Хронічна цереброваскулярна патологія, ендотеліальна дисфункція і ефективність реліз-активних препаратів до ендогенних регуляторів мозку

1. Результати доклінічних досліджень препарату Діваза
2. Досвід! Застосування препарату Діваза при хронічній ішемії головного мозком
3. результати дослідження
4. Висновок

Цереброваскулярні захворювання є однією з актуальних проблем сучасної клінічної медицини. Досить широку актуальності набувають хронічні цереброваскулярні розлади, які впливають на якість життя пацієнтів старших вікових груп [1].

У зв'язку з цим необхідно відзначити, що в Росії кількість пацієнтів з хронічною ішемією головного мозку неухильно зростає, складаючи понад 650 на 100 000 населення.

Хронічна ішемія мозку - це синдром прогресуючого многоочагового або дифузного ураження головного мозку, що виявляється клінічно неврологічними, нейропсихологічні і / або психічними порушеннями, обумовлений хронічною судинною мозковою недостатністю і / або повторними епізодами гострих порушень мозкового кровообігу (дісгемія, транзиторна ішемічна атака, інсульт).

Незважаючи на фонове різноманіття причин, патогенез ураження церебральних структур при хронічних цереброваскулярних розладах типово одноманітний і полягає в послідовному наростанні комплексу патобіохімічних розладів, обумовлених зниженням рівня кисню артеріальної крові (гіпоксемія), з одного боку, і впливом інтермедіатів недоокисленного кисню (оксидантним стресом), з іншого боку.

Слід зазначити, що тривало існуюча диспропорція між потребами і можливостями адекватного кровопостачання головного мозку веде до формування хронічної церебральної ішемії. Основними причинами, які зумовлюють виникнення і розвиток хронічної ішемії мозку, є артеріальна гіпертонія (АГ) і атеросклероз. У зв'язку з цим в залежності від етіології виділяють гіпертонічну, дисметаболічних або атеросклеротическую енцефалопатії [3].

У переважної більшості пацієнтів відзначаються ті чи інші фактори ризику серцево-судинних захворювань, з яких провідними є: артеріальна гіпертензія (АГ), гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, цукровий діабет; куріння; надлишкова маса тіла, гіподинамія; зловживання алкоголем, індивідуально значущі стреси і обтяжена спадковість (інсульт та інфаркт міокарда) у найближчих родичів [4].

В останні роки все більше обговорюється роль ендотеліальної дисфункції (ЕД), яка є одним з провідних патогенетичних ланок розвитку атеросклерозу, АГ, гіпергомоцистеїнемії і, як наслідок, лежить в основі прогресування хронічної ішемії головного мозку.

Хронічна ішемія мозку клінічно проявляється неврологічними, емоційними і когнітивними порушеннями, що мають в більшості випадків прогресуючий характер [5].

Слід зазначити, що до теперішнього часу досить детально досліджені механізми виникнення і формування гострого мозкового ішемічного інсульту, проте основні етапи розвитку хронічної ішемії мозку вимагають серйозного і глибокого вивчення. В значній мірі це пов'язано з труднощами створення адекватної експериментальної моделі у тварин - вкрай складно відтворити у здорової тварини хронічний процес, що розвивається у людини протягом цілого ряду років.

Клінічна картина хронічної ішемії головного мозку багатолика, її основні клінічні прояви - когнітивні й емоційні розлади, екстрапірамідні порушення, атактический, псевдобульбарний, пірамідний синдроми - при відсутності належної терапії мають тенденцію до прогресування і можуть бути представлені в різних комбінаціях [6].

Когнітивні розлади проявляються порушеннями пам'яті, зниженням темпу розумової діяльності, швидкої истощаемостью, порушенням процесів узагальнення понять. Іноді подібна клінічна картина характеризується приєднанням апраксии, агнозии і афатических розладів.

Емоційні порушення протікають по типу тривожності, депресії, нерідко виявляються діссомніі в формі труднощі засипання (більше 30 хвилин), частими нічними пробудженнями, поверхневим сном і підвищеною денною сонливістю [7].

