Діабетична полінейропатія і сучасні методи лікування

Діабетична полінейропатія - найбільш часте ускладнення цукрового діабету - нерідко є причиною порушення працездатності, ранньої інвалідизації і смерті пацієнтів.

У зв'язку з цим вкрай важливо вчасно діагностувати нейропатию і призначити відповідну терапію.

У статті обґрунтовується ефективність і безпеку застосування вітамінів групи B і препаратів альфа-ліпоєвої кислоти в профілактиці і лікуванні діабетичної полінейропатії.

Мал. 1. Патогенетичні механізми ДПН

Таблиця 1. Характеристика груп лікарів, які брали участь в анкетуванні

Мал. 2. Ранжування ускладнень ЦД за ступенем значущості

Таблиця 2. Характеристика пацієнтів з СД, які брали участь в анкетуванні

Таблиця 3. Основні результати застосування альфа-ліпоєвої кислоти за результатами міжнародних подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень

Таблиця 4. Вартість одного дня патогенетичного лікування ДПН в Росії

Цукровий діабет (ЦД) - важке хронічне захворювання, що приводить до різкого зниження якості життя хворих. Всього в світі зареєстровано близько 366 млн осіб, які страждають на ЦД [1]. За прогнозами Міжнародної діабетичної федерації (IDF), число хворих на ЦД серед дорослого населення у віці від 20 до 79 років збільшиться і складе, за даними різних джерел, від 439 млн [2] до 522 млн [1] людина 2030 р

Діабетична полінейропатія (ДПН) - поразка периферичної нервової системи, що є одним з найбільш часто діагностуються ускладнень цукрового діабету (СД). Вже на момент постановки діагнозу ЦД 2 типу клінічні ознаки нейропатії виявляються у 10% пацієнтів, а через 5-10 років - вже у 50% [3]. Це обумовлено тим, що довгий час захворювання протікає безсимптомно, з моменту появи порушень вуглеводного обміну проходить 5-7 років, і протягом цього періоду пацієнт перебуває в стані хронічної гіперглікемії.

Етіологія і патогенез ДПН

При уявній простоті і вивченості основних аспектів етіології та патогенезу ДПН механізм її розвитку неясний. Відомо, що основним патогенетичним фактором ДПН є гіперглікемія. Гіперглікемія, недолік інсуліну і С-пептиду запускають каскад метаболічних і судинних порушень (рис. 1) [4]. Найбільш поширеними є такі теорії патогенезу ДПН:

• поліолового шлях утилізації глюкози, що призводить до накопичення в нервовій тканині сорбитола, фруктози, активізації протеїнкінази С, виснаження миоинозитола і пригнічення Na + -К + -АТФази;
• недостатність миоинозитола - в результаті посиленого надходження глюкози всередину нейронів транспорт миоинозитола в клітку конкурентно пригнічується, знижується активність Na + -К + -АТФази, що призводить до внутрінейрональной акумуляції Na +, затримці рідини, набряку мієлінової оболонки, зменшення числа гліальних клітин аксонів і в підсумку до дегенерації периферичних нервів;
• пряме глюкозотоксіческое дію - глюкоза в високих концентраціях здатна вступати в реакції без участі ферментів з вільними аміногрупами, включаючи білки периферичних нервів, що призводить до порушення їх провідної функції;
• порушення обміну поліненасичених жирних кислот омега-6 ряду (Дігомі-гамма-ліноленової і арахідонової), що призводить до ослаблення ендоневрального кровотоку;
• оксидативний стрес, в результаті якого відбувається утворення вільних радикалів. Патологічна дія останніх проявляється в пошкодженні структури і порушення функції біологічних мембран. Реактивні форми кисню сприяють появі дисбалансу енергетичного обміну і розвитку ендоневрального гіпоксії. Встановлено, що гіпоксія і ішемія тканин супроводжуються активацією перекисного окислення ліпідів;
• пошкодження дрібних кровоносних судин - згідно так званої судинної гіпотезі, мікроангіопатія судин, що постачають кров'ю периферичні нерви (vasa nervorum), є основною причиною пошкодження нервових волокон при СД, а розвинулися в результаті цього ішемія і гіпоксія сприяють активації оксидативного стресу;
• зниження співвідношення інсулін / С-пептид - результати досліджень показали вплив С-пептиду на активність Na + -K + -АТФази, ендотеліальної NO-синтетази, експресію нейротрофних факторів, регуляцію молекулярних механізмів, що лежать в основі дегенерації нервів у хворих на ЦД 1 типу;
• імунологічний механізм - вироблення організмом антитіл до інсуліну, що викликають комплементнезавісімий, кальційзалежних апоптоз нейронів, пригнічення фактора росту нервів, що веде до атрофії нервових волокон.

