Можливості медикаментозної корекції діабетичної полінейропатії

Стаття присвячена можливостям застосування нового метаболічного препарату Кокарніт при діабетичної полінейропатії (ДПН). Розглядаються патогенез ДПН в світлі розвитку оксидативного стресу при цукровому діабеті і вплив лікарських засобів, що входять до складу Кокарніта, на його прояви. Проаналізовано результати клінічних досліджень ефективності Кокарніта при ДПН.

Мал. 1. Вплив мітохондріальної гіперпродукції АФК, індукованої гіперглікемією, на основні механізми пошкодження клітин

Мал. 2. Активація чотирьох основних шляхів гипергликемического пошкодження тканин в результаті мітохондріальної гіперпродукції супероксидних радикалів

Мал. 3. Активація поліолового шляху

В даний час поширеність цукрового діабету типу 2 набула характеру неінфекційної епідемії. Так, за даними міжнарод діабетичної федерації (International Diabetes Federation - IDF), кількість хворих на цукровий діабет в 2015 р склало 415 млн, до 2040 р воно може збільшитися до 642 млн [1].

У 2015 р померло понад 5 млн осіб, які страждають на цукровий діабет. Необхідно відзначити, що смертність від серцево-судинних захворювань серед пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 в три рази вище, ніж в цілому в популяції. При цьому в 80% випадків її причиною стає атеросклеротичне ураження коронарних, церебральних і периферичних судин.

Крім того, пацієнти з цукровим діабетом займають перше місце по числу нетравматичний ампутацій нижніх кінцівок з приводу гангрени. Остання - результат хронічних виразок стопи на тлі прогресування полінейропатії і атеросклерозу периферичних артерій.

Діабетична полінейропатія (ДПН) відноситься до найбільш частих ускладнень цукрового діабету. Її поширеність прямо корелює з тривалістю захворювання. Виявлення ДПН залежить від діагностичних тестів. Так, у пацієнтів з тривалістю цукрового діабету понад 20 років вона варіює від 50 (при клінічному обстеженні) до 90-100% (при проведенні електроміографічного дослідження).

ДПН різко знижує якість життя хворих, призводить до ранньої інвалідизації і стає причиною раптової смерті.

Пусковим механізмом ураження судинного русла і периферичної нервової системи на сьогоднішній день вважається гіперглікемія.

Порушення чутливості периферичних нервів - найбільш часта форма ДПН. При цьому наголошується больовий синдром, що виникає в симетричних ділянках кінцівок. У осіб, що страждають дистальної ДПН, порушуються всі види чутливості: больова, температурна, вібраційна.

Прогресування ДПН призводить до розвитку синдрому діабетичної стопи з формуванням остеоартропатіі (суглоба Шарко) і утворенням виразкових дефектів в місцях максимального тиску.

Патогенез діабетичної полінейропатії

Патогенез ДПН гетерогенний. Однак ключову роль в ньому грає гіперглікемія, що доведено в дослідженнях DCCT і UKPDS [2, 3].

Гіперглікемія викликає оксидативний стрес - метаболічне порушення, що лежить в основі діабетичних ускладнень [4]. Механізм - порушення балансу вироблення кисневих радикалів і їх пригнічення антиоксидантами.

Вільні радикали - молекули або структурні компоненти молекул, що мають на зовнішній орбіталі неспарених електронів. Для стійкого стану молекула повинна містити на зовнішній орбіталі два електрона, тому вільні радикали активно прагнуть захопити електрон у інших молекул. Це надає їм підвищену реакційну здатність.

До активних форм кисню (АФК) відносяться кисень радикали: супероксидний аніон-радикал (О2 •), гідропероксідний радикал (АЛЕ2 •) і гідроксильний радикал (НО •), а також пероксид водню (Н2О2) і гіпохлорная кислота (НОСI). Найбільш ймовірна мішень для кисневих радикалів - ліпіди біомембран.

В процесі мітохондріального дихання молекулярний кисень необхідний для повного окислення глюкози і інших субстратів при синтезі аденозинтрифосфату (АТФ). У нормі при окисного фосфорилювання від 0,4 до 4% споживаного кисню конвертується в супероксидний радикал. Згодом він може конвертуватися в інші АФК і азотовмісні радикали. Супероксидний радикал в нормі усувається антиоксидантною системою. При хронічній гіперглікемії компенсаторний відповідь останньої може виявитися неадекватним. Як наслідок, надмірне утворення АФК та ​​пошкодження білків, ліпідів і ДНК.

Підвищення продукції АФК у мітохондріях призводить до руйнування ланцюгів ДНК і активації полі (аденозиндифосфат-рибоза) -полімерази (ПАРП) (рис. 1).