Екстрапірамідні порушення характеризуються наявністю акінетіко-ригідного синдрому, тремтіння голови за типом «ні-ні» і постурального тремору в ногах.

Атаксія, як правило, носить мозжечковий (по типу динамічної атаксії) або вестибулярний характер в рамках вертебрально-базилярної недостатності, іноді поєднується з інтенційний тремор або горизонтальним мелкоразмашістий нистагмом. У деяких хворих атаксія може бути обумовлена ​​дисфункцією лобових часток, проявлятися апраксией ходьби з уповільненням ходи, укороченням і нерівномірністю кроку і нестійкістю при поворотах.

Псевдобульбарний синдром проявляється рефлексами орального автоматизму, пожвавленням нижньощелепного рефлексу, епізодами насильницького плачу (рідше - сміху) і дизартрією.

Пірамідні порушення досить часто виникають у пацієнтів, але, як правило, носять рефлекторний характер (пожвавлення глибоких рефлексів і розширення рефлексогенних зон, нерідко - асиметричні кистьові і стопного патологічні рефлекси) при відсутності м'язової слабкості, т. Н. «Рефлекторні» парези.

Сенсорні порушення визначаються наявністю у пацієнта попередніх епізодів гострих порушень мозкового кровообігу (гемігіпестезія або «чистий сенсорний» дефект при лакунарному інсульті та ін.), А також залежать від супутньої патології (полиневритическому розлади при цукровому діабеті і т. Д.).

Збір анамнезу при хронічній ішемії головного мозку вимагає виявлення фонового судинного захворювання, встановлення зв'язку між характером перебігу і динамікою неврологічних симптомів. Важливим є наявність прогресуючого, ступенеобразного погіршення стану, навпаки, поступово наростаючий неврологічний дефіцит швидше за все свідчить проти судинного характеру процесу.

Завданнями інструментально-лабораторної діагностики хронічної ішемії мозку є встановлення самого факту судинного ураження головного мозку, виявлення його причини або поєднання причин, контроль за ефективністю проведеного лікування. В даний час виключне значення в діагностиці цереброваскулярних розладів набуває магнітно-резонансна томографія головного мозку. Накопичений фактичний матеріал свідчить про значущість таких критеріїв, як наявність, число і розташування постішеміческіх вогнищ (візуалізуються як гіперденсівние в Т2-режимі), вираженість змін перивентрикулярного білої речовини (лейкоареоз), розширення шлуночкової системи мозку, збільшення обсягу субарахноїдальних і цистернальних просторів [8] .

Оцінка стану кровотоку по магістральних артеріях голови і внутрішньомозковим судинах здійснюється за допомогою ультразвукової доплерографії.

За результатами застосування даного методу для церебральної гемодинаміки при хронічній ішемії головного мозку характерно: прогресивне зниження лінійної швидкості кровотоку від стадії до стадії, наростання асиметрії кровотоку, підвищення судинного опору, зниження еластичності церебральних судин, наростання частоти і вираженості стенозів, більш виражені зміни в магістральних артеріях каротидного басейну, особливо на перших етапах захворювання, більш швидкі темпи депресії кровотоку в лівій півкулі, гіперконстр ікторная спрямованість порушення ауторегуляції, поступове збільшення швидкості кровотоку по глибоких венах на перших етапах захворювання і зниження швидкості венозного відтоку при вичерпаності компенсаторних можливостей.

Важливо розуміти, що застосування дуплексного сканування, спектрального аналізу допплерівського сигналу дозволяють значно підвищити якість діагностики, надаючи інформацію про розмір, локалізації, структурі атеросклеротичної бляшки. Необхідним критерієм є відношення «інтиму / медіа», що дозволяє судити про тяжкість ураження судинної стінки. Оцінка функціонального резерву церебральної гемодинаміки проводиться за результатами функціональних проб з гіпервентиляцією. У клінічну практику активно впроваджується метод ультразвукової доплерографії внутрішньомозкових судин, що дозволяє реєструвати сигнали від проходять через досліджуваний посудину мікроемболіі. Особливе значення мають дослідження коагулирующих і реологічних властивостей крові і її біохімічного складу.

