно консервативних компонентів бактерій і грибів, які американський дослідник Чарльз Джейнуея (Charles Janeway) запропонував називати «патоген-асоційованими молекулярними паттернами» [2]. Таким чином, в цих роботах вперше були виявлені і відкриті рецепторні молекули комах, з якими пов'язаний процес виборчого запуску того чи іншого шляху сигнальної трансдукції, що завершується активацією транскрипційних факторів і транскрипцією генів імунної відповіді, білкові продукти яких (антибіотичні пептиди) забезпечують імунний захист цієї групи безхребетних тварин [3].
Дослідницька група Брюса Бетлера в 80-90-і рр. минулого століття інтенсивно займалася вивченням механізмів розвитку септичного шоку у людини і експериментальних тварин з акцентом на ключову роль в його патогенезі фактора некрозу пухлин альфа (TNFα). В ході експериментальних досліджень ними було виявлено лінія мишей C3H / HeJ, ареактівное до експериментального ендотоксінового шоку. Ці тварини характеризувалися толерантністю до високих доз парентерально вводиться липополисахарида (ендотоксину), що поєднується з високою чутливістю до інфекції, спричиненої грамнегативними бактеріями. У 1998 році ця група встановила, що в імунних реакціях в блоці механізмів природженого імунітету, пов'язаних з розпізнаванням ендотоксинів клітинами імунної системи, ключову роль відіграє Толл-подібний рецептор 4 (TLR4), структурно споріднений Толл-рецептора 1 Drosophila melanogaster [4]. Однак, на відміну від останнього, TLR4 в комплексі з білком MD2 бере участь в безпосередньому зв'язуванні ендотоксину і запуску шляху сигнальної трансдукції, що завершується активацією транскрипційного фактора NFκB, відповідального за транскрипцію генів імунної відповіді у миші. Клітини мононуклеарной фагоцитуючої системи, що розпізнають ендотоксин за допомогою Толл-подібного рецептора 4, відповідають підвищеною продукцією прозапальних цитокінів (TNF, IL-1β, IL-8, IL-12), які беруть участь в мобілізації факторів протиінфекційного захисту. Мутація в гені рецептора TLR4 лінії мишей C3H / HeJ призводить до точкового зміни первинної структури цитоплазматического домену рецептора, яке несумісне з формуванням описаних вище шляхів сигнальної трансдукції і активацією клітин вродженого імунітету. Поряд з цими основними дослідженнями, група Б. Бетлера вивчала різні поліморфізм Толл-подібного рецептора 4 людини і їх зв'язок з Иммунореактивность і иммунопатологией [5].
В даний час відомо 10 ізоформ Толл-подібних рецепторів людини і 12 миші, для кожної з яких виявлено переважно розпізнається ними ліганд, або, відповідно до концепції Джейнуея, патогенассоціірованний молекулярний патерн (ендотоксин, пептидоглікани, маннани, флажеліну, двуцепочечной РНК вірусів, одноцепочечная РНК вірусів і бактерій, неметілірованние по цитозин тандеми CpG ДНК мікробів і вірусів). Істотний внесок в дослідження шляхів сигнальної трансдукції, ініційованих Толл-подібними рецепторами, і активації тих чи інших генів імунної відповіді у людини і миші внесла група японських дослідників на чолі з Шизуо Акіра (Shizuo Akira) [6] і група Чарльза Джейнуея, яку з 2003 м очолює його учень Руслан Меджитов (Ruslan Medzhitov) [7], але ці дослідники, на жаль, не ввійшли в список лауреатів Нобелівської премії. Як би там не було, слід зробити висновок, що в роботах всіх вищезазначених дослідних груп в 90-і рр. минулого століття було вперше встановлено, що ініціація реакцій вродженого імунітету у безхребетних і хребетних тварин пов'язана з виборчою (специфічної) рецепцією мікробних молекул (патоген-асоційованих молекулярних патернів). Описані реакції активації вродженого імунітету мають додаткову значимість для хребетних тварин з розвиненою системою придбаного (адаптивного) імунітету. Деякі аспекти взаємодії двох блоків імунітету (вродженого і набутого) вперше отримали експериментальне обгрунтування в дослідженнях американського вченого Ральфа Штайнмана.
Нобелівський лауреат 2011, американський дослідник з Рокфеллерівського університету Ральф Штайнман, в 1973 р в лабораторії відомого фахівця в галузі вивчення мононуклеарной фагоцитуючої системи З. Кона (Z. Cohn) відкрив новий тип клітин в периферичних лімфоїдних органах миші (селезінка, лімфатичні вузли ), які він назвав дендритними клітинами [8]. Серія наступних робіт Р. Штайнмана була пов'язана з обгрунтуванням біологічної ролі цього типу клітин у людини і експериментальних тварин як провідних антиген-що представляють клітин, що ініціюють формування імунної відповіді адаптивного типу. Їм активно розроблялася і обґрунтовувалася концепція про те, що різноманітні типи дендритних клітин людини і мишей є провідними клітинами імунної системи, відмінними від макрофагів, які здійснюють захоплення на периферії антигенів поліпептидного природи і їх подальші процесинг і представлення білками гістосумісності першого і другого типу у вторинних лімфоїдних органах. Саме здійснюваний дендритними клітинами процес подання антигенів Т-лімфоцитів в рамках транзиторного міжклітинної взаємодії на рівні імунних синапсів є невід'ємною ланкою формування антиген-специфічного Т-клітинного імунітету [9]. На основі ідей Р. Штайнмана їм і іншими дослідниками запропоновані і розробляються нові методологічні підходи для медичної практики, спрямовані на регуляцію імунних реакцій, опосередкованих участю в них того чи іншого типу дендритних клітин.
В.Н. Кокряков
Інститут експериментальної медицини СЗО РАМН
зміст | Попередня стаття
Підпишіться на журнал "Цитокіни та Запалення" он-лайн! 
розпочато підписка на 2019 рік ! 
оновлення на книжковій полиці : компакт диск Цитокіни і запалення, 2008 рік .