Активація ПАРП в свою чергу інактивує один з основних ферментів гліколізу - гліцеральдегідфосфат-дегідрогеназу (ГАФДГ). В результаті гліколіз блокується на рівні тріозфосфатов, глюкоза направляється на окислення по поліолового шляху, стимулюється утворення діацілгліцерола і, як наслідок, активується протеинкиназа С (ПКС), підвищується акумуляція кінцевих продуктів неферментативного глікірованія (КПНГ) і освіту Глюкозамін (рис. 2).

Нервова тканина є незалежним від інсуліну споживачем глюкози, що в умовах гіперглікемії призводить до надмірної активації поліолового шляху за допомогою альдозоредуктази. Альдозоредуктаза - перший фермент поліолового шляху. Він каталізує НАДФ-Н-залежне зниження рівня багатьох вуглеводів, включаючи глюкозу (НАДФ-Н - відновлена ​​форма НАДФ). Афінність альдозоредуктази з глюкозою низька, тому в умовах нормогликемии відбувається незначне окислення глюкози по поліолового шляху. Однак в умовах гіперглікемії активність ферменту зростає, що забезпечує конверсію глюкози в багатоатомний спирт сорбіт і зниження НАДФ-Н.

Активація поліолового шляху при гіперглікемії може підвищити співвідношення окисленої форми НАДФ (НАДФ +) і відновленої, що знижує активність глютатіонредуктази і, отже, відновлення окисленого глютатіону. Це підсилює окислювальний стрес. Потік глюкози по поліолового шляху в різних тканинах збільшується на 11-33% (рис. 3).

Надлишок сорбітолу накопичується в нервовій тканині, що викликає осмотичний напруга. В результаті знижується вміст осмолітіков, таких як міо-інозитол, таурин і аденозин, і пошкоджується тканину. Зменшення концентрації міо-інозитол призводить до зниження активності Na + / K + -АТФази - ферменту, необхідного для генерації нервової деполяризації і провідності імпульсів [5].

Накопичення сорбітолу і його подальше окислення сорбітолдегідрогеназа до фруктози підвищує співвідношення відновленої форми никотинамидадениндинуклеотида (НАД-H) і окисленої (НАД +), в результаті гліколіз блокується на стадії тріозофосфатов і підвищується утворення альфа-гліцеролфосфата - попередника освіти діацілгліцерола, підвищує активність ПКС.

Крім того, при гіперглікемії в спинному мозку активуються НЕ-нейрональні клітини (мікроглії, астроцити, імунні клітини), які відіграють важливу роль у розвитку нейропатичного болю. Гліальні клітини, що впливають на синаптичну зв'язок між нейронами, в умовах гіперглікемії також активуються, сприяючи вивільненню прозапальних цитокінів, які є загальними медіаторами аллодинии і гипералгезии. Мова, зокрема, йде про інтерлейкінах 1-бета і 16 і факторі некрозу пухлини альфа. Експресія генів зазначених прозапальних цитокінів регулюється специфічним ядерним фактором каппа В (NF-κB). Згідно з останніми даними активація NF-κB відбувається при оксидативному стресі під впливом ПКС. Активація циклооксигенази 2, викликана NF-κB, сприяє виробленню простагландину Е2 і наступної генерації АФК. Оксидативний стрес виводиться на новий рівень. NF-κB регулює також активність індуцібельной синтази оксиду азоту (NO), що є додатковим запальним ферментом. Цитокіни, індуковані активацією NF-κB в шванновских клітинах, ендоневрію і епіневрії, обумовлюють інфільтрацію нерва моноцитами з подальшою їх диференціюванням в макрофаги, що сприяє збільшенню прозапальних процесів. В результаті пошкоджуються клітини і руйнується мієлін. Пошкодження шванновских клітин і руйнування нейронів супроводжуються зниженням здатності нервової тканини до регенерації внаслідок зменшення вироблення факторів росту нерва.

Таким чином, основна роль у розвитку будь-якої форми ДПН належить гіперглікемії і викликається нею окислювальному стресу, в результаті якого активізуються альтернативні шляхи самоокисления глюкози: поліолового шлях, що призводить до зниження вмісту міо-інозитол в нервовому волокні і, як наслідок, швидкості проведення імпульсу, утворення КПНГ, і гексозаміновий шлях, що сприяє потовщення судинної стінки і розвитку мікроангіопатій, в тому числі vasa- nervorum, що порушує трофіку нервового волокна, і, нарешті, активації ПКС, впливаю щей як на прогресування ангіопатії, так і на численні метаболічні процеси, приводячи до активації NF-κB і підвищенню продукції факторів росту і цитокінів (в першу чергу прозапальних цитокінів, відповідальних за розвиток гипералгезии і аллодинии у хворих ДПН).