Лікування переважної більшості пацієнтів повинно здійснюватися в амбулаторних умовах, але має бути диференційованим в залежності від переважання тих чи інших факторів ризику. Доцільні корекція дієти, регулярний контроль артеріального тиску, виняток споживання алкоголю і куріння, корекція супутніх соматичних захворювань. З огляду на наявність когнітивних порушень, необхідно навчання родичів хворого, роз'яснення їм характеру і цілей лікувальних заходів. В даний час мова йде про два можливих напрямках терапії ішемічного ураження тканини мозку: поліпшення перфузії тканини мозку, нейропротекторная терапія. Найбільш перспективна комбінація представлених двох напрямків.

В останні роки вивчення стану судинної стінки і пошук можливостей цілеспрямованого лікування ЕД є важливою клініко-експериментальної завданням, проте в даний час існує мало лікарських препаратів для специфічної корекції даного стану [9]. У зв'язку з цим велика увага приділяється реліз-активних препаратів на основі ендогенних регуляторів. Дані препарати мають виражену фармакологічну активність. До подібних препаратів відноситься Діваза - комбінований препарат, що містить:

• афінно очищені антитіла в реліз-активній формі до мозгоспеціфіческому білка S-100, які модифікують функціональну активність білка S-100, який здійснює в мозку поєднання інформаційних і метаболічних процесів; мають мембранотропних дією, викликаючи зниження амплітуди і придушення генерації потенціалу дії; модулюють синаптичну пластичність в лимбических структурах мозку, гіпокампі, ретикулярної формації; сприяють посиленню гальмівних впливів ГАМК в центральній нервовій системі; виявляють властивості агоніста сигма-1-рецептора in vitro; інгібують процеси перекисного окислення ліпідів; надають нормалізує вплив на інтегративну діяльність мозку, що проявляється широким спектром збалансованих психофармакологических ефектів: ноотропним, нейропротекторная, антиамнестичну, антиоксидантну, антіастеніческіх і ін .;
• афінно очищені антитіла в реліз-активній формі до ендотеліальної NO-синтази підвищують активність ферменту ендотеліальної NO-синтази, відновлюють вироблення ендотелієм оксиду азоту (NO), усувають ЕД, надають ендотеліопротекторное дію і впливають на NO-залежну вазодилатацію (судинорозширювальну дію).

Результати доклінічних досліджень препарату Діваза

Зупинимося на деяких експериментальних дослідженнях, що підтверджують факт наявності у Дівази ноотропного, вазоактивного і антиоксидантної дії.

ноотропну дію

Ноотропну дію Дівази оцінювалося по зміні рухової активності лабораторних тварин в тесті «відкрите поле». Порушення діяльності мозку оцінювали за погіршення відтворення умовних рефлексів, вироблених до операції (умовний рефлекс до операції становив 300 с). Пірацетам збільшував час рефлексу в 1,2 рази, Кавинтон - в 1,25 рази, а реліз-активні антитіла до білку S-100 сприяли практично повного відновлення рефлексу до передопераційного рівня (р <0,05 на відміну від контрольних тварин з фототромбозом) . Таким чином, в цьому дослідженні показано, що ноотропну дію реліз-активних антитіл до білка S-100 перевершує пірацетам і Кавинтон [10].

