Цукровий діабет 2-го типу і неалкогольна жирова хвороба печінки. ефекти метформіну

1. Введення і визначення Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу часто поєднується з іншими захворюваннями -...
2. патогенез НАЖБП
3. ЦД 2-го типу і НАЖБП
4. Клініка і діагностика НАЖБП
5. Стратегія лікування НАЖБП
6. Метформін при неалкогольний жировий гепатоз
7. Клінічні дослідження ефективності метформіну при НАЖБП
8. Висновок

Введення і визначення

Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу часто поєднується з іншими захворюваннями - ожирінням, дисліпідемією, артеріальною гіпертензією (АГ). Це пояснюється тим, що однією з причин розвитку цих патологічних станів є інсулінорезистентність (ІР). Однак останнім часом з ІР пов'язують ще одне захворювання, яке зустрічається у 60-80% пацієнтів з ЦД 2-го типу, - це неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП) (Festi D. et al., 2004; Leite NC et al. 2009; Smith BW et al., 2011).

У клінічній практиці лікар-ендокринолог часто стикається з синдромом цитолізу неясної етіології, що вимагає проведення діагностичного пошуку і встановлення причини підвищення активності транс-аміназ. Відомо, що саме НАЖБП є однією з основних причин хронічного синдрому цитолізу і найпоширенішим захворюванням печінки в популяції в усьому світі (Chalasani N. et al., 2012).

І в той же час НАЖБП описана порівняно недавно, і якщо історія вивчення діабету налічує тисячоліття, то терміни «неалкогольна жирова хвороба печінки» і «неалкогольний стеатогепатит» отримали свою самостійність як нозологічні одиниці тільки в 1980 році, коли J. Ludwig і співавт. описали морфологічні зміни в печінці, характерні для алкогольного ураження, у осіб, які не вживають алкоголь в гепатотоксичних дозах.

Однак вже проведено багато досліджень, які свідчать, що НАЖБП не завжди протікає доброякісно і може бути пов'язана не тільки з підвищеним ризиком розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми, а й зі значним ризиком виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ), особливо серед пацієнтів з СД 2-го типу (Targher G. et al., 2005; Аметов А.С., 2013).

НАЖБП є групою захворювань печінки, які розвиваються у пацієнтів, які не вживають алкоголь в гепатотоксичних дозах. Поняття НАЖБП включає як простий стеатоз без пошкодження гепатоцитів, так і неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) з можливим розвитком фіброзу, цирозу печінки, а також гепатоцелюлярної карциноми. НАЖБП може мати прогресуючий перебіг - від стеатозу (накопичення тригліцеридів більш ніж в 5% гепатоцитів) до НАСГ (стеатоз + запалення) і цирозу печінки (Schuppan D. et al., 2010).

Визначення НАЖБП включає два основних критерії, необхідних для встановлення діагнозу: наявність стеатозу, підтвердженого даними Візуалізаційні або гістологічного дослідження, і відсутність причин для вторинного накопичення жиру в гепатоцитах, таких як зловживання алкоголем, спадкові захворювання, прийом стеатогенних лікарських препаратів (Nonalcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology, 2012).

Причинами розвитку вторинного стеатозу печінки можуть бути:

- макровезікулярний стеатоз:

а) надмірне споживання алкоголю;

б) гепатит С (генотип 3);

в) хвороба Вільсона;

г) липодистрофия;

д) голодування;

е) парентеральне харчування;

ж) липопротеинемия;

з) прийом лікарських препаратів (аміодарон, метотрексат, тамоксифен, кортикостероїди та ін.);

- Мікровезікулярний стеатоз:

а) синдром Рейє;

б) гостра жирова дистрофія печінки вагітних;

в) HELLP-синдром;

г) прийом лікарських препаратів (вальпроат, антиретровірусні препарати);

д) вроджені порушення метаболізму ліпідів (хвороба Вольман, дефіцит активності лецитин-холестерин-ацілтрансферази і ін.).

Згідно з визначенням, НАЖБП має на увазі розвиток патологічного процесу в умовах відсутності зловживання алкоголем. Однак точне визначення гепатотоксичністю дози до сих пір залишається не зовсім ясним. У науковій літературі, присвяченій проблемі НАЖБП, значення гепатотоксичності дози алкоголю коливається від 1 алкогольної одиниці (близько 10 грамів етанолу на один прийом) до 40 грамів етанолу в день (Liagnpunsakul S., 2012). В даний час Американська гастроентерологічна асоціація (AGA - American Gastroenterological Association) в своїх рекомендаціях пропонує в клінічній практиці вважати вживання більш 21 алкогольної одиниці для чоловіків і понад 14 одиниць для жінок в середньому в тиждень істотним і розглядати можливість алкогольного ураження печінки. Одна алкогольна одиниця міститься приблизно в 250 мл пива (фортеця 4,8%), 100 мл сухого вина (12%), 70 мл кріпленого вина (18%) і в 30 мл міцних напоїв (40%).