Профілактика і лікування

Для профілактики ДПН необхідно підтримувати цільовий рівень глікемії, що дозволить зменшити оксидативний стрес, що є основною причиною розвитку діабетичних ускладнень. Однак ДПН, при якій порушується проведення імпульсу в нейром'язових синапсах, знижує чутливість до гіпоглікемії. Тому відповідно до Російському консенсусу з лікування цукрового діабету у пацієнтів з високим ризиком розвитку гіпоглікемії цільовий рівень глікованого гемоглобіну підвищується навіть для осіб молодого віку без наявності ознак важких ангиопатий [6], що посилює ризик розвитку ускладнень, в тому числі ДПН.

З огляду на вищесказане, а також результати дослідження UKPDS, які свідчать про те, що ризик розвитку діабетичних ангіопатій знижується на 34% при зниженні рівня глікозильованого гемоглобіну на 1%, пацієнтам рекомендується підтримувати рівень зазначеного показника максимально близько до цільового.

Лікування ДПН відповідно до консенсусом по нейропатичного болю повинно відповідати наступним вимогам:

• мати патогенетичну спрямованість;
• поліпшувати неврологічну симптоматику;
• покращувати функцію нерва.

Лікування ДПН, так само як і нейропатії будь-якого генезу, є надзвичайно складним завданням, оскільки ефективні препарати на сьогоднішній день відсутні.

Симптоматична терапія вважається першою лінією терапії ДПН.

Вона зізнається ефективної, якщо призначений препарат знижує біль хоча б на 50%. Однак для досягнення такого результату необхідний тривалий часовий інтервал. Крім того, симптоматична терапія супроводжується рядом побічних реакцій. Як наслідок, частий відмова від її проведення.

На даний момент проведено велику кількість клінічних досліджень ефективності симптоматичної терапії больового синдрому при ДПН, синтезовано багато нових субстанцій, проте практично не проводилося порівняльного аналізу ефективності тієї чи іншої групи препаратів.

Симптоматичне лікування передбачає використання препаратів групи трициклічних антидепресантів, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну / норадреналіну, антиконвульсантів.

Ефективність простих анальгетиків і нестероїдних протизапальних препаратів при ДПН обмежена, а ризик серйозних побічних ефектів дуже високий.

Застосування опіоїдних анальгетиків при нейропатических болях залишається предметом дискусії, тому опіати призначаються тільки при відсутності ефекту від інших препаратів - 7% випадків.

В якості патогенетичної терапії розглядається можливість використання препаратів, що впливають на основні метаболічні зміни, що виникають при порушенні вуглеводного обміну в результаті оксидативного стресу, і, як наслідок, здатних позитивно впливати на перебіг, прогресування ДПН першої і другої стадії і попереджати розвиток дегенеративних змін в нерві. До таких належать препарати, дія яких спрямована на активацію поліолового шляху за рахунок блокади альдозоредуктази (Епалрестат), блокаду ПКС (Рубоксістаурін) з метою зниження прозапальних каскаду змін, пов'язаних з активацією NF-κB, фактори росту нерва (нейротрофінів 3), антиоксиданти (вітаміни Е і С, альфа-ліпоєва кислота) [7].

З одного боку, достатньої доказової бази щодо ефективності і безпеки застосування і переваг того чи іншого препарату не існує.

З іншого - метаболічна терапія, що включає вітаміни (бенфотіаміна, ціанокобаламін), а також кофактор ферментів, які беруть участь в енергетичних обмінних процесах (кокарбоксилаза, карнітин, гамма-ліноленова кислота), давно і добре зарекомендувала себе і є обґрунтованою.

Кокарніт

Нещодавно в Росії з'явився новий комбінований метаболічний препарат Кокарніт (компанія World Medicine). Він містить 20 мг нікотинаміду, 50 мг кокарбоксилази, 0,5 мг ціанокобаламіну, 10 мг аденозину трифосфату динатрію тригідрату.

Нікотинамід (вітамін В3) - водорозчинний вітамін, що володіє антиоксидантною дією [8, 9]. Нікотинамід є м'яким інгібітором ПАРП і попередником НАД +. Таким чином, речовина активізує окислення глюкози по гликолитическому і пентозофосфатному шляхах, перешкоджаючи прогресуванню дисліпідемії і глюконеогенезу [10]. Позитивний ефект нікотинаміду щодо відновлення чутливості і нервової провідності, а також ендотеліальної функції узгоджується з ключовою роллю активації ПАРП і оксидативного стресу в розвитку ДПН і підтверджений результатами численних досліджень. Встановлено, що нікотинамід поліпшував нервову провідність і кровотік в нервах щурів зі стрептозотоциновим цукровим діабетом, знижував перекисне окислення ліпідів і утворення вільних радикалів і вторинних продуктів перекисного окислення ліпідів в культурі шванновских клітин людини, інкубованих в середовищі з високим вмістом глюкози [10]. Множинні ефекти і низька токсичність навіть при високих дозах [11] дозволяють розглядати нікотинамід для лікування ДПН.

