Інгібітори АПФ при хронічній хворобі нирок: вибір препарату в залежності від ризику кардіоваскулярних або ренальних подій

Д.Д. Іванов, кафедра нефрології Національної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

У 2005 р II з'їздом нефрологів України затверджені терміни «хронічна хвороба нирок» (ХХН) для дорослих пацієнтів і «хронічне захворювання нирок» для дітей. Ці терміни носять збірний характер і схожі з поняттями ішемічної хвороби серця (ІХС) та хронічного неспецифічного захворювання легень. Доцільність запровадження додаткових мит в нефрології обумовлена ​​необхідністю вказівки на прогресуючий перебіг захворювань нирок, що тривають більше 3 місяців або спочатку супроводжуються зниженням функції нирок [11].
Стадії ХХН відповідно до швидкості клубочкової фільтрації (СКФ), що розраховується на підставі визначення рівня креатиніну крові, представлені в таблиці 1 . Слід зазначити, що формули розрахунку СКФ (CG, MDRD) [11, 13] виключають можливість виявлення гіперфільтрації, яка спостерігається на ранніх етапах порушення функції нирок і розглядається як функціональна компенсація. Наприклад, гіперфільтрація характерна для першої стадії діабетичної нефропатії і діагностується при реносцинтіграфія нирок або в традиційній пробі Роберга-Тареева [11, 12].
Щорічний приріст кількості хворих з діалізної на хронічну ниркову недостатність (ХНН) - ХХН 5-й ст. становить близько 100 чоловік на 1 млн населення (60-150). У той же час пацієнтів з усіма ступенями ХХН приблизно в 100 разів більше [8, 13]. Наприклад, є дані про поширеність ХХН в Великобританії, отримані в дослідженні NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerised Assessment) ( табл. 2 ).
При підозрі на наявність ХХН керівництво NKF KDOQI рекомендує [9]:
1) визначити рівень креатиніну крові для подальшого розрахунку СКФ;
2) провести аналіз сечі на наявність альбумінурії.
Дані рекомендації виходять з того, що найбільш часто ХХН супроводжується зниженням СКФ і наявністю мікроальбумінурії. Згідно з результатами дослідження NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), у 20% осіб з діабетом і 43% пацієнтів з гіпертензією при відсутності протеїнурії відзначається СКФ менше 30 мл / хв. У 20% хворих на діабет і 14,2% осіб з гіпертензією без діабету має місце СКФ менше 60 мл / хв, а кількість таких пацієнтів збільшується з віком. Результати дослідження свідчать, що справжня поширеність ХХН значно вище. При цьому показанням для направлення хворого до нефролога є рівень креатиніну 133-177 ммоль / л (або СКФ менше 60 мл / хв).
Для визначення стадії ХХН рекомендується використовувати похідне величини рівня креатиніну крові, а саме розрахункову СКФ. Використання величини СКФ, а не сироватковогокреатиніну, має під собою ряд підстав. Взаємозв'язок між концентрацією креатиніну і СКФ нелінійна, тому на ранніх стадіях ХХН при дуже близьких значеннях рівнів сироватковогокреатиніну величини СКФ можуть відрізнятися майже в два рази ( малюнок ). У зв'язку з цим СКФ слід розглядати як набагато більш чутливий показник функціонального стану нирок.

У нефрології сформульовано ряд принципів, яких дотримуються в лікуванні пацієнтів з ХХН: 1. Досягнення цільового рівня АТ <130/80 мм рт. ст. або САД <98 мм рт. ст. при протеїнурії до 1 г / сут і АТ <125/75 мм рт. ст. і САД <92 мм рт. ст. при протеїнурії, що перевищує 1 г / сут [3, 9].
2. Цільового рівня протеїнурії немає, вона повинна бути мінімально можливою або бути відсутнім. Терміни зменшення протеїнурії в два рази не повинні перевищувати 6 міс (J. Redon, 2006) [4].