Епідеміологія та фактори ризику НАЖБП

Епідеміологічні дослідження НАЖБП обмежені відсутністю універсального скринінгового методу діагностики та наявністю різних визначень і діагностичних критеріїв НАЖБП. У той же час НАЖБП залишається найбільш частою причиною безсимптомного підвищення активності печінкових трансаміназ. Наприклад, в США у 70% дорослих з синдромом цитолізу причиною підвищення активності трансаміназ є саме НАЖБП (Clark JM et al., 2003).

Поширеність НАЖБП в популяції була вивчена в незначній кількості досліджень. Для підтвердження діагнозу використовувалися різні діагностичні методи - ультразвукове дослідження (УЗД), комп'ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ) печінки, пункційна біопсія з наступним гістологічним дослідженням і біохімічна оцінка функцио-нального стану печінки. В цілому, грунтуючись на даних цих досліджень, можна стверджувати, що поширеність НАЖБП в загальній популяції коливається від 20 до 40%, тоді як частота НАСГ становить 3-5% (Loria P. et al., 2007; de Alwis NMV et al. , 2008).

Однак, оскільки розвиток НАЖБП тісно пов'язане з ожирінням і ІР, поширеність даного захворювання серед пацієнтів з ожирінням, порушенням ліпідного обміну і СД 2-го типу різко зростає. Поширеність НАЖБП серед пацієнтів з морбідним ожирінням ХІРУРГІЧНОГО ВТРУЧАННЯ ожиріння, може перевищувати 90%, при цьому у 5% пацієнтів може бути виявлений невиявлених раніше цироз печінки (Gholam PM et al., 2007). При цьому варто також відзначити, що у пацієнтів з НАЖБП в 60-100% випадків виявляється надлишкова маса тіла або ожиріння, в 20-92% випадків - гіпертригліцеридемія, в 30-70% - артеріальна гіпертензія (АГ) (Marchesini G. et al ., 2003).

Крім того, частота НАЖБП збільшується у дітей і підлітків відповідно до зростання поширеності ожиріння. Так, НАЖБП зустрічається у дітей з ожирінням - від 2,6 до 25% (Socha P. et al., 2009).

З огляду на значне поєднання НАЖБП з ІР і іншими компонентами метаболічного синдрому (порушення вуглеводного обміну, центральне ожиріння, гіперліпідемія, АГ, гіперурикемія, атеросклероз і полікістоз яєчників), вказане поразки розглядається як печінковий прояв метаболічного синдрому (Schwimmer B. et al., 2005; Setji TL et al., 2006).

Таким чином, в останні роки проблема НАЖБП привертає інтерес не тільки гастроентерологів та гепатологів, але і ендокринологів, і кардіологів, оскільки НАЖБП значно частіше виявляється у пацієнтів з ожирінням та порушеннями вуглеводного і жирового обміну. Практично у всіх хворих з метаболічним синдромом виявляється жирова дистрофія гепатоцитів, а у половини - стеатогепатит, що дозволяє вважати НАЖБП печінковим компонентом метаболічного синдрому.

НАЖБП може розвиватися при захворюваннях різної етіології, не пов'язаних з ІР або ожирінням, що об'єднуються загальним патоморфологічні феноменом: жировою інфільтрацією паренхіми печінки з приєднанням асептичного запалення і наступним фіброгенез. У цих випадках НАЖБП прийнято називати вторинною. Вторинна НАЖБП може індукувати зовнішніми впливами і розвиватися на тлі деяких метаболічних розладів, прийому ряду медикаментів і біологічно активних добавок, синдрому мальабсорбції.

патогенез НАЖБП

Хоча окремі аспекти патогенезу НАЖБП залишаються предметом дискусій, в даний час веде гіпотезою патогенезу НАЖБП є теорія «двох ударів», запропонована CP Day і OFW James (1998). На першому етапі відбувається накопичення жиру в гепатоцитах і зірчастих клітинах в результаті підвищення надходження в печінку вільних жирних кислот (СЖК), зниження швидкості бета-окислення СЖК в мітохондріях печінки, підвищення синтезу жирних кислот в мітохондріях печінки, зниження синтезу або секреції ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і експорту тригліцеридів в складі ЛПДНЩ, що призводить до формування стеатозу печінки ( «перший удар»).