У порівняльному дослідженні, виконаному І. Н. Абдурасуловой і співавт. (2014 року), проводилася оцінка ефективності Тенотена, Імпази і Дівази на моделі бета-амілоїдних амнезії у щурів. Амнезію у щурів (160 самців Вістар) викликали введенням фрагмента бета-амілоїду в правий боковий шлуночок мозку (icv) за координатами від брегми: AP - 0,8, L 1,5, від поверхні мозку: H 3,8. Досліджувані речовини вводили внутрішньошлунково (в / ж) 10 мл / кг з дня операції протягом 21 дня і порівнювали з контрольними групами (icv бета-амілоїд + в / ж дистильована вода, icv фізіологічний розчин + в / ж дистильована вода, ложнооперірованние, інтактні ) і препаратом мемантін в тестах: «розпізнавання нових об'єктів», «оперантное піщедобивательное поведінку», «відкрите поле», «умовна реакція пасивного уникнення (УРПУ)». Отримані авторами результати показали, що еталонний і досліджувані препарати повністю не усувають всі викликані бета-амілоїд синдроми (амнезія, неофобия, порушення дослідницької та локомоторною активності), але впливають на різні порушення, індуковані введенням бета-амілоїду. У Дівази проявилася тенденція до корекції амнезії, менш виражена, ніж у мемантином. Крім того, Діваза (також як і Мемантин) повністю нівелювала неофобії, яка проявлялася зниженням дослідницької активності в новому оточенні. У щурів, які отримували Дівазу, поліпшувалася здатність до навчання оперантному піщедобивательного поведінки, що було аналогічно дії мемантину [11].

вазоактивні дію

На тлі прийому Дівази виявлено достовірне збільшення мікроциркуляції з залученням додаткових, раніше незадействованнних капілярів.

На 28-у добу показник інтенсивності мікроциркуляції наближався до значень норми (525,7 перфузионной одиниці) і склав 490,3 П.Є. (Р <0,05 в порівнянні з групою з ішемією) (рис. 1). Діваза сприяє залученню в загальну мікроциркуляцію додаткових, які раніше не функціонували капілярів [12, 13].

антиоксидантну дію

У 2014 р Е. І. Жавберт і співавт. представлено дослідження, метою якого було оцінити вплив препарату Діваза на процеси перекисного окислення ліпідів в організмі тварин в умовах гіпоксії. Гостру геміческого гіпоксію у 60 білих безпородних щурів-самців (180-230 г) викликали одноразовим введенням нітриту натрію (70 мг / кг), перед чим протягом 5 днів їм вводили внутрішньошлунково Дівазу і дистильовану воду в дозах 2,5 мл / кг, 5 мл / кг, 7,5 мл / кг, 10 мл / кг. Мексидол вводили в дозі 50 мг / кг внутрішньоочеревинно за 30 хвилин до нітриту натрію. В якості групи порівняння використовували інтактних щурів-самців. Зміст продуктів перекисного окислення ліпідів визначали в півкулях головного мозку тварин через 6 годин після введення нітриту натрію (спектрофотометрически і за допомогою реакції з 2-тіобарбітуратовой кислотою (ТБК)) [14].

Як показали результати дослідження, пероральне введення препарату Діваза протягом 5 днів призводить до зниження вмісту дієнових кон'югатів в півкулях головного мозку щурів: зниження в гептанова фракції - на 27,8%, 16,7%, 9,7% і 11,8% , в ізопропанольних фракції - на 47,4%, 41,1%, 9,3% і 7,5%, при введенні препарату в дозах 2,5 мл / кг, 5 мл / кг, 7,5 мл / кг і 10 мл / кг відповідно, в порівнянні з контролем (р <0,05). Статистично достовірні відмінності були виявлені в групі Дівази в дозах 2,5 і 7,5 мл / кг у порівнянні з мексидола. Застосування Дівази протягом 5 днів в дозах 2,5 і 5 мл / кг призводить до достовірного зниження накопичення продуктів, що реагують з ТБК, на 20,1 та 27,5% в порівнянні з контролем.

Авторами зроблені висновки про те, що на моделі гострої гемічної гіпоксії Діваза має антиоксидантну активність. Введення як мексидола, так і Дівази у всіх досліджуваних дозах попереджає або обмежує гипоксическую гіперактивацію процесів перекисного окислення ліпідів - накопичення дієнових кон'югатів і ТБК-реагуючих продуктів в тканинах мозку. Максимальний антиоксидатної ефект Дівази, перевищує ефект мексидола, відзначається в дозах 2,5 мл / кг і 5,0 мл / кг.