Кокарбоксилаза (тіаміндифосфат) є готовою формою коферменту, що утворюється з тіаміну (вітаміну В1) в процесі його перетворення в організмі. Тіамін широко використовується багато десятиліть для лікування різних неврологічних захворювань периферичної нервової системи [12]. При цукровому діабеті впливає на оксидативний стрес через підвищення активності транскетолази - ферменту, що регулює вуглеводний обмін. Це сприяє нормалізації вмісту проміжних продуктів обміну глюкози за рахунок активації пентозофосфатного шляху. При цьому знижуються активність ПКС, транскрипція NF-kB, продукція ендотеліальної синтази оксиду азоту та ендотеліну 1, зміст метилгліоксалю в цитоплазмі клітин. Тіамін також зменшує зміни, пов'язані з активацією поліолового шляху утилізації глюкози, обумовлені в першу чергу виснаженням змісту антиоксидантного ферменту відновленого глутатіону і накопиченням сорбітолу. Доведено, що тіамін, що локалізується в мембранах нервових клітин, суттєво впливає на регенерацію пошкоджених нервових закінчень, а також бере участь в забезпеченні енергетичних процесів в нервових клітинах, в тому числі аксоплазматіческого струму.

Дефіцит кобаламина (вітаміну В12) пов'язують з розвитком анемії, порушенням когнітивних функцій і прогресуванням нейропатії. У ряді клінічних досліджень показаний позитивний ефект препаратів кобаламина на зазначені патологічні зміни при цукровому діабеті [13].

Зниження рівня вітаміну В12 у таких хворих обумовлено оксидантним стресом.

Антиоксидантні властивості вітаміну В12 були продемонстровані в умовах in vitro [14]. Показано, що його похідні інгібують продукцію внутрішньоклітинного пероксиду, підтримують внутрішньоклітинний рівень глутатіону і запобігають апоптоз і некроз.

У подвійному сліпому порівняльному дослідженні трициклічного антидепресанту нортриптиліну і вітаміну В12 була відзначена велика ефективність останнього в лікуванні больової форми ДПН [15].

АТФ - нуклеозидтрифосфат, який грає важливу роль в обміні енергії і речовин. АТФ відноситься до макроергічних сполук, тобто до хімічних сполук, що містить зв'язку, при гідролізі яких відбувається вивільнення значної кількості енергії. АТФ служить джерелом енергії для безлічі енерговитратних біохімічних і фізіологічних процесів.

Крім того, АТФ є вихідним продуктом для синтезу нуклеїнових кислот, аллостерическим ефектором ряду ферментів (підсилює або придушує їх активність), безпосереднім попередником синтезу циклічного аденозинмонофосфату - вторинного посередника передачі гормонального сигналу в клітину.

АТФ використовується в якості медіатора в синапсах і сигнального речовини в інших міжклітинних взаємодіях. Вперше здатність АТФ до перенесення інформації за допомогою сімейства пуринових рецепторів на клітинній поверхні була продемонстрована стосовно нервових клітин і м'язів. На сьогоднішній день встановлено, що АТФ відіграє аналогічну роль в різних тканинах.

АТФ, яку раніше розглядали в основному як необхідний компонент внутрішньоклітинних біохімічних реакцій, в останні роки завойовує нові сфери. Вона бере участь в таких процесах, як сприйняття больових подразників, міжклітинна передача збудження в центральній і периферичної нервової системи, нейропротекторну дію ендогенних речовин, регуляція кровообігу [16].

Ефективність Кокарніта вивчалася в декількох клінічних дослідженнях. Їх результати показали позитивний вплив препарату на перебіг дистальної ДПН і кардіальної автономної нейропатії. У дослідженнях білоруських і молдавських вчених відзначено, що застосування Кокарніта супроводжувалося зменшенням інтенсивності специфічних клінічних симптомів і болю [17, 18]. За даними українських авторів, на тлі застосування Кокарніта поліпшувалася диастолическая функція і знижувалася варіабельність серцевого ритму у хворих з кардіальної автономної нейропатією [19].

Таким чином, з огляду на дані клінічних досліджень, а також можливості впливу кожного зі складових препарату Кокарніт на механізми розвитку оксидативного стресу, вказане лікарський засіб можна рекомендувати для комплексного лікування ДПН.