На другому етапі, на тлі вже існуючої жирової дистрофії, відбуваються реакції окислення СЖК і утворюються продукти перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і реактивні форми кисню (РФК) - оксидативний стрес ( «другий удар»), що призводить до пошкодження клітин печінки, формуванню стеатогепатита , а в подальшому - і фіброзу печінки.

ЦД 2-го типу і НАЖБП

ІР присутній у 66-83% пацієнтів з НАЖБП, тому в клінічній практиці дуже часто зустрічається поєднання ЦД 2-го типу і НАЖБП. Частота НАЖБП серед пацієнтів з ЦД 2-го типу, за даними різних досліджень, становить 50-80%. При цьому пацієнти з ЦД 2-го типу мають більш високий ризик розвитку важкого захворювання печінки в порівнянні з пацієнтами без діабету. У пацієнтів з ЦД 2-го типу і НАЖБП частіше розвивається НАСГ - поширеність НАСГ серед хворих на ЦД становить 12,2% в порівнянні з 4,7% серед пацієнтів без діабету, а серед пацієнтів з ЦД 2-го типу та ожирінням частота НАСГ досягає 21-40% (Angulo P. et al., 2002). Поєднання ЦД 2-го типу і ожиріння збільшує ризик розвитку НАЖБП: при проведенні біопсії пункції пацієнтам, які раніше не спостерігався з приводу захворювання печінки, серед осіб з ожирінням і ЦД 2-го типу стеатоз печінки був виявлений в 100% випадків, в 50% - стеатогепатит, в 19% - цироз печінки (Silverman IF et al., 1998). Ризик смерті від захворювання печінки для пацієнтів з ЦД 2-го типу і НАЖБП в 22 рази вище в порівнянні з 2-3-кратним збільшенням ризику смерті для пацієнтів з НАЖБП без діабету (Younossi ZM et al., 2004).

Пацієнти з ЦД 2-го типу і НАЖБП в порівнянні з пацієнтами з ЦД 2-го типу, але без ознак ураження печінки мають більш виражені метаболічні порушення, включаючи більший обсяг вісцеральної жирової тканини і вираженість ІР, важчу дислипидемию і більш високий рівень маркерів запалення - інтерлейкіну-6 та фактора некрозу пухлини а (ФНП-а) (Toledo FG et al., 2006).

Крім цього, НАЖБП тісно пов'язана з ризиком розвитку ССЗ - основна причина смерті хворих на ЦД 2-го типу. У дослідженнях було продемонстровано, що у пацієнтів з ЦД 2-го типу НАЖБП асоціюється зі збільшенням товщини інтиму-медіа, підвищенням ризику утворення атеросклеротичних бляшок в сонних артеріях, а також більшою поширеністю серцево-судинних та цереброваскулярних захворювань. Дослідження, проведене в Італії, показало, що НАЖБП у пацієнтів з ЦД 2-го типу збільшує ризик ССЗ на 53% незалежно від інших факторів ризику (Targher G. et al., 2006). Точний механізм такого впливу НАЖБП на серцево-судинний ризик невідомий. Можливі механізми можуть бути обумовлені збільшенням концентрації проатерогенних цитокінів, таких як ФНП-а, і С-реактивного білка і / або атерогенним ліпідним профілем з низьким рівнем ЛПВЩ і високим рівнем ЛПНЩ (Toledo FG et al., 2006). Крім цього, НАЖБП у пацієнтів з ЦД 2-го типу пов'язана зі специфічною ІР кардіоміоцитів і зниженням резерву коронарного кровотоку, що, в свою чергу, зменшує поріг розвитку гіпоксії і пошкодження міокарда (Lautamki R. et al., 2006).

Клініка і діагностика НАЖБП

НАЖБП необхідно підозрювати у всіх пацієнтів з ЦД 2-го типу, з огляду на високу поширеність даного захворювання печінки серед осіб, які страждають на діабет. Головна особливість НАЖБП (стеатоза і НАСГ) - малосимптомность. Середній вік хворих на момент діагностики НАЖБП становить 45-50 років. Симптоми НАЖБП неспецифічні і лише відображають сам факт ураження печінки, що не корелюючи зі ступенем його тяжкості. Астенія (загальна слабкість, підвищена стомлюваність і ін.) - найбільш частий синдром, який виявляється у пацієнтів з стеатоз і НАСГ. За даними літератури, в 75% випадків при огляді пацієнта з НАСГ виявляється безсимптомна гепатомегалия. У більшості пацієнтів інші симптоми, характерні для хронічних захворювань печінки, найчастіше відсутні.