3. Досягнення цільового рівня АТ і ліквідація протеїнурії є незалежними завданнями і припускають використання всіх можливих антигіпертензивних засобів з дотриманням певної послідовності [5, 7].
4. Препарати вибору (як правило, в комбінації) в такій послідовності: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), Сартана, діуретики / моксонидин, селективні блокатори кальцієвих каналів, селективні β-адреноблокатори. Серед кальцієвих блокаторів перевагу віддають ділтазему (верапамилу), фелодипіну, леркандіпіну, серед β-адреноблокаторів - невібололу, карведилолу, бісопрололу і метопрололу сукцинату [9, 10].

Можливі три варіанти результатів лікування ХХН: 1) зворотний розвиток ХХН (якщо рСКФ> 60 мл / хв) [1];
2) стабілізація ХХН із значним подовженням додіалізному періоду;
3) триваюче прогресування ХХН до діалізної ХНН.
Пацієнти з ХХН 1-4-й ст. мають в 6-12 разів більший ризик померти, ніж дожити до термінальної стадії [6]. У п'ятирічному спостереженні 27 998 хворих із ХХН 3-й ст. смерть настала у 24,3% пацієнтів. При цьому ризик смерті від кардіоваскулярних подій вище можливості прогресування до термінальної ХНН [5]. Ризик розвитку кардіоваскулярних подій зростає при зниженні СКФ менше 90 мл / хв [10].
Які основні причини смерті пацієнтів? Відповідь на це запитання отримана в дослідженні HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) ( табл. 3, 4 ).
У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC) 2006 року для підтвердження діагнозу ІХС спочатку пропонується використовувати такі неінвазивні методи: ЕКГ з фізичним навантаженням, стрес-ЕХО або перфузионную міокардіальну сцинтиграфию. Очевидно, ці методи можуть бути імплементовані для пацієнтів з ХХН для оцінки ризику кардіоваскулярних подій.
Необхідність профілактики розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи слід враховувати при підборі препаратів для антигіпертензивної терапії і ліквідації протеїнурії (тобто уповільнення прогресування ХХН). У зв'язку з цим ІАПФ як основна група вибору, ймовірно, ранжуються з урахуванням не тільки їх класового ренопротекторного ефекту, а й внутріклассових відмінностей на основі доказової бази щодо запобігання кардіоваскулярних подій. Отже, при призначенні ІАПФ при збереженій функції нирок, очевидно, перевагу необхідно віддавати препаратам, які мають доказову базу щодо запобігання кардіоваскулярних подій, а в міру зниження функції нирок - ІАПФ з нефропротекторние властивостями.
У рекомендаціях NKF (2004) і ESC (2004) інгібітори АПФ визначені як препарати вибору для лікування гіпертензії при діабеті, діабетичної нефропатії, дисфункції лівого шлуночка і всіх хронічних хворобах нирок. При цьому фактично визнається класовий ефект ІАПФ у зниженні АТ (ESC, 2004; NKF, 2004) і протеїнурії (NKF, 2004).
Доказова база ІАПФ при ХХН представлена для раміприлу (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), лізиноприлу (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), трандолапріла (COOPERATE), беназепріла (AIPRI), еналаприлу (DETAIL). Для цих ІАПФ (крім беназепріла) в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів вказані початкові і цільові дози по лікуванню серцевої недостатності.
У пацієнтів з початковою нефропатією при цукровому діабеті 1 типу доказову базу (рівень доказовості 1А) мають каптоприл, лізиноприл, еналаприл, периндоприл і раміприл. При пізньої нефропатії цукрового діабету 1 типу доказову базу має лише каптоприл. При ранній діабетичної нефропатії на тлі цукрового діабету 2 типу рамиприл і еналаприл знижують частоту комбінованої кінцевої точки - інфаркту міокарда, інсульту або кардіоваскулярної смерті [8, 14].