На розвиток ДПН крім гіперглікемії може впливати і гіпоглікемія. Дані ряду досліджень показують, що часті епізоди тяжкої гіпоглікемії можуть бути асоційовані з демиелинизацией нервового волокна і патологією переднього роги сірої речовини спинного мозку [5].

Методи діагностики та лікування ДПН

Принципи діагностики та лікування ДПН в сучасній клінічній практиці були вивчені і проаналізовані за результатами анкетування двох груп лікарів-курсантів, що проходили навчання в рамках циклів загального удосконалення (перша група) і первинної спеціалізації (друга група) на кафедрі ендокринології та діабетології ГБОУ ДПО РМАПО (табл . 1). Результати опитування лікарів були зіставлені з даними анкетування пацієнтів з ЦД 2 типу (табл. 2). Виявлені між двома групами лікарів істотні відмінності в частоті діагностики ДПН обумовлені клінічним досвідом, об'ємом теоретичних знань і ступенем володіння професійними навичками.

Результати анкетування хворих на ЦД показали, що з усіх ускладнень діабету за значимістю, впливу на якість життя та іншими показниками пацієнти ставлять на перше місце ДПН. Найбільш важко переносять прояви діабетичної полінейропатії пацієнти з ожирінням і варикозну хворобу вен нижніх кінцівок, а також іншими захворюваннями, що супроводжуються больовим синдромом. Саме наявністю при ДПН вираженого больового синдрому і страхом ампутації обгрунтували свою позицію більшість респондентів. На другому місці пацієнти назвали діабетичну ретинопатію зважаючи на потенційну небезпеку розвитку порушень зору і високого ризику подальшої сліпоти. На відміну від пацієнтів, лікарі найсерйознішим ускладненням діабету вважають розвиток серцево-судинної патології (рис. 2).

При аналізі призначається терапії СД відзначено, що фахівці, які мають клінічну практику по ендокринології та / або діабетології, в комплекс терапевтичного впливу не включали пероральні цукрознижувальні препарати, на відміну від лікарів з малим стажем роботи. Це можна пояснити тим, що лікарі з великим стажем вважають досягнення нормогликемии у пацієнтів з СД аксіомою, яка не потребує особливого вказівки в анкеті.

Важливо відзначити, що, згідно з даними опитування пацієнтів, більшість хворих на ЦД отримують терапію сучасними цукрознижувальними препаратами або інсуліном, і тільки 2% пацієнтів лікуються немедикаментозними методами (дієтотерапія і дозоване фізичне навантаження). Дані анкетування пацієнтів також показали, що більшу частину хворих на ЦД проводиться терапія ДПН, однак у 51% опитаних її кратність становить 1 курс лікування в 12 місяців. Цього недостатньо, беручи до уваги те, що у багатьох пацієнтів вже на момент верифікації діагнозу СД виявляються макро- і мікросудинних порушення, а також починається ураження нейронів і їх відростків в центральній і периферичної нервової системи, а при розгорнутій клінічній картині - ДПН. Слід підкреслити, що істотним недоліком терапії пацієнтів з вперше виявленим ЦД є призначення тільки цукрознижувальної терапії, без патогенетично обумовленого лікування початкових, доклінічних проявів ДПН.