Найчастіше пацієнтів турбують слабкість, що не-певний дискомфорт в правому підребер'ї. Поява ж таких скарг, як свербіж шкіри, анорексія, диспепсія, розвиток жовтяниці та портальної гіпертензії, свідчить про далеко зайшла стадії НАСГ (Angulo P. et al., 2002).

При лабораторному дослідженні у пацієнтів з НАЖБП може спостерігатися підвищення активності АЛТ і ACT - зазвичай не більше ніж в 3-5 разів (Akbar DH et al., 2006). За даними літератури, синдром цитолізу спостерігається у 50-90% пацієнтів з НАЖБП, які отримують лікування в стаціонарі (Sanyal AS et al., 2002).

Підвищення активності трансаміназ не є специфічним маркером НАЖБП і не відображає тяжкості ушкодження печінки. Виразність синдрому цитолізу не корелює зі ступенем гістологічних змін у печінці, що і було продемонстровано в дослідженні пацієнтів з нормальною активністю трансаміназ і ознаками стеатозу: за даними УЗД, в 59% випадків при проведенні біопсії пункції був виявлений НАСГ (Fracanzani AL et al., 2008 ).

Крім цього, у деяких пацієнтів може відмічатися підвищення активності лужної фосфатази (ЛФ), у-глутамілтранспептидази (ГГТП), рівня феритину та насичення трансферину сироватки. У 10-25% пацієнтів з НАЖБП виявляються антинуклеарні антитіла (Sanyal AS et al., 2008).

Інструментальні методи (УЗД, КТ, МРТ, магнітно-резонансна спектроскопія - МРС) дозволяють верифікувати гепатомегалию, побічно оцінювати ступінь стеатозу печінки і реєструвати формування портальної гіпертензії. Однак ці методи не дають можливості провести диференціальну діагностику між стеатоз і НАСГ, а також встановити стадію фіброзу печінки (Smith BW, Adams LA, 2012).

Найдоступнішим методом є УЗД. Чутливість і специфічність методу залежать від ступеня стеатозу і наявності ожиріння у пацієнта. При ураженні більше 30% паренхіми печінки чутливість і специфічність мають максимальні значення - 89,7 і 100% відповідно (Palmentieri B. et al., 2006). У пацієнтів з ожирінням УЗД менш інформативно - чутливість і специфічність становлять 49,1 і 75% відповідно (Mottin CC et al., 2004). При цьому УЗД може бути скринінговим методом для виявлення стеатозу печінки.

Золотим стандартом в діагностиці НАЖБП залишається пункційна біопсія печінки, яка дозволяє проводити диференційну діагностику між стеатоз і стеатогепатит, оцінювати стадію фіброзу і на підставі гістологічних даних прогнозувати подальший перебіг захворювання, а також виключати інші причини ураження печінки. Морфологічні зміни печінки у пацієнтів з НАЖБП включають крупнокрапельне стеатоз, балонну дистрофію гепатоцитів і лобулярної запалення з інфільтрацією мононуклеарами і нейтрофілами при стеатогепатиті. Консенсус AGA, Американської асоціації вивчення хвороб печінки (AASLD - American Association for the Study of Liver Diseases) і Американського коледжу гастроентерологів (ACG - American College of Gastroenterology), опублікований в 2012 р, пропонує розглядати питання про проведення біопсії пункції пацієнтам з підозрою на НАЖБП, що мають високий ризик стеатогепатиту і фіброзу. До даної категорії відносяться пацієнти з метаболічним синдромом, в т.ч. і хворі на ЦД 2-го типу. Крім цього, проведення біопсії пункції необхідно в тих випадках, коли неможливо виключити інші можливі причини стеатоза звичайними діагностичними методами. Однак висока вартість методу, можливі важкі ускладнення все ж не дозволяють активно застосовувати пункційну біопсію в клінічній практиці. Крім цього, біопсія може бути неінформативної через помилки забору зразків, малого розміру зразка взятої тканини, варіабельності інтерпретації гістологічних змін.