Для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань без серцевої недостатності або дисфункції лівого шлуночка (ESC, 2004), а також при стабільній стенокардії, асимптомной або підозрюваної ІХС (ACP, 2004; ESC, 2004) рекомендовані рамиприл і периндоприл. Останній проявляє хорошу ефективність і в осіб похилого віку (PREAMI). Однак при цьому слід пам'ятати про субклінічному порушенні функції нирок, що виявляються за розрахунковою СКФ, у цій категорії пацієнтів. У зв'язку з цим призначення периндоприлу вимагає консультації нефролога. Разом з тим комбінація ІАПФ з препаратами, що не відносяться до нефропротекторние групі (амлодипін - ASCOT, атенолол / нітрендіпін; GM London, 2001), призводить до зниження ризиків розвитку нефатального інфаркту міокарда, фатальних коронарних подій, ураження нирок і смертності.
Таким чином, призначення ІАПФ при ХХН обумовлено впливом препарату на кардіоваскулярні ризики, що визначають виживаність пацієнта. Практичними критеріями ефективності ІАПФ є нормалізація АТ і ліквідація протеїнурії / альбуминурии як одного з проявів ендотеліальної дисфункції. Серед препаратів, що мають доказову базу, в Україні доступні еналаприл, раміприл і периндоприл. Всі вони мають переважно нирковий шлях елімінації, що, очевидно, визначає їх високу ингибирующую активність на тканинний ангіотензин II (аналогія з неселективними β-адреноблокаторами) і одночасно є їх слабкою стороною при прогресуючому зниженні СКФ, змушуючи зменшувати дозу при креатиніні крові понад 221 ммоль / л (ESC, 2004) або переходити на ІАПФ з позанирковим шляхом виведення (моноприл, Квадроприл, моексиприл). Продовження терапії ІАПФ у терапевтичній дозі при вираженому порушенні функції нирок також знижує кардіоваскулярні ризики і протеїнурію, проте супроводжується підвищенням рівня креатиніну крові [2]. У зв'язку з цим при підозрі на порушення функції нирок доцільно розраховувати швидкість клубочкової фільтрації. ІАПФ слід застосовувати в ранні терміни розвитку ХХН, що дозволяє зробити її оборотної і знизити кардіоваскулярну смертність.
Резюмуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що вибір ІАПФ при хронічній хворобі нирок визначається ризиками кардіоваскулярних або ренальних подій. При збереженій функції нирок і наявності гіпертензії, серцевої недостатності та ІХС, а також у постінфарктних хворих доказова база дозволяє застосовувати рамиприл і периндоприл для підвищення виживаності пацієнтів. При ХХН, що супроводжується ренальними ризиками (зниження СКФ, діабет), перевагу слід віддавати ІАПФ з подвійним шляхом елімінації нирки / печінку. Незважаючи на зниження ефекту, препарати з ненирковий шляхом виведення (моексиприл) найбільш безпечні. Посилення антигіпертензивного і антіпротеінуріческій дій досягається комбінацією ІАПФ і сартана.
Література1. Іванов Д.Д. Ренальний континуум: чи можливо зворотний розвиток ХХН? // Нефрологія. - 2006. - Т. 10. - № 1. - С. 103-105.
2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Long-term tolerance of perindopril in hypertensive patients with impaired renal function . J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
3. Guerin AP, Blacher J., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end -stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.
4. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of European Society of Cardiology // ESC, 2006. - 63 p.
5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP - A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, May, 2006. - P. 294-302.
6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving HH et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
7. Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agent : which is more important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
8. Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
9. Snyder S., Pendergraph B. Detection and Evaluation of Chronic Kidney Disease . Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. The glomerular filtration rate in an apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality during 10 years. Eur Heart J 2007; 28 (4): 478-483.
11. www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
13. www.InfoPOEMs.com.
14. www.nephrology.kiev.ua (Перший Український нефрологічній сайт).
15. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases ).