Можливості бісопрололу в терапії серцево-судинних захворювань

1. Переваги бісопрололу при артеріальній гіпертензії
2. Застосування бісопрололу при різних формах ІХС
3. вибір бісопрололу
4. висновок

В реальній клінічній практиці бета-адреноблокатори (БАБ) - одні з найбільш широко використовуваних лікарських засобів в терапії серцево-судинних захворювань (ССЗ). Питання вибору БАБ як і раніше зберігають свою актуальність.

Як відомо, бета-1-селективні АБ перевершують неселективні: вони значно менше підвищують судинний опір, в більшій мірі зменшують вираженість вазоконстрикторной реакції на катехоламіни і, отже, більш ефективні у курців, рідше викликають гіпоглікемію у хворих на цукровий діабет (ЦД), рідше викликають синдром відміни. Бета-1-селективні АБ можуть застосовуватися у хворих з обструктивними захворюваннями легень, в меншій мірі змінюють ліпідний склад крові.

До одного з найбільш висококардіоселектівних БАБ відноситься бісопролол (Бідоп). Спорідненість бісопрололу до бета-1-адренорецепторів в 75 разів вище, ніж до бета-2-адренорецепторів. У стандартній дозі препарат майже не чинить блокуючого дії на бета-2-адренорецептори і тому позбавлений багатьох небажаних ефектів. Бісопролол в терапевтичних дозах (2,5-10,0 мг / добу) не викликає бронхоспазму і не порушує дихальну функцію у осіб з хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ). Крім того, бісопролол не погіршує функцію нирок і внутрішньониркової гемодинаміку, не впливає на вуглеводний обмін і не підвищує вміст холестерину і ліпопротеїдів у плазмі крові [1].

Дані властивості обумовлюють застосування бісопрололу при різних ССЗ, в першу чергу при артеріальній гіпертензії (АГ) та ішемічної хвороби серця (ІХС).

Переваги бісопрололу при артеріальній гіпертензії

Основними показаннями при застосуванні БАБ у хворих АГ є: ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда в анамнезі, хронічна серцева недостатність (ХСН), тахіаритмії, глаукома [2].

За антигіпертензивної активності бісопролол не поступається іншим БАБ і по ряду показників перевершує їх. Подвійне сліпе рандомізоване дослідження BISOMET показало, що бісопролол, як і метопролол, знижує артеріальний тиск (АТ) в спокої, однак значно перевершує метопролол за впливом на систолічний АТ і частоту серцевих скорочень (ЧСС) при фізичному навантаженні [3]. Виражена ефективність бісопрололу у пацієнтів, які ведуть активний спосіб життя, спонукає призначати препарат більш молодим пацієнтам з АГ.

У зв'язку з цим слід нагадати про міфи про вплив БАБ на еректильну функцію. Часто прийом БАБ пов'язують з можливістю виникнення сексуальної дисфункції. Відносно бісопрололу переконливо доведено відсутність негативного впливу на сексуальну функцію у чоловіків. Дана властивість бісопрололу підвищує прихильність до лікування молодих пацієнтів-чоловіків, які починають страждати АГ в активні роки життя. У дослідженні LM Prisant і співавт. продемонстровано, що частота сексуальної дисфункції при прийомі бісопрололу не відрізнялася від такої при прийомі плацебо [4].

При порівнянні бісопрололу з антагоністами кальцію (ніфедипін) та інгібіторами ангітензінпревращаюшего ферменту (ІАПФ) (еналаприл) з'ясувалося, що він має не меншу антигіпертензивної активністю. Більш того, в порівняльному рандомізованому дослідженні бісопролол (10-20 мг / добу) призводив до достовірного зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка (ММЛЖ) на 11%, що було ідентично ефекту ІАПФ (еналаприл, 20-40 мг / добу) [5] .

В іншому дослідженні вивчали ефективність бісопрололу в дозах 5-10 мг у хворих АГ і гіпертрофією міокарда лівого шлуночка (ГЛШ). Через 6 місяців індекс ММЛЖ достовірно зменшився на 14,6%, товщина міокарда задньої стінки лівого шлуночка (ЛШ) і міжшлуночкової перегородки на 8% і 9% відповідно, а обсяг порожнин і фракція викиду ЛШ не змінилися. При цьому регрес гіпертрофії ЛШ не можна було пояснити одним лише гіпотензивну дію, у 5 пацієнтів, які не досягли нормальних цифр АТ, також відзначалося зниження індексів ММЛЖ [6].