Тому в даний час все більше уваги приділяється неінвазивним методам, що дозволяє оцінювати наявність запалення і можливу стадію фіброзу печінки у пацієнтів з НАЖБП. Зміна деяких рутинних лабораторних показників може свідчити про тяжкий перебіг НАЖБП, наприклад маркерів синтетичної функції печінки - альбуміну і протромбінового часу. Підвищення рівня білірубіну сироватки також може бути ознакою далеко зайшла стадії НАЖБП. Для того, щоб збільшити цінність звичайних лабораторних тестів і клінічних ознак як можливих предикторів фіброзу печінки, в декількох дослідженнях було проведено багатомірний аналіз, який виявив можливі фактори ризику розвитку фіброзу (Miyaaki H. et al., 2008).

Цікавий такий факт: практично у всіх дослідженнях СД є серйозним предиктором більш тяжкого перебігу НАЖБП з високою ймовірністю наявності або розвитку у пацієнта фіброзу печінки.

Стратегія лікування НАЖБП

Тактика ведення пацієнтів з НАЖБП вимагає лікування не тільки захворювання печінки, а й пов'язаних з ним супутніх захворювань - ожиріння, дисліпідемії, СД 2-го типу.

Зміна способу життя. У багатьох клінічних дослідженнях було продемонстровано, що зміна способу життя може призводити до зниження активності печінкових трансаміназ і зменшення стеатозу, за даними УЗД. Зниження маси тіла надає позитивний ефект на перебіг НАЖБП, тому що призводить до зменшення ІР, збільшує утилізацію глюкози клітинами, пригнічує окислення ліпідів. Зниження маси тіла тільки на 5-10% уже призводить до зменшення гепатомегалії, симптомів НАЖБП і активності АЛТ і ACT (Kadayifci A. et al., 2007). Для пацієнтів з ЦД 2-го типу навіть незначне зниження маси тіла може сприяти зменшенню стеатоза і ІР. В одному з досліджень було продемонстровано, що зниження маси тіла на 2,6% було пов'язано зі зменшенням вмісту тригліцеридів в печінці на 20% після двох тижнів дієти і фізичних навантажень (Tamura Y. et al., 2005).

Позитивний ефект на зниження маси тіла і чутливість до інсуліну робить і фізичне навантаження, яка збільшує надходження СЖК в м'язову тканину, де відбувається їх окислення, і тим самим забезпечує зменшення ІР. Ступінь зменшення ІР, як правило, корелює з інтенсивністю фізичних вправ. Проведення баріатричних операцій пацієнтам з НАЖБП з метою лікування ожиріння і зниження маси тіла пов'язано зі зменшенням смертності, особливо серед пацієнтів з ЦД 2-го типу. Зниження маси тіла після баріатричних операції також пов'язано зі зменшенням ступеня стеатозу і запалення (Selvin E. et al., 2008).

Медикаментозна терапія. Оскільки в основі розвитку НАЖБП лежить ІР, застосування препаратів, що підвищують чутливість до інсуліну, теоретично повинно сприяти поліпшенню перебігу НАЖБП. До препаратів, що підвищують чутливість до інсуліну, відноситься метформин. Вплив метформіну на активністьтрансаміназ і гістологічні зміни в печінці пацієнтів з НАСГ було вивчено в декількох дослідженнях. Однак в цих дослідженнях не було отримано поліпшення гістологічної картини, включаючи стеатоз, запалення і фіброз, у пацієнтів з НАЖБП (Musso G. et al., 2010).

Метформін при неалкогольний жировий гепатоз

У 2001 р був встановлений основний механізм дії метформіну - активація 5'АМФ-активованої протеїнкінази (АМФК, AMP activated protein kinase) - клітинної кінази, яка контролює енергетичний баланс клітини через прямий вплив на транскрипцію генів і ключові метаболічні ензими. АМФК виявлена ​​в клітинному ядрі і цитоплазмі: ядерна АМФК безпосередньо здатна регулювати експресію генів; цитозольні АМФК регулює функції цитозольних і мембранних білків. АМФК є регулятором обміну жирних кислот і глюкози: активація АМФК стимулює окислення жирних кислот в печінці і кетогенез, пригнічує липогенез, синтез холестерину і тригліцеридів, пригнічує ліполіз і липогенез в адипоцитах, стимулює окислення жирних кислот і захоплення глюкози в скелетних м'язах через підвищення біосинтезу білків переносників глюкози, модулює секрецію інсуліну бета-клітинами. Передбачається, що дерегуляція АМФК (зниження експресії і активності) асоційована з розвитком ожиріння, предіабету / СД, метаболічного синдрому, раку, ішемії міокарда, пошкодження міокарда при ішемії-реперфузії і, можливо, гіпертрофії міокарда (Steinberg GR et al., 2009). Метформін - інсуліновий сенсітайзери, який має виражену антидіабетичний дію (зниження HbA1c на 1,0-2,0%), що не супроводжується значним підвищенням ризику гіпоглікемії; не сприяє збільшенню маси тіла або помірно її знижує; помірно знижує рівень тригліцеридів і ЛПНЩ, економічний (Nathan DM et al., 2009) і, крім того, має додаткові переваги, деякі з яких широко обговорюються останнім часом.

