Наукова Мережа >> Діабетична невропатія

1. Патогенез діабетичної невропатії

(Продовження)

Патогенез діабетичної невропатії

Патогенез діабетичної невропатії складний, і, як уже зазначалося, пізні ускладнення цукрового діабету є результатом взаємодії численних генетичних і зовнішніх (середовищних) факторів, до яких відносяться різні метаболічні, судинні, аутоімунні та інші порушення. Найбільш важливе етіологічне значення має хронічна гіперглікемія.

Проведені дослідження продемонстрували, що хронічна недостатність інсуліну і гіперглікемія безпосередньо і основний вплив на розвиток діабетичної невропатії. Про значення гіперглікемії говорить той факт, що частота невропатії у хворих на цукровий діабет I і II типу практично однакова, хоча патогенез цих типів різний, а загальним є гіперглікемія і зниження ефекту інсуліну. Клінічно виражена невропатія частіше зустрічається у хворих з погано контрольованим діабетом.

Результати численних досліджень показують, що вираженість порушень функції нервової системи корелює з тривалістю перебігу діабету і ступенем порушень вуглеводного обміну. Тривала компенсація цукрового діабету покращує перебіг невропатії і сприяє різкому зниженню їх частоти. Про це переконливо свідчать результати згадуваного вище багатоцентрового дослідження DССТ. Сувора компенсація цукрового діабету протягом близько 10 років привела до різкого (майже на 70%) зниження частоти невропатий у обстежених хворих в порівнянні з контрольною групою.

Діабетична поліневропатія є, мабуть, наслідком перш за все метаболічних порушень в периферичних нервах. Запропоновано кілька гіпотез, що пояснюють її патогенез. Гіпотеза накопичення сорбітолу, яку підтримувала більшість дослідників. Гіперглікемія активує поліолового шлях обміну глюкози з підвищеним накопиченням в нервах продуктів цього обміну - сорбітолу та фруктози. У нормі перетворення глюкози в сорбітол незначно - до 1% змісту клітинної глюкози. При порушенні обміну глюкози, що спостерігається при гіперглікемії, перехід її в сорбітол зростає до 7-8%. Під впливом ключового ферменту сорбітолового шляху - альдозоредуктази - нефосфорілірованная глюкоза конвертується в сорбітол, а він під впливом сорбітолдегідрогенази - у фруктозу ( схема 1 ). Зазначені ферменти локалізуються в цитоплазмі і присутні в деяких тканинах, включаючи периферичні нерви. Активність сорбітолового шляху регулюється внутрішньоклітинної концентрацією глюкози, при цьому не потрібно присутності інсуліну. Кінцеві продукти обміну глюкози по сорбітолового шляху - фруктоза і сорбітол - погано проникають через клітинну мембрану і накопичуються всередині клітини, приводячи до внутрішньоклітинної гиперосмолярности . Остання в свою чергу сприяє входженню рідини в нерв, що було показано не тільки в експерименті, але і в великих нервах у хворих на цукровий діабет при використанні магнітно-резонансної томографії. Таким чином, сорбітол і фруктоза, накопичуючись в шванновских клітинах периферичних нервів, викликають їх дегенерацію, сегментарну демієлінізації або аксонопатии .

Встановлено, що при експериментальному діабеті вміст глюкози, сорбіту та фруктози в периферичному нерві підвищено і після початку інсулінової терапії їх концентрації швидко знижуються. Раніше була запропонована гіпотеза, що пояснює ефекти продуктів сорбітолового шляху, згідно з якою накопичення осмотично активного сорбітолу в шванновских клітинах (леммоцитом) веде до їх набухання, набряку і подальшої демиелинизации. Однак, з огляду на, що накопичення сорбітолу відбувається в мікромолярних, а не в міллімолярних концентраціях, ймовірно, слід шукати інші шляхи впливу порушеного обміну сорбитола.

Крім сорбитола, в процесах розвитку невропатії беруть участь тріозофосфати, простациклин і оксид азоту. Останні два з'єднання є сильними вазодилататорами, і їх недостатність веде до збільшення ішемії, яка служить проявом дифузної микроангиопатии, такої характерної для цукрового діабету.

Дослідженнями останніх років показано участь в патогенезі невропатії порушення обміну глюкози по поліолового шляху, при цьому задіяні додаткові, крім накопичення фруктози і сорбіту, механізми. Підвищення активності альдозоредуктази призводить до виснаження NADPH і погіршує освіту глутатіону, який є одним з найважливіших антиоксидантів і знижує кількість вільних радикалів, що утворюються в надлишку при окислювальному стресі. Крім того, NADPH є необхідним компонентом NO-синтази, що утворюється в ендотеліальних клітинах і необхідної для синтезу оксиду азоту - потужного локального вазоділататора. Недостатнє утворення оксиду азоту погіршує кровопостачання нерва.