В даний час в Росії використовуються два підходи до лікування хворих з діабетичною поліневропатією: патогенетична і симптоматична терапія. Патогенетична терапія спрямована на зниження не тільки невропатических симптомів, але і на поліпшення невропатичного дефіциту, що приводить до розвитку діабетичної стопи. Патогенетичне лікування включає призначення альфа-ліпоєвої кислоти (наприклад, Октоліпен), комбінованих препаратів вітамінів групи B (наприклад, Комбіліпен табс) і препаратів на основі гемодерівата. Симптоматична терапія спрямована на ліквідацію основних проявів ДПН, найбільш часто призначаються анальгетики, що знімають НЕВРОПАТИЧНА біль. З урахуванням аналізу літературних даних, а також результатів проведеного анкетування лікарів і пацієнтів можна зробити висновок, що ідеальний препарат для лікування діабетичної полінейропатії повинен мати наступні властивості:

• вплив на основні ланки патогенезу ДПН;
• позитивний вплив на показники вуглеводного обміну;
• хороша вивченість (ступінь доказовості класу А або В);
• аналгетичну дію;
• зручність в застосуванні;
• фармакоекономічні переваги.

Відповідність зазначеним вище вимогам що застосовуються в лікуванні ДПН лікарських засобів розглянуто на прикладі унікального перорального препарату нового покоління, що містить вітаміни групи В, Комбіліпен табс і препарату альфа-ліпоєвої кислоти Октоліпен.

Комбіліпен табс в терапії ДПН

Дія компонентів препарату Комбіліпен табс на основні ланки патогенезу ДПН

Бенфотіамін є жиророзчинний формою вітаміну В1, внаслідок чого його біодоступність становить близько 100%, на відміну від водорозчинного тіаміну, проникнення якого через мембрани клітин обмежена. Бенфотіамін проникає всередину нейронів еквівалентно прийнятій дозі, досягаючи високої внутрішньоклітинної концентрації, і безпосередньо впливає на метаболічні процеси в нервовій клітині. Утворений з бенфотіаміна всередині клітин біологічно активний тіамін перетворюється в кофермент тіаміндифосфат, що забезпечує енергопостачання нервових клітин. Здатність бенфотіаміна стимулювати транскетолази в 10 разів вище водорозчинних сполук тіаміну і становить 250%, тоді як останніх - тільки 25% [6]. Дослідження [7-9] показали, що бенфотиамин блокує всі чотири шляхи альтернативного метаболізму глюкози і пошкодження клітин-мішеней при СД: активацію протеїнкінази С, утворення продуктів неензіматіческого глікірованія, глікозаміновий і поліолового шляху, що є його додатковою перевагою в порівнянні з іншими засобами патогенетичної терапії СД - інгібіторами альдозоредуктази, інгібіторами протеїнкінази С, блокаторами рецепторів до кінцевих продуктів надлишкового глікірованія, що впливають тільки на один з цих пу їй [10].

Піридоксину гідрохлорид (вітамін В6) бере участь у метаболізмі білків, жирів і вуглеводів, гемопоезі, безпосередньо впливає на функціонування центральної і периферичної нервової системи за рахунок передачі нервових імпульсів в синапсах, регуляції гальмування в ЦНС, бере участь в транспорті фосфоліпідів клітинних мембран, у синтезі катехоламінів .

Ціанокобаламін (вітамін В12) є водорозчинним вітаміном, які беруть участь у гемопоез (сприяє дозріванню еритроцитів), в процесах трансметилирования, перенесення водню, утворенні метіоніну, нуклеїнових кислот, холіну, креатину. Робить позитивний вплив на функцію печінки і нервової системи, активує систему згортання крові.

Комплекс вітамінів групи B (тіамін, піридоксин, ціанокобаламін) може надавати антиноцицептивного дію, що було продемонстровано в ряді досліджень [11]. Можливими точками впливу були безпосередньо больові рецептори, чутливість яких змінюється під впливом різних тканинних гормонів (брадикініну) і нейропептидів [12]. Сенсибілізація больових рецепторів може проявлятися як запальна гіпералгезія (підвищена больова чутливість, яка в ряді випадків у хворих на ЦД виражається в появі парестезій, наприклад, при надяганні шкарпеток, колготок, взуття і т.д.). В даному випадку можна припустити наявність взаємозв'язку болю з гіповітамінозом вітаміну B, так як недолік тіаміну і піридоксину супроводжується симптомами запалення шкіри і слизових оболонок. Крім того, в стовбурі головного мозку знаходяться кілька ділянок, які через низхідні провідні шляхи в спинному мозку здійснюють гальмівний вплив на вторинний нейрон і таким чином викликають зниження больової чутливості у хворих на ЦД.