Також експериментальні дослідження підтвердили, що Діваза володіє ангиопротекторной активністю, що пов'язано зі збільшенням активності ендотеліальної NO-синтази і підвищенням продукції цГМФ (рис. 2) [15-18]. Застосування РА АТ eNOS сприяє підвищенню продукції внутрішньоклітинного цГМФ, що може свідчити про підвищення активності внутрішньоклітинних NO-синтази.

Досвід! Застосування препарату Діваза при хронічній ішемії головного мозком

Нами проведено несравнітельное наглядове дослідження, метою якого стало оцінити клінічну ефективність Дівази в лікуванні астеновегетативних і вестибулярних розладів у пацієнтів з хронічною цереброваскулярною хворобою.

Проведено оцінку ефективності та безпеки препарату Діваза у 50 пацієнтів (30 жінок, 20 чоловіків, середній вік - 62,2 ± 0,27 року) з діагнозом «хронічна ішемія головного мозку 2-й стадії» протягом 12 тижнів спостереження, з оцінкою результатів лікування через 4, 8 і 12 тижнів за наступними шкалами:

• Шкала Гамільтона - для оцінки депресії.
• Візуально-аналогова шкала - для оцінки таких симптомів, як астенія, головний біль, запаморочення, тривога, зниження пам'яті, емоційна лабільність.
• Шкала для оцінки вираженості змін з боку вегетативної нервової системи (анкета А. М. Вейна і А. Д. Соловйової).
• Шкала оцінки когнітивних функцій (шкала MMSE).
• Шкала астенії (MFI-20).

Пацієнти отримували препарат Діваза по 2 таблетці 3 рази на добу протягом 12 тижнів спостереження. Препарат приймався поза прийому їжі з рекомендацією «таблетку тримати в роті до повного розчинення».

результати дослідження

При оцінці результатів дослідження, отриманих в ході аналізу когнітивних функцій за шкалою MMSE, відзначалася збільшення сумарного показники між скринінгом і заключним візитом. Однак достовірних відмінностей між візитами нами отримано не було. У той же час при аналізі динаміки симптомів за шкалою астенії (MFI-20) ми отримали результати, які констатують, що препарат Діваза надає протівоастеніческім ефект, про що свідчить значне зменшення клінічних симптомів, особливо за шкалою фізичної астенії (динаміка зниження показника з 12,1 ± 0,37 до 10,7 ± 0,32 бала (p <0,05)) (табл. 1).

В ході аналізу результатів дослідження ефективності та безпеки препарату Діваза у пацієнтів з хронічною ішемією головного мозку з оцінкою динаміки основних клінічних проявів захворювання, нами були виявлені значні відхилення параметрів на скринінгу і 12-му тижні терапії за наступними шкалами: астенія, головний біль, запаморочення, зниження пам'яті (p <0,05). Незважаючи на те, що при оцінці візуально-аналогової шкали за параметрами тривоги та емоційної лабільності нами не отримано значну різницю між крайніми візитами, в той же час відзначена позитивна тенденція до зменшення даних проявів (табл. 2).

У процесі терапії препаратом Діваза у пацієнтів, що страждають хронічною ішемією головного мозку, зазначалося статистично значуще зниження показників депресії за шкалою Гамільтона з 27,8 ± 0,12 до 24,8 ± 0,24 бала (p <0,05) (табл. 3).

Таким чином, в нашому дослідженні, в ході якого проводилася оцінка ефективності та безпеки препарату Діваза, з включенням 50 пацієнтів (30 жінок, 20 чоловіків, середній вік - 62,2 ± 0,27 року), що страждають хронічною ішемією головного мозку 2-й стадії, підтвердилася клінічна ефективність зазначеного препарату. Особливої ​​актуальності препарат Діваза має в контексті достовірного зменшення таких клінічних проявів, як астенія, головний біль, запаморочення і зниження пам'яті. Крім цього препарат Діваза достовірно зменшує рівень депресії і сприяє усуненню фізичної астенії.