Гіпотеза недостатності миоинозитола. Миоинозитола служить субстратом для синтезу мембранного фосфатидил-инозитола - ендогенного регулятора ниркової микросомальной Na + -K + -АТФази. Порушення обміну в нервовій тканині, що спостерігається при цукровому діабеті, супроводжується зниженням поглинання миоинозитола і пригніченням активності Na + -K + -АТФази, приводячи до затримки натрію, набряку, набухання мієліну, порушень контактних з'єднань аксонів і дегенерацією нервового волокна. Можливо, що вплив миоинозитола опосередковується фосфатидилинозитол мембрани. У нормі в периферичному нерві підтримується 90-100-кратний градієнт концентрації миоинозитола в системі тканина - плазма. При діабеті в периферичних нервах цей градієнт знижений. У тварин лікування інсуліном запобігає зниженню вмісту миоинозитола в периферичному нерві. Тривале зниження концентрації внутрішньоклітинного миоинозитола, що спостерігається при цукровому діабеті, відповідально за подальше зменшення кількості фосфоінозитидів в мембрані і зниження активності Na + -K + -АТФази ( схема 2 ).

Доведено, що у осіб з цукровим діабетом і невропатиями зміст миоинозитола в цереброспинальной рідини нижче, ніж у хворих на діабет без невропатії і у хворих з незапальними неврологічними захворюваннями недіабетичної природи. Є поодинокі повідомлення про те, що включення в дієту хворих на діабет, які страждають невропатиями, миоинозитола підвищує швидкість проведення збудження, амплітуду потенціалів м'язів і нервів.

Передбачається, що порушення метаболізму миоинозитола є наслідком підвищеної активності сорбітолового шляху. У дослідженнях на культурі клітин нейробластоми (41А3) встановлено, що підвищений рівень внутрішньоклітинного сорбитола, як і глюкози, пригнічує натрійопосредованное поглинання миоинозитола нервової тканиною. Таким чином, поглинання миоинозитола безпосередньо залежить від активності Na + -K + -АТФази. Фукнціонального активність останніх ферментів в свою чергу пов'язана з активністю протеїнкінази С .

Обов'язковою умовою нормальної функції нервів є збереження аксонального транспорту білків. Встановлено, що при багатьох невропатіях (токсичних або метаболічних) транспорт білків по нерву порушений. Це стосується не тільки транспорту від нейрона до периферії, а й ретроградного транспорту, за допомогою якого білки та інші компоненти повертаються до клітки для повторного використання. У тварин з діабетом в першу чергу відбувається уповільнення транспорту різних аксональних ферментів, зокрема холінацетилтрансферази, 6-фосфофруктокинази і інших цитоскелетних компонентів. Крім транспорту ферментів, в периферичних нервах при діабеті порушується транспорт різних нейротрофічних і ростових факторів, в тому числі такого важливого білка-регулятора, як фактор росту нервів , Який здійснює контроль за виживанням нейронів центральної і периферичної нервової системи, бере участь в обміні фосфоліпідів, арахідонової кислоти в мембрані клітини. Показано, що у щурів з стрептозотоциновим діабетом знижується ретроградний транспорт фактора росту нервів, що корелюють зі ступенем розвитку дистальної аксонопатии. Нейротрофічні і ростові фактори відіграють важливу роль в підтримці і відновленні функції та структури нейронів і периферичних нервів. Нейротрофічні чинники також захищають нейрони від апоптозу .

неферментний гликозилирование (Гликирование) білків супроводжується біохімічними і морфологічними змінами в нервах. Хронічна гіперглікемія посилює гликирование всіх білків (достовірно збільшуючи вміст кінцевих продуктів глікірованія), включаючи білки периферичних нервів, наприклад тубулін , Що призводить до порушення їх функції ( схема 3 ). Такі ж зміни під впливом хронічної гіперглікемії відбуваються і в інших білкових структурах нервового волокна, включаючи перераховані вище нейротрофические і різні фактори росту.