Оцінка органопротекторних властивостей, в тому числі впливу різних антигіпертензивних препаратів на жорсткість артеріальної стінки, в даний час є предметом активного вивчення і дискусій. З урахуванням відкриття нових маркерів серцево-судинного ризику наведемо дані про вплив бісопрололу на центральний тиск, пульсовий тиск і жорсткість судинної стінки. Жорсткість судинної стінки - це один з головних чинників, що визначають пульсовий АТ. І жорсткість судинної стінки, і пульсовий тиск тісно корелюють з такими кінцевими точками, як серцево-судинна смертність, інфаркт міокарда та інсульт. Ще більш тісний взаємозв'язок з серцево-судинним ризиком має центральне, або аортальне, пульсовий тиск [7].

Бісопролол в дозі 10 мг у пацієнтів з АГ приводив до достовірного зниження швидкості пульсової хвилі, а також поліпшенню еластичності плечової артерії.

У дослідженні ADLIB вивчалися ефекти різних класів антигіпертензивних препаратів (амлодипін 5 мг, доксазозин 4 мг, лізиноприл 10 мг, бісопролол 5 мг і бендрофлуметіазид 2,5 мг) на показники жорсткості судинної стінки - центральний тиск, відбиту хвилю і індекс аугментації. Найбільш виражене зниження артеріального тиску на плечовій артерії викликав лізиноприл і бісопролол. Бісопролол нарівні з лізиноприлом і амлодипіном знижував центральне АТ. При цьому бісопролол надавав протилежний вплив на індекс аугментации і швидкість відбитої хвилі: індекс аугментации був вище при застосуванні інших препаратів, а швидкість відбитої хвилі була максимальною при лікуванні бісопрололом [8].

Не можна не зупинитися на аспектах лікування АГ у огрядних пацієнтів. АГ діагностується у 88% хворих з абдомінальним типом ожиріння [9].

Незважаючи на те, що БАБ відносяться до основного класу препаратів в лікуванні АГ, ожиріння і метаболічний синдром не служать переважним показанням для їх призначення, хоча використання БАБ у огрядних пацієнтів має патогенетичне обгрунтування, враховуючи ключову роль гіперактивності симпатичної нервової системи в розвитку АГ при ожирінні.

Боязнь призначити БАБ пацієнту з метаболічним синдромом обумовлена ​​побоюваннями погіршення перебігу ЦД. БАБ володіють різним продіабетогенним потенціалом. Так, на тлі прийому бісопрололу і небівололу у хворих АГ і СД не відзначалося зміни рівня глюкози в крові, тоді як лікування за допомогою атенололу приводило до достовірного підвищення її рівня. Було виявлено, що бісопролол не змінює рівень глюкози в крові у хворих на ЦД, при цьому не потребують коригування доз гіпоглікемічних засобів, що свідчить про його метаболічної нейтральності [10].

Дослідження за участю хворих на ЦД, проведені з бісопрололом, показали, що завдяки високій селективності препарат не чинить істотного впливу на вуглеводний і ліпідний обмін і може застосовуватися у хворих на ЦД.

Позитивною властивістю бісопрололу для призначення огрядним пацієнтам з АГ служить його унікальна можливість розчинятися як у жирах, так і в воді (амфіфільних). Бісопролол в зв'язку з амфіфільних властивостями на 50% піддається біотрансформації в печінці, решта виводиться нирками в незміненому вигляді. З огляду на часте наявність у хворих метаболічним синдромом «скомпрометованої» печінки у вигляді неалкогольний жирової хвороби печінки, застосування бісопрололу виправдано для лікування АГ у даної категорії пацієнтів. Амфіфільних обумовлює збалансований кліренс бісопрололу, що пояснює низьку ймовірність його взаємодії з іншими препаратами і більшу безпеку при застосуванні у хворих з помірною печінковою або нирковою недостатністю [11].

Поліморбідність і наявність у одного пацієнта одночасно ХОЗЛ і ССЗ змушує ретельно підходити до вибору БАБ. Встановлено, що призначення БАБ пацієнтам з ХОЗЛ, що перенесли інфаркт міокарда, знижує ризик смертності на 40% (в порівнянні з аналогічною групою пацієнтів без призначення БАБ). За даними S. Chatterjece, у хворих з бронхіальною астмою зміни бронхіальної прохідності на тлі прийому 10 і 20 мг бісопрололу достовірно не відрізнялися від таких на тлі плацебо [12].