Виражена ІР, що супроводжує абсолютна більшість пацієнтів з ЦД 2-го типу, - усувний фактор, що призводять до розвитку ураження печінки. У зв'язку з цим застосування метформіну як препарату, що підвищує чутливість до інсуліну, цілком виправдано патогенетично. Більш того, печінка - найперший орган-мішень для дії метформіну, АМФК - ключовий медіатор впливу метформіну на глюконеогенез і липогенез в печінці. АМФК-залежна супрессия ліпогенного ензимів (перш за все, ацетил-КоА-карбоксилази), зниження плазмового рівня тригліцеридів і зменшення внутрішньоклітинного вмісту ліпідів в гепатоцитах здатне запобігати статогепатоз, що продемонстровано в експериментальних роботах.

Застосування метформіну у пацієнтів з НАСГ сприяє зменшенню гепатомегалии, больового абдомінального, диспептичного синдромів, зниження рівнів трансаміназ, поліпшенню показників ліпідного спектра, а також морфологічних змін за результатами біопсії печінки (активність запалення, уповільнення прогресування фіброзних змін у печінці) (Zhou G. et al ., 2001). Експериментальні та клініко-морфологічні дослідження переконливо довели безпеку і ефективність метформіну в якості терапії у пацієнтів з НАЖБП (Blaszyk H. et al., 2005; Marchesini G. et al., 2001; Nair S. et al., 2004).

Клінічні дослідження ефективності метформіну при НАЖБП

Проведені клінічні дослідження підтверджують ефективність застосування метформіну у пацієнтів з НАЖБП (табл. 1).

Більшість робіт присвячено вивченню ефективності різних доз метформіну на біохімічні показники печінки, гістологію і компоненти метаболічного синдрому. У 2001 р Marchesini et al. провели перше пілотне нерандомізоване дослідження з використанням метформіну (1,5 г на добу протягом чотирьох місяців) у 20 пацієнтів з НАСГ без СД. Автори встановили достовірне поліпшення показників інсулінорезистентності, рівня амінотранс-фераз, морфології і обсягу в групі хворих, які отримують метформін, в порівнянні з пацієнтами, які перебували тільки на дієтичному режимі. Однак в цьому спостереженні не проводилося гістологічне дослідження печінки. Інша невелике дослідження було присвячено застосуванню метформіну в порівнянні з дієтою у 17 рандомізованих пацієнтів без ЦД (доза препарату становила 850 мг двічі на добу) і не встановило різниці в показниках біопсії печінки у обстежених осіб обох груп. Навпаки, показники AЛT, AСT, ІМТ і інсулінорезистентності достовірно покращилися тільки в групі, що одержує метформин (Uygun A. et al., 2004).

У шести відкритих дослідженнях (табл. 1) вивчалася гістологія печінки разом з рівнями амінотрансфераз сироватки і маркерами ІР у пацієнтів з НАЖБ на тлі лікування метформіном (доза препарату становила від 1,4 до 2,0 г / сут з тривалістю застосування від 24 до 48 тижнів) в якості монотерапії або з іншими лікарськими засобами. У всіх випадках спостерігалося поліпшення показників, що характеризують ІР. У той же час тільки 3 дослідження продемонстрували достовірне поліпшення гістологічної картини запалення, стеатоза і фіброзу після застосування метформіну. Навпаки, інші, більш пізні спостереження, проведені на невеликій кількості пацієнтів, які не встановили переваг лікування метформіном (доза від 1,5 до 1,7 г / добу протягом 6-12 місяців) в плані впливу на стеатоз печінки, рівень амінотрансфераз і маркери ІР порівняно з контрольними групами (Haukeland JW et al., 2009 року; Omer Z. et al., 2010 року; Nar A. і Gedik O., 2009). На результати останніх досліджень могли вплинути різна тривалість спостережень, доза метформіну і різні часові періоди між першою і другою біопсії печінки.