Про важливу роль глікірованія білків в патогенезі діабетичної невропатії свідчать дослідження останніх років. Показано, що при експериментальному діабеті різко збільшується кількість кінцевих продуктів глікозилювання, що повністю корелює з виразністю порушення функції периферичних нервів. аміногуанідин , Який майже специфічно пригнічує утворення кінцевих продуктів глікозилювання, залишаючи інтактним поліолового шлях обміну глюкози, відновлює порушену провідність по нервовому волокну, підвищує швидкість кровотоку в нервах, що супроводжується відновленням морфологічної структури периферичних нервів.

Гіперглікемія і недостатність інсуліну при цукровому діабеті сприяють розвитку метаболічного стресу, в результаті відбувається підвищене утворення вільних радикалів, що порушує функцію клітинних мембран і призводить до зміни функції багатьох тканин, включаючи нервову. Поряд з підвищенням кількості вільних радикалів при цукровому діабеті знижується активність антиоксидантної системи, представленої глутатионом, супероксиддисмутазой , Вітамінами Е і С.

В умовах недостатності антиоксидантної системи посилюється перекисне окислення ліпідів ( ПІДЛОГА ), Внаслідок чого різко зростає кількість продуктів вільнорадикального окислення і перекисів, що надають токсичний вплив на клітинні структури (ядро і ін.) І в першу чергу на клітинні, нейрональні і мітохондріальні мембрани. Тривала активація ПОЛ (особливо за відсутності компенсації вуглеводного обміну) змінює і активність Na + / K + -Ca2 + -насоса, що призводить до накопичення іонів кальцію і натрію в нейронах, сприяючи пошкоджень, фрагментації і дегенерації внутрішньоклітинних структур з наступною загибеллю нейронів. Підвищення освіти вільних радикалів стимулюється також кінцевими продуктами глікозилювання і зниженням утворення NADPH, необхідного для синтезу оксиду азоту. Ліпофільні антиоксиданти, такі як пробукол і -ліпоевая кислота, попереджують пошкодження нервів при експериментальному діабеті або його зменшують.

Розвитку невропатії сприяє недостатність вітамінів групи В. Як відомо, нервова тканина відноситься до інсуліннезалежний тканинам і використовує для своєї функції майже виключно енергію, що вивільняється при окисленні вуглеводів. Для підтримки достатньої швидкості біохімічних процесів потрібно комплекс вітамінів групи В, включаючи тіамін і піридоксин. Цукровий діабет характеризується підвищеною потребою у вітамінах групи В і С. У хворих на діабет навіть в найсприятливіший час року виявляється знижений вміст тіаміну і вітаміну С в сироватці крові. Гіповітаміноз В і С веде не тільки до порушення метаболізму вуглеводів в нервових тканинах, але і до накопичення вільних радикалів і продуктів ПОЛ. Куріння і надмірне споживання алкоголю є сприятливими факторами для розвитку діабетичної невропатії. Доведено, що куріння різко збільшує швидкість ПОЛ, приводячи до надмірного накопичення в тканинах вільних радикалів.

Незважаючи на те що в останні роки отримані численні докази участі в патогенезі невропатії різного роду порушень метаболізму, однією з ранніх гіпотез її розвитку була судинна теорія, відповідно до якої микроангиопатия судин, що постачають кров'ю периферичні нерви (vasa vasorum), є основною причиною нервових порушень при діабеті. Ще в 1959 р S. Fagerber звернув увагу на зміни судин великогомілкової нерва. Численні наступні роботи підтвердили, що при цукровому діабеті відбувається характерне потовщення стінки інтраневрального судин. Виявляється потовщення базальної мембрани ендоневральних капілярів більш виражено, ніж в капілярах шкіри і м'язів. Нещодавно R. Malir і співавт. [7] встановили, що епіневральних і періневральние судини достовірно менш змінені, ніж ендоневрального. Посмертне мікроскопічне вивчення периферичних нервів хворих на цукровий діабет демонструє втрату і дегенеративні зміни волокон і їх неоднорідне будова, яке вказує на наявні ділянки ішемії. Втрата нервових волокон є первинною. В експерименті на тварин чітко показано, що зміни в нервах можуть бути попереджені або частково скориговані застосуванням вазодилататорів (антагоністи норадреналіну і ангіотензинової системи), інгібіторів ангіотензінконвертірующего ферменту і блокаторів -адренергических рецепторів . Парціальний напруга кисню в судинах великогомілкової нерва при діабетичної невропатії знижено, що підтверджується його прямим визначенням з використанням мікроелектродної техніки. Це може поєднуватися з спостерігаються при невропатичної формі діабетичної стопи артеріовенозними шунтами, наявність яких супроводжується підвищенням парціального напруги кисню в венах. Флюоресцентная ангіографія з фотографуванням виявляє функціональні і гемодинамічні мікросудинні порушення при діабетичної невропатії, що проявляється зменшенням просвіту епіневральних артеріол, розширенням вен і наявністю виражених артеріовенозних анастомозів; повільне поява флюоресцеіна в нерві вказує на поганий кровообіг. Гістологічне дослідження біоптату великогомілкової нерва показує зменшення периваскулярной іннервації при діабетичної невропатії. Денервації епіневральних судинних шунтів призводить до зниження перфузії та ішемії на рівні ендоневральних капілярів.