За однією з гіпотез, важливу роль в механізмі гипералгезии грає обмін серотоніну. Тіамін бере участь в депонування і транспорті пиридоксальфосфата, який виконує роль коферменту в процесі синтезу серотоніну, і, можливо, саме тут знаходиться точка реалізації анальгетического дії фармакологічних доз тіаміну і піридоксину [13]. Слід зазначити, що високі дози нейротропних вітамінів групи В чинять позитивний вплив на регенерацію нервів. Це доведено результатами дослідження, в якому вивчався одночасне застосування тіаміну, піридоксину і кобаламина в експериментальній моделі алергічного невриту у кроликів. Неврологічна симптоматика при використанні цих препаратів проявлялася значно пізніше і була слабшою, ніж у тварин контрольної групи, причому результати вказували на стимуляцію «відновного механізму» [14]. Таким чином, не викликає сумнівів патогенетична обґрунтованість застосування даної комбінації вітамінів групи В для лікування ДПН.

Вплив на вуглеводний обмін

Доведено, що вітамін В1 у вигляді тіамінпірофосфат є складовою частиною мінімум чотирьох ферментів, які беруть участь в проміжному обміні речовин. Це дві складні ферментні системи: піруват і альфа-кетоглутаратдегідрогеназного комплекси, що каталізують окислювальне декарбоксилювання піровиноградної і альфа-кетоглутаровой кислот (ферменти піруватдегідрогеназа, альфа-кетоглутаратдегидрогенази) [15]. Центральним ланкою дії вітаміну В1 в регуляції обміну вуглеводів є дія на фермент транскетолази (ТК; Д-седогептулозо-7-фосфат, Д-глицеральдегид-3-фосфат глікольальдегідтрансфераза, К.Ф. 2.2.1.1.) - ключовий тіамінзавісімий фермент неокислювального гілки пентозофосфатного шляху (ПФП). Беручи до уваги різноманіття ускладнень цукрового діабету, необхідно відзначити, що піридоксину гідрохлорид грає важливу роль в обміні гістаміну. Він сприяє нормалізації ліпідного обміну.

доказова база

Тільки запит в Інтернеті публікацій з вітаміну В1 видає понад 9000 знахідок, вітаміну В6 - більше 5000, вітаміну В12 - понад 7000.

Безпека застосування препарату Комбіліпен табс

При призначенні комбінованих препаратів завжди необхідно враховувати безпеку дозувань кожного з компонентів, що входять їх до складу. Комбіліпен табс містить піридоксину гідрохлорид (вітамін В6) в терапевтичній дозі 100 мг, що навіть при триразовому прийомі не перевищує максимально допустиму добову дозу, на відміну від препаратів попереднього покоління. За даними ряду авторів, максимально допустимої добової дозою вітаміну В6 вважається 500 мг / сут [16], а ефективної при лікуванні ДПН - більше 200 мг / сут [17]. Передозування вітаміну В1 виникає вкрай рідко, в основному при парентеральному введенні препарату. Вітамін В12 міститься в препараті Комбіліпен табс в фізіологічної дозі. Таким чином, можна зробити висновок, що Комбіліпен табс володіє збалансованим якісним і кількісним складом, що забезпечує безпеку його застосування, на відміну від препаратів попереднього покоління.

фармакоекономічні переваги

Препарат Комбіліпен табс випускається в таблетованій формі (№ 30 і № 60). Вартість місячного курсу лікування в 2 рази менше, ніж у інших аналогічних за складом лікарських засобів.

Октоліпен в терапії ДПН

Дія на основні ланки патогенезу ДПН і вуглеводний обмін

Альфа-ліпоєва кислота - потужний природний ліпофільний антиоксидант, володіє анти-атеросклеротичних дією, сприяє нормалізації вуглеводного і ліпідного обміну, будучи важливим коензимом піруватдегідрогеназного комплексу [18]. Ця речовина здатна зв'язувати вільні радикали, тим самим попереджаючи розвиток нейроваскулярной порушень. Таким чином, альфа-ліпоєва кислота є патогенетично обгрунтованим засобом для лікування ДПН.