Висновок

Рішення актуальної проблеми якісної діагностики та адекватної терапії Соціально значущі неврологічних захворювань і синдромів, таких як інсульт, хронічна ішемія головного мозку, хронічний головний біль, біль в спині, інсомнія і ін., Як у дорослих, так і у дітей лежить в гармонійному поєднанні сучасних знань про патогенез розвитку подібних станів, зіставленні їх з результатами об'єктивних методів діагностики з урахуванням особистого досвіду, а також даних про ефективність і безпеку нових, в т. ч. інноваційних, препаратів [ 19-24].

література

1. Рачин А. П., Виговська С. Н., Нувахова М. Б., Дорогініна А. Ю. Хронічна ішемія головного мозку - від правильної діагностики до адекватної терапії // Російський медичний журнал. 2015. № 12. С. 694-698.
2. Rachini A., Pietrella D., Lupo P., Torosantucci A., Chiani P., Bromuro C., Proietti C., Bistoni F., Cassone A., Vecchiarelli A. An anti-β-glucan monoclonal antibody inhibits growth and capsule formation of cryptococcus neoformans in vitro and exerts therapeutic, anticryptococcal activity in vivo // Infection and Immunity. 2007. Т. 75. № 11. С. 5085.
3. Азімова Ю. Е., Іщенко К. А., Рачин А. П., Гусєва М. Е. Депресія і деменція: дві сторони однієї медалі? // РМЗ. 2016. Т. 24. № 24. С. 1616-1619.
4. Азімова Ю. Е., Іщенко К. А., Рачин А. П. Діагностика та лікування неврологічних ускладнень алкоголізму: «нове вино в старих келихах» // Поліклініка. 2016. № 1. Т. 1. С. 50-56.
5. Камчатний П. Р., Воробйова О. В., Рачин А. П. Корекція емоційних і когнітивних порушень у пацієнтів з хронічною ішемією головного мозку // Журнал неврології і психіатрії ім. С. С. Корсакова. 2014. № 4. С. 52-56.
6. Рачин А. П., Сергєєв А. В. Персен: можливості застосування при тривожних розладах і порушеннях сну // Фарматека. 2008. № 8. С. 29-32.
7. Рачин А. П. Терапія розладів сну: класифікаційний і аналітичний підходи // Довідник поліклінічного лікаря. 2007. № 6. С. 64-68.
8. Рачин А. П., Юдельсон Я.Б., Сергєєв А. В. Функціональні особливості мозку (за даними динаміки потенціалу Р300) в процесі хронізації ГБН // Патогенез. 2005. № 1. С. 48.
9. Воробйова О. В., Камчатний П. Р., Рачин А. П. Ефективність та безпечність нового нейротропного лікарського препарату Діваза в комплексній терапії хронічної ішемії головного мозку // Ефективна фармакотерапія. 2014. № 31. С. 62-68.
10. Романова Г. А., Вороніна Т. А., Сергєєва С. А., Барсков І. В., Дугіна Ю. Л., Епштейн О. І. Дослідження протиішемічного, нейропротекторного дій Пропротен // Сибірський вісник психіатрії та наркології. 2003. № 1 (27). С. 123-125.
11. Абдурасулова І. Н., Мухін В. Н., Клименко В. М., Жавберт Е. С. Порівняльне дослідження ефективності Тенотена, Імпази і дівази на моделі бета-амілоїдних амнезії у щурів / XXI Російський національний конгрес «Людина і ліки». 2014.
12. Білоус А. С., Арустамова А. А., Корокін М. В., Гудир О. С., Маяків А. І., Якушев В. І. Корекція гіпоестроген-індукованої ендотеліальної дисфункції препаратом імпаза в комбінації з Еналаприлом // Наукові відомості Бєлгородського державного університету. Серія Медицина Фармація. № 10 (105). Вип. 14. 2011. С. 192-195.