Кардіоселектівний БАБ бісопролол у пацієнтів з ССЗ і супутньої ХОЗЛ не робить негативного впливу на бронхіальну прохідність і покращує якість життя хворих, тоді як менш селективні атенолол і метопролол погіршували прохідність дихальних шляхів у даній категорії пацієнтів [13].

Застосування бісопрололу при різних формах ІХС

Вітчизняні рекомендації з діагностики та лікування ІХС [14] розглядають БАБ як препарати першого ряду для лікування різних форм ІХС, у тому числі служать необхідним компонентом терапії хворих з інфарктом міокарда в анамнезі і ХСН. Саме в цих клінічних ситуаціях БАБ здатні поліпшити прогноз пацієнтів.

Антиангінальні властивості дозволяють призначати бісопролол для профілактики ангінозних нападів пацієнтам зі стабільною стенокардією напруги. У багатоцентровому клінічному дослідженні TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) продемонстровано, що бісопролол ефективно усуває епізоди скороминущої ішемії міокарда у хворих стабільною стенокардією і збільшує варіабельність серцевого ритму [15]. У цьому дослідженні також показано вплив на поліпшення прогнозу при ІХС на тлі застосування бісопрололу. Доведено, що частота серцево-судинних подій на тлі терапії бісопрололом достовірно нижче, ніж при прийомі ніфедипіну і плацебо.

Було також встановлено, що по антиангинальной ефективності бісопролол порівняємо з атенололом, бетаксололом, верапамілом і амлодипіном. В інших дослідженнях доведено, що бісопролол ефективніше запобігає виникненню ангінозних нападів і в більшій мірі збільшує толерантність до навантажень, ніж ізосорбіду динітрат (використовуваний у вигляді монотерапії) і ніфедипін. У хворих стабільною стенокардією бісопролол може використовуватися в поєднанні з іншими антиангінальними засобами (зокрема, з нітратами та антагоністами кальцію).

Встановлено, що бісопролол значимо знижує ризик інфаркту міокарда та смертності від ССЗ у пацієнтів, які перенесли оперативні втручання на магістральних артеріях. Як засіб вторинної профілактики інфаркту міокарда виправдане застосування бісопрололу у стабільних хворих, які перенесли інфаркт міокарда (починаючи з 5-7 доби захворювання) [16].

вибір бісопрололу

З огляду на широкий асортимент лікарських засобів на російському ринку і необхідність адекватного вибору, вельми актуальна проблема взаємозамінності оригінальних препаратів на генеричні з економічних міркувань. Основне обмеження в повсюдному використанні оригінальних лікарських засобів - їх висока вартість. З іншого боку, добре відомий факт високої ефективності оригінального препарату. При виборі генерика необхідно мати дані про терапевтичної біоеквівалентності оригінального препарату. Для доказу терапевтичної еквівалентності потрібне проведення клінічного вивчення генерика з виконанням порівняльних клінічних досліджень з оригінальним препаратом з метою вивчення його ефективності і безпеки.

Детальніше зупинимося на даних клінічних досліджень за участю російських пацієнтів з АГ і ІХС за оцінкою ефективності препарату Бідоп (бісопролол).

У 2012 р К. В. Протасовим і співавт. проведено порівняння клінічної ефективності та безпеки оригінального і генеричного препаратів бісопрололу для хворих АГ і пацієнтів зі стенокардією напруги. Обстежено 30 хворих АГ 1-2 ступенів (середній вік - 47 років). Пацієнти були рандомізовані в групи оригінального бісопрололу і препарату Бідоп, які призначали в стартовій дозі 5 мг / сут. Через 6 тижнів лікування і 2 тижні отмивочного періоду препарат замінили на альтернативний, після чого терапію продовжили до 6 тижнів. Схема дослідження представлена ​​на рис.