В даний час проводиться проспективне рандомізоване дослідження з вивчення ефективності додаткового призначення невеликих доз метформіну (500 мг 2 рази на добу) до дієтичного лікування (1300 ккал) у 50 пацієнтів з ожирінням без СД (Mazza A. et al., 2012). Автори встановили, що метформін у поєднанні з гипокалорийной дієтою покращує або навіть ліквідує прояви стеатозу печінки в порівнянні з групою на монотерапії дієтою. Лікування метформіном також сприяло істотного покращання метаболічних параметрів (збільшення чутливості до інсуліну, зменшення глікемії натщесерце) в порівнянні з групою на дієті. При цьому рівень імунореактивного інсуліну і індекс HOMA-IR зменшувалися в обох групах, однак достовірність відмінностей показників було досягнуто тільки в групі прийому метформіну (глікемія натще - з 92,4 ± 9,9 до 89,1 ± 9,3 мг / дл і індекс HOMA-IR - з 3,3 ± 1,6 до 2,4 ± 1,2).

До початку зазначеного дослідження порушена толерантність до глюкози (НТГ) була приблизно у 35% пацієнтів з НАЖБП в обох групах. При завершенні дослідження встановлено відсутність НТГ у 86% пацієнтів, які лікувалися метформіном, і у 62% хворих, які перебували на монотерапії дієтою. Лікування метформіном було більш ефективним в порівнянні з дієтою в плані зменшення пропорції пацієнтів, у яких зустрічалися діагностичні критерії метаболічного синдрому (зменшення на 20% в групі прийому метформіну проти 4% у групі на дієті). Автори пропонують можливість використання метформіну в низьких дозах у пацієнтів з НАЖБП, особливо в поєднанні з іншими компонентами метаболічного синдрому (Garinis GA et al., 2010).

Потенційна роль метформіну була також вивчена у дітей і підлітків з НАЖБП. Результати, отримані в цій популяції, аналогічні іншим дослідженням у дорослих і підкреслюють ефективну дію метформіну на біохімічні показники печінки та обміну речовин при відсутності даних щодо впливу на гістологію печінки.

Перше дослідження було проведено JB Schwimmer і співавт. (2005 рік), які використовували метформін (1 г / добу) у 10 дітей з інсулінорезистентністю з підтвердженим даними біопсії стеатогепатит протягом 24 тижнів. Не так давно KJ Naideau і співавт. (2009 г.) досліджували 50 підлітків з ожирінням та інсулінорезистентністю, які отримують метформін (850 мг 2 рази на день протягом 6 місяців) або плацебо. В обох дослідженнях лікування метформіном призвело до поліпшення показників амінотрансфераз, чутливості до інсуліну в порівнянні з групами не отримували метформін.

В іншому невеликому наглядовій дослідженні, проведеному протягом 24 місяців у 10 дітей з надмірною вагою і ожирінням з НАЖБП (Nobili V. et al., 2006), застосування метформіну (1,5 г / добу) не виявилося більш ефективним, ніж модифікація способу життя, проте достовірно покращило метаболічні параметри і індекс HOMA-IR. Cходние результати були отримані в великому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні під назвою TONIC (Treatment of Nonalcoholic Liver Disease in Children - «Лікування неалкогольний хвороби печінки у дітей»). Лікування метформіном (1 г / добу) було призначено 57 дітям з НАЖБП протягом 96 тижнів. Дослідження не продемонструвало переваг метформіну в порівнянні з плацебо в поліпшенні даних гістології печінки (Lavine JE et al., 2010).

Незважаючи на суперечливі результати клінічних досліджень (можливо, в силу невеликого числа обстежених, короткочасність), можна констатувати, що метформін, покращуючи метаболічні показники при НАЖБП, є багатообіцяючим препаратом в управлінні цією хворобою печінки. Безумовно, необхідні подальші великі рандомізовані контрольовані дослідження з використанням гістологічних кінцевих точок для підтвердження ефективності цього лікарського засобу в лікуванні НАЖБП.

Висновок

НАЖБП має високу поширеність серед пацієнтів з ЦД 2-го типу. Однак дуже часто значення НАЖБП для прогнозу життя хворого з ЦД 2-го типу недооцінюється, а діагноз НАЖБП не ставиться. При цьому вже відомо, що пацієнти з ЦД 2-го типу і НАЖБП в цілому мають більш агресивне, ніж особи без СД, перебіг захворювання печінки з високим ризиком розвитку цирозу і гепатоцелюлярної карциноми. Пацієнти з ЦД 2-го типу і НАЖБП мають і більш високий ризик ССЗ, а також смертності. Своє-тимчасове виявлення і жорсткий контроль метаболічних факторів ризику залишаються основним напрямком лікування ЦД 2-го типу і НАЖБП.