доказова база

Ефективність та Безпечність альфа-ліпоєвої кислоти доведені результатами чисельного рандомізованіх ДОСЛІДЖЕНЬ, де застосовуваліся ее Різні лікарські форми (розчини для внутрішньовенного Введення и таблетки), дозуюч, схеми лікування и т.д. (Табл. 3) [19-24]. У ряді ДОСЛІДЖЕНЬ [25-29] доведена ефективність раннього призначення альфа-ліпоєвої кислоти. Зокрема, в работе О.Ю. Анікєєва и Е.Н. Смирнової [25] продемонстровано позитивний вплив включення препарату альфа-ліпоєвої кісолоти Октоліпен в лікувальний комплекс заходів з ведення хворих на ЦД. В ході дослідження було виявлено, що прийом препарату в дозі 600 мг / добу протягом 3 місяців робить позитивний вплив на всі види чутливості (больову, температурну, тактильну, вібраційну) і лабораторні показники: рівень HbA1c, С-пептиду, інсуліну, глюкози натще і постпрандіальної, С-реактивного білка і атерогенних фракцій ліпідів (загальний холестерин, ліпопротеїди низької щільності, тригліцериди).

На жаль, 2/3 пацієнтів звертаються до лікаря лише при наявності виражених проявів захворювання. Слід пам'ятати, що ДПН в результаті ураження нервових закінчень і порушення трофіки є однією з основних причин інвалідизації хворих на ЦД (освіта довго не гояться, погано піддаються лікуванню виразок нерідко призводить до гангрени, а потім - до ампутації нижніх кінцівок), оскільки на важких стадіях хвороби лікування викликає певні труднощі і досягнення повного одужання далеко не завжди представляється можливим. Таким чином, не викликає сумнівів ефективність і доцільність застосування альфа-ліпоєвої кислоти у хворих на цукровий діабет; при цьому важливі і додаткові ефекти препарату, до яких відносяться гепатопротекторну, гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну, гіпоглікемічну дії.

Зручність у застосуванні

При опитуванні-анкетуванні пацієнтів з цукровим діабетом 92% з них віддали перевагу прийому таблетованих препаратів і лише 8% погодилися при рівних можливостях на внутрішньовенне введення. Таким чином, застосування таблетованого препарату Октоліпен в дозі 600 мг (2 капсули) середнім курсом 3 місяці є оптимальним для хворих з ДПН [25].

фармакоекономічні переваги

Важливим аспектом в лікуванні хворих ДПН є економічна обґрунтованість і собівартість лікування (табл. 4). Було проведено анкетування пацієнтів, в ході якого з'ясовувалися фактори, що впливають на прихильність до лікування і дисциплінованість при виконанні рекомендацій лікаря (при опитуванні пацієнт міг відзначити від 1 до 3 найбільш важливих з його точки зору факторів). 81,6% пацієнтів в якості найважливішого чинника, що визначає комплаентность, відзначили ефективність препарату ( «повинні відчувати поліпшення»). 79,6% акцентували увагу на ціні лікарського засобу. Для 71,4% пацієнтів було істотним наявність побічних ефектів, для 59,2% - позитивні відгуки про прийом препарату від інших пацієнтів. Для 38,8% респондентів було важливим зручність прийому препарату (більшість віддали перевагу таблетовані форми). 38,8% хворих вважають пріоритетним фактором можливість придбання препарату в будь-якій аптеці. 16% не змогли відповісти.

Висновки

Беручи до уваги механізм фармакологічної дії, безпеку і ефективність, підтверджені результатами численних клінічних досліджень, можна стверджувати, що терапія комбінованим препаратом Комбіліпен табс і препаратом альфа-ліпоєвої кислоти Октоліпен є патогенетично обгрунтованою і може бути рекомендована для лікування як клінічно вираженою, так і протікає безсимптомно ДПН. Застосування комплексних підходів до терапії ДПН, в тому числі включають призначення вітамінів групи В і препаратів альфа-ліпоєвої кислоти, які безпосередньо впливають на патогенез захворювання, дозволяє не тільки зменшити вираженість клінічних проявів СД, але і запобігти розвитку ряду діабетичних ускладнень і поліпшити якість життя пацієнтів, що підтверджується реальною клінічною практикою. Так, тільки в Москві в період з 1999 по 2011 р вдалося домогтися зниження кількості випадків високих ампутацій кінцівок на 48% і зменшення частки ампутацій на рівні нижче стегна на 16%.