13. Панкова Т. М., Старостіна М. В., Штарк М. Б., Епштейн О. І. Нейропротекторна дію надмалих доз антитіл до білка S100 в культурі нейробластоми при депривації кисню і глюкози // Бюл. експер. біол. і мед. 2007. Т. 144, № 9. С. 260-263.
14. Жавберт Е. С., Гур'янова Н. Н., Суркова Е. І., Дугіна Ю. Л., Качаєва Е. В., Епштейн О. І., Мишкін В. А., гурт Р. В. Дослідження впливу дівази на процеси перекисного окислення ліпідів / XXI Російський національний конгрес «Людина і ліки». 2014. С. 242.
15. Хейфец І. А., Вороніна Т. А., Молодавкін Г. М., Дугіна Ю. Л. Експериментальне вивчення анксиолитического антидепресивної дії препарату Діваза / VIII Міжнародний міждисциплінарний конгрес «Нейронаука для медицини і психології». Судак, Крим, Україна. 2012. С. 421.
16. Яковлєва Н. Н., Вороніна Т. А., Суслов Н. І., Ертузун І. А., Молодавкін Г. М., Посіву В. І., Андрєєва В. В., Дугіна Ю. Л., Путиловский М . А., Епштейн О. І. Анксиолитическое і антидепресивну дію препаратів «Діваза» і «Брізантін» // Бюл. експер. біол. і мед. 2015. Т. 159, № 6. С. 727-730.
17. Вороніна Т. А., Хейфец І. А., Дугіна Ю. Л., Сергєєва Ю. Л., Епштейн О. І. Вивчення ефективності препарату надмалих доз антитіл до S-100 в умовах експериментальної моделі геморагічного інсульту // Бюл. експер. біол. і мед. 2009. Т. 148. С. 170-173.
18. Горпинченко І. І., Мірошников Я. О. Порівняльна характеристика біохімічної і клінічної ефективності препарату імпаза в терапії еректильної дисфункції // Здоров'я чоловіка. 2003. Т. 2. С. 39-41.
19. Юдельсон Я.Б., Нечаєв В. І. Морфо-функціональні аспекти вертеброневрологии // Неврологічний журнал. 2000. Т. 5. № 6. С. 33.
20. Рачин А. П., Якунін К. А., Демешко А. В. Міофасциальний больовий синдром. Москва, 2009. Сер. Актуальні питання медицини.
21. Рачин А. П., Юдел'сон Я. Б. Хронічна щоденна головний біль у дітей // Журнал неврології і психіатрії ім. CC Корсакова. 2005. Т. 105. № 1. С. 83-85.
22. Рачин А. П., Юдельсон Я.Б. Доказова фармакоаналітіка терапії остеоартрозу // Фарматека. 2007. № 19. С. 81.
23. Юдельсон Я.Б., Рачин А. П. Особливості головного болю напруги у дітей і підлітків // Питання сучасної педіатрії. 2003. Т. 2. № 5. С. 51.
24. Рачин А. П. Закономірності формування хронічного головного болю (клініко-психофізіологічні і соціальні чинники), оптимізація терапії, прогноз і профілактика. Дис. ... д.м.н. М., 2007. ..

А. П. Рачин *, 1, доктор медичних наук, професор
С. Н. Виговська *, кандидат медичних наук
М. Б. Нувахова *, кандидат медичних наук
А. А. Воропаєв *
Л. Ю. Тарасова *, кандидат медичних наук
С. А. Рачин **
Д. В. Смирнова **

ФГБУ НМІЦ РК МОЗ РФ, Москва
ФГБОУ ВО Перший Спбгму ім. ак. І. П. Павлова МОЗ РФ, Санкт-Петербург

1 Контактна інформація: [email protected]

Хронічна цереброваскулярна патологія, ендотеліальна дисфункція і ефективність реліз-активних препаратів до ендогенних регуляторів мозку / А. П. Рачин, С. Н. Виговська, М. Б. Нувахова, А. А. Воропаєв, Л. Ю. Тарасова, С. А . Рачин, Д. В. Смирнова

Для цитування: Лікуючий лікар № 3/2018; Номери сторінок у випуску: 89-95

Теги: мозок, судини, недостатність, неврологічні порушення

Купити номер з цією статтей в pdf