Національні рекомендації Всеросійського наукового товариства кардіологів (ВНОК, 2011) вказують, що терапевтичні заходи при лікуванні пацієнтів з метаболічним синдромом повинні бути спрямовані на основні ланки патогенезу даного синдрому. При цьому головними цілями лікування таких хворих слід вважати: зниження маси тіла, досягнення хорошого метаболічного контролю, досягнення оптимального рівня артеріального тиску, попередження гострих і віддалених серцево-судинних ускладнень. Основними ланками патогенезу метаболічного синдрому та його ускладнень є: ожиріння, ІР, порушення вуглеводного обміну, дисліпідемія, АГ. Оскільки метформін впливає практично на всі патогенетичні ланки, його використання у хворих з НАЖБП є виправданим.

Основними властивостями метформіну є здатність знижувати глюконеогенез і зменшувати продукцію глюкози печінкою, гальмувати всмоктування глюкози в тонкому кишечнику, знижувати ІР і покращувати секрецію інсуліну на тлі мінімального ризику розвитку лактацидоза.

Метформін не впливає на секрецію інсуліну, що навіть зумовлено відсутність гіпоглікемічних епізодів при його призначенні. Це відноситься не тільки до хворих з СД, а й пацієнтам з нормоглікемією. Підвищення чутливості тканин до інсуліну в результаті терапії метформіном зменшує глікемічний індекс, сприяє зниженню маси тіла, артеріального тиску і поліпшення функції ендотелію судин у хворих з ожирінням і АГ.

Поряд з дією метформіну на вуглеводний обмін він також сприятливо впливає на ліпідний обмін. Метформін відновлює чутливість гепатоцитів до інсуліну і призводить до зниження продукції в печінці холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності, наслідком чого є зниження рівня ТГ. Сприятливий вплив на метаболізм ліпідів плазми обумовлено гиполипидемическим і антиатерогенні дією метформіну. Знижуючи концентрацію, окислення СЖК (на 10-17% і 10-30% відповідно) і активізуючи їх реестеріфікацію, метформін не тільки покращує чутливість до інсуліну, а й сприяє профілактиці прогресування порушень секреції інсуліну у хворих з метаболічним синдромом. В цілому нормалізація концентрації СЖК призводить до усунення ефектів ліпотоксічності на всіх рівнях, включаючи печінку, жирову і м'язову тканину і острівці Лангерганса. Лікування метформіном асоціюється з позитивними змінами в ліпідному спектрі: зниженням концентрації ТГ на 10-20%, ХС ЛПНЩ - на 10% і підвищенням концентрації ХС ЛПВЩ на 10-20%. Відновлення чутливості гепатоцитів до інсуліну призводить до зниження продукції в печінці ХС ЛПДНЩ, наслідком чого є зниження рівня ТГ.

Результати дослідження DPP (Diabetes Prevention Program) за участю 3234 пацієнтів з високим ризиком розвитку ЦД 2-го типу встановили, що прийом оригінального метформіну знижував частоту розвитку ЦД 2-го типу на 31% в порівнянні з плацебо.

При цьому необхідно враховувати всі протипоказання до призначення метформіну. До них відносяться гіпоксичні стану: серцева, коронарна, дихальна, ниркова, печінкова недостатність, зловживання алкоголем. Лікування метформіном починають з 500-850 мг, прийнятих ввечері під час їжі або на ніч. Підтримуюча доза - по 500-850 мг 1-3 рази на день.

Лікування метформіном в поєднанні з нефармакологічними методами не тільки покращує тканинну чутливість до інсуліну, а й позитивно впливає на численні фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань, сповільнюючи розвиток і прогресування атеросклеротичного процесу.

В даний час препарат для специфічного лікування НАЖБП відсутня, як немає і ліки, яке змогло б замістити модифікацію способу життя. При цьому отримані результати досліджень чітко вказують на вагому роль метформіну в поліпшенні метаболічних змін, асоційованих з НАЖБП.

З огляду на метаболічні ефекти і профіль безпеки, метформін розглядається як багатообіцяючий лікарський засіб в терапії НАЖБП, особливо у пацієнтів з компонентами метаболічного синдрому.