Початково, на 2-й і 6-й тижнях терапії реєстрували АТ, ЧСС, небажані побічні реакції, аналізували результати самостійного контролю артеріального тиску (СКАД). Початково і на 6-му тижні проводили добове моніторування АТ (ДМАТ). До 6-му тижні лікування офісне АТ достовірно знизилося в групі оригінального бісопрололу на 23,0 / 10,5 мм рт. ст., в групі генерика - на 21,2 / 10,0 мм рт. ст., міжгрупові відмінності недостовірні. Цільовий рівень АТ (<140/90 мм рт. Ст.) Досягнуто в першій групі у 71,4%, у другій - у 64,3% пацієнтів (р = 0,57). Ступінь уражень ЧСС також не розрізнялася і склала 11,8 і 10,1 уд. / Хв.

За даними самостійного контролю та добового моніторування АТ виявлено односпрямовані і зіставні по вираженості зрушення середнього АТ і ЧСС. В іншому фрагменті дослідження, що включив 18 пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги, показано, що обидва препарати бісопрололу надають подібне антиангінальну дію, зменшуючи ознаки ішемії. Важливо відзначити, що дози оригінального і генеричного препаратів при досягненні подібного антиангінального ефекту одними і тими ж хворими не розрізнялися, що свідчить про індентичності їх антиангінальних властивостей.

Обидва препарати добре переносилися. Лише у двох пацієнтів на терапії оригінальним бисопрололом зареєстрована клінічно незначна брадикардія. Це говорить про досить хорошою переносимості і безпеки Бідопа [17].

За даними Т. К. Чернявської (2012), препарат Бідоп виявився повністю терапевтично еквівалентний оригінальному бісопрололу. Так, в групі пацієнтів з АГ 1-2 ступеня цільового рівня АТ <140/90 мм рт. ст. досягли 72% отримували оригінальний бісопролол і 72,5% отримували Бідоп. При цьому дози бісопрололу, необхідні для нормалізації артеріального тиску, склали 9,5 мг для оригінального препарату і 9,3 мг для Бідопа. Переклад на комбіноване лікування потрібен був у 34% отримували оригінальний бісопролол і у 33% отримували Бідоп. Побічних ефектів не виникло за 16 тижнів спостереження ні в одній групі пацієнтів. При однаковій терапевтичної ефективності вартість терапії Бідопом виявилася нижче [18].

Можна зробити висновок про клінічної еквівалентності оригінального бісопрололу і препарату Бідоп з безпеки, антиангинальному і антигипертензивному ефектів. Це дозволяє лікарям і пацієнтам знизити вартість лікування без зниження ефекту.

висновок

Бісопролол є лідером серед БАБ завдяки високій кардиоселективности, унікальним амфіфільних властивостях, метаболічної нейтральності, високої ефективності і відсутності негативного впливу на перебіг інших захворювань. Важливим для російських пацієнтів є підтвердження терапевтичної еквівалентності оригінального препарату бісопрололу і його генерика (Бідоп). Антигіпертензивна і антиангинальная ефективність бісопрололу, зменшення вартості лікування за рахунок застосування якісних генеричних препаратів дозволяють значно підвищити прихильність хворих ССЗ до лікування.

література

1. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers // Eur Heart J. 2004; 25: 1341-1362.
2. Російське медичне товариство з артеріальної гіпертонії (РМОАГ), Всеросійське наукове товариство кардіологів (ВНОК). Діагностика і лікування артеріальної гіпертензії. Російські рекомендації (четвертий перегляд), 2010 року.
3. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eur Heart Jour. 1987; 8; 103-113.
4. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH, Neutel JM, Davidov ME, Lewin AJ Self Reported Sexual Dysfunction in Men and Women Treated With Bisoprolol , Hydrochlorothiazide, Enalapril, Amlodipine, Placebo, or Bisoprolol / Hydrochlorothiazide // J Clin Hypertens (Greenwich). 1999 року, Jul; 1 (1): 22-26.
5. Подзолков В. І., Осадчий К. К. Раціональний вибір бета-адреноблокатора для лікування артеріальної гіпертензії: фокус на Бісогамма // РМЗ. 2008, т. 16, № 16, с. 4-8.
6. Teresa E., Gonzdlez M., Camacho-Vazquez C., Tabuenca M. Effect of bisoprolol on left ventricular hypertrophy in essential hypertension // Cardiovasc. Drugs ther. 1994 8, 837-843.
7. Asmar R. Effect of antihypertensive agents on arterial stiffness as evaluated by pulse wave velocity : clinical implications // Am. J. Cardiovasc. Drugs; 2001, 1 (5): 387-397.
8. Леонова М. В. Бета-блокатори і Ð