В останні роки особлива увага приділяється участі аутоімунних механізмів в патогенезі діабетичних невропатій. Дійсно, у деяких хворих, особливо з проксимальної діабетичної невропатії, за допомогою непрямої флюоресцентной методики дослідження виявлено аутоантитіла до структур рухових і чутливих нервів. Показано як наявність аутоантитіл, так і відкладення депозитів (Комплекс антиген - антитіло) в різних структурах великогомілкової нерва [5, 10]. У хворих з дистальною симетричною поліневропатією A. Vinik і співавт. [14] виявили специфічні аутоантитіла до глутамінової кислоти . Наявність таких антитіл поєднувалося з виявляються за допомогою електрофізіологічних методів досліджень порушенням провідності по рухових нервах, що вказує на демієлінізацію досліджуваних нервів. Крім того, в дослідженнях цих авторів чітко показано наявність у 88% обстежених хворих на діабет з невропатією аутоантитіл до фосфоліпідів. У хворих на діабет без невропатії такі аутоантитіла зустрічалися лише в 32% випадків, тоді як у обстежених практично здорових осіб - лише в 2%. Аутоантитіла до фосфоліпідів, мабуть, не тільки сприяють порушенню структури і функції нервів, але і опосередковують явища тромбозу, які виявляються в судинах, що живлять нерв.

Підтверджено наявність у хворих на цукровий діабет I типу органоспецифічних, комплементфіксірующіх аутоантитіл до антигенів мозкового шару надниркових залоз і ганглиям симпатичної нервової системи. Виявлено антитіла до негативно зарядженим фосфоліпідів - складової частини нервових клітин, а також до ганглиозидов, наявність яких корелює зі ступенем вираженості ортостатичної гіпотонії. Особливе значення надається і антитіл до інсуліну, які характеризуються перехресної реакцією і з фактором росту нервів.

Аутоімунність, яка спостерігається при Цукрове діабеті I типу, може, таким чином, буті причиною недостатності фактора росту Нервів. Останні здійснюють контроль за нормальною функцією и регенерацією нейронів, а такоже беруть участь у підтрімці нормальної морфологічної Структури І ФУНКЦІЇ нервово волокон. Як показали дослідження, фактор росту Нервів відносіться до білків-нейротрофінів и селективно індукує тірозінгідроксілазі и дофамін гідроксілазі, необхідні для нормальної Функції волокон симпатичних Нервів. Кроме того, фактор росту Нервів необхідній для експресії Речовини Р і кальцітонінподобного пептиду в нейронах. При діабеті відзначається зниження синтезу фактора росту нервів, його найбільший дефіцит виявляється у периферичних нервових дрібних волокнах, які реалізують тактильну чутливість і відчуття болю. При діабеті змінюються експресія і синтез іншого члена родини нейротрофинов - нейротрофіну 3, який бере участь в контролі нормальної функції великих нервових волокон, що реалізують вібраційну чутливість і рухову функцію. Нейтралізація фактора росту нервів антитілами до інсуліну, можливо, є додатковою причиною тяжкості і швидкого прогресування діабетичної невропатії при цукровому діабеті I типу. Інсулін також є нейротропним фактором, і ця дія він надає як безпосередньо, так і через інсуліноподібний фактор росту I і II і інші ростові фактори, зокрема фактор росту нервів. Встановлено, що в патогенезі діабетичної невропатії беруть участь гени, задіяні в синтезі ламініну - глікопротеїну, що складається з одного великого ланцюга А і двох невеликих ланцюгів В (В1 і В2). Ламінін є складовою частиною базальної мембрани капілярів і бере участь в процесах регенерації і зростання нейритів в культурі нейронів. Як показали J. Le Beau і співавт. [6], при експериментальному діабеті відсутня нормальна експресія гена В2 ламініну, що, на думку авторів, вносить певний внесок у патогенез діабетичної невропатії.

Далі ...