Взаємозв'язок ступеня інсулінорезистентності та рівня ендогенного кортизолу у хворих на цукровий діабет 2-го типу

1. Матеріал і методи
2. Результати дослідження та їх обговорення
3. висновки

В даний час загальновизнаною патогенетичною основою розвитку цукрового діабету (ЦД) 2-го типу вважається поєднання інсулінорезистентності (ІР) і дисфункції b-клітин підшлункової залози. Вважається також, що ІР є первинною і спадково обумовленої [1]. Цей факт настільки укорінився в медицині, що не викликає жодних заперечень. Стверджується, що генеалогічні і популяційно-генетичні дослідження допомагають навіть встановити тип успадкування різних клінічних форм СД, а також відповісти на питання про їх генетичною самостійності або, іншими словами, виділити нозологически самостійні форми хвороби [4]. В даному контексті перспектива лікування або якогось кардинального вирішення питання для хворого СД 2-го типу виглядає невтішно: нічого не поробиш - це спадково обумовлене, а отже, невиліковно.

Наявні літературні дані про взаємозв'язок кортизолу і СД 2-го типу дозволяють засумніватися в абсолютній справедливості цієї тези. Взаємозв'язок підвищення рівня глюкози і кортизолу в крові підтверджена низкою досліджень [10, 13], причому у хворих на ЦД 2-го типу з супутніми ускладненнями (нефро-, нейро- і ангиопатией) достовірно частіше виявлявся підвищений рівень кортизолу як в крові, так і в сечі, що асоціювався як зі ступенем компенсації діабету, так і з кількістю ускладнень [11]. У літературі є також дані про тісний зв'язок гіперінсулінемії, гіперкортизолемія з абдомінальним ожирінням [12] і метаболічним синдромом [15]. Саме це дозволяє запідозрити ендогенний кортизол в якості можливої ​​причини ІР. Крім того, запропонована нами у 2007 році нова концепція етіології і патогенезу ЦД 2-го типу [8, 9] також на перше місце ставить саме кортизол як причину інсулінорезистентності.

У зв'язку з цим метою даного дослідження було вивчення патогенетичного впливу рівня ендогенного кортизолу на вираженість ІР і стан вуглеводного обміну у хворих на ЦД 2-го типу.

Матеріал і методи

Під наглядом перебував 41 хворий (22 жінки і 19 чоловіків) з ЦД 2-го типу середнього ступеня тяжкості в стадії компенсації або субкомпенсації без виражених діабетичних ускладнень, у віці від 37 до 68 років (середній вік 52 роки), із середньою тривалістю захворювання 4 , 8 року. Критеріями виключення були: важка неконтрольована артеріальна гіпертензія (АТ ≥ 200/110 мм рт.ст.), нефропатія з хронічною нирковою недостатністю II стадії, стенокардія напруги III-IV ФК, хронічна серцева недостатність II-IV ФК.

Обстеження включало: вимірювання зросту, маси тіла, окружності талії (ОТ) і окружності стегон (ОС), а також розрахунок індексу маси тіла (ІМТ) за формулою:

ІМТ = МТ (кг) / Р (м) 2,

де МТ - маса тіла, Р - зростання.

Характер розподілу жирової тканини визначали за співвідношенням об'єму талії і об'єму стегон (ОТ / ОС). Артеріальний тиск (АТ) вимірювався в спокої в положенні сидячи, чотири рази на плечовій артерії (три рази на правій руці, один раз на лівій).

Взяття крові для досліджень гормонального статусу проводилося з ліктьової вени вранці натщесерце в пробірки. Рівень гормонів визначався за допомогою радиоиммунологического методу з використанням стандартних наборів IMMUNOTECH (Чехія). Всім пацієнтам визначали рівні тиреотропного гормону, імунореактивного інсуліну (ІРІ), АКТГ і кортизолу.

Концентрацію глюкози в капілярної крові визначали глюкозооксидазним методом натщесерце і через 2 години після прийому їжі. Рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) визначали колориметричним методом по R. Flutchiger, KH Winterhalter (1976) в модифікації EC Abraham і співавт. (1978).

ІР і функціональна активність b-клітин підшлункової залози оцінювалася з використанням індексів HOMA-IR і HOMA-FB. Розрахунок проводився за такими формулами [14]:

НОМА-IR = інсулін сироватки натще (мкЕД / мл)'' глюкоза плазми натще (ммоль / л) / 22,5;

HOMA-FB = (20 х ІРІ (мкЕД / мл)) / (глікемія натще (ммоль / л) - 3,5).

Для зниження рівня кортизолу в крові використовувався препарат перитол (ципрогептадин) виробництва фірми «Егіс», Угорщина. Він призначався додатково до базисної індивідуально підібраною цукрознижувальної терапії в дозі 12 мг / сут. Тривалість терапії Перитолом становила близько 9 місяців. Контрольні візити пацієнтів здійснювалися на 14-й день від початку прийому препарату і в подальшому - 1 раз на місяць. При цьому проводилося визначення артеріального тиску, маси тіла, ВІД і ПРО, повторно визначали рівень глікемії натщесерце, ліпідів (холестерин, тригліцериди, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ), вміст кортизолу, АКТГ, інсуліну, HbA1c, глікемічного профілю.

Статистична обробка результатів проводилася за допомогою пакетів прикладних програм STATISTICA 6.0 та SPSS Statistics 17.0.

Результати дослідження та їх обговорення

Якщо вважати, що резистентність до інсуліну є спадково обумовленої і пов'язана з мутацією гена, то будь-якої фізіологічний чинник не повинен впливати на вираженість фенотипічних проявів, у всякому разі значимо. В іншому випадку це означало б, що фактор впливає на ступінь експресії генів, проте зазвичай дію мутантного гена не "затушовується» численними взаємодіями його продукту з продуктами інших генів або з факторами навколишнього середовища [3], отже, зміна рівня ендогенного кортизолу, особливо в межах загально прийнятої норми, не повинно вплинути на вираженість ІР, а також на показники вуглеводного обміну.

Зниження рівня кортизолу (на 20% від вихідного) стало спостерігатися вже після першого місяця прийому Перитолу і продовжувало знижуватися протягом усього періоду спостереження, досягнувши мінімальних значень до 9-го місяця. Разом з цим стали змінюватися і показники глікемії натще, індекси HOMA-IR і HOMA-FB (табл. 1). Базисна цукрознижувальна терапія при цьому залишалася в колишньому обсязі.

З табл. 1 видно, що початок змін вмісту інсуліну в крові і показників вуглеводного обміну відбувалося не одночасно зі зниженням концентрації кортизолу, а відставало приблизно на два місяці. Причина такої дисоціації спочатку була неясна. Відповідь підказало таку обставину. Ми звернули увагу, що, незважаючи на триваюче зниження рівня кортизолу в крові до 9-го місяця, зниження показників індексів НОМА, ранкової та постпрандіальної глікемії, а також рівня інсуліну припинилося, і вони достовірно не відрізнялися від відповідних показників на 6-му місяці прийому Перитолу. Поясненням цьому факту могло служити тільки те, що стан вуглеводного обміну залежить не тільки і не стільки від самого зниження кортизолу, скільки від досягнення його певного рівня в крові. На це вказувало те, що показники глікемії, рівня ІРІ, а також вираженості інсулінорезистентності (індекс НОМА-IR) достовірно зменшувалися тільки при рівні кортизолу менше 400 нмоль / л. Таким чином, слід було, що на ступінь ІР і вираженість гіперглікемії вміст кортизолу в крові безпосередньо впливає.

Однак при подальшому зниженні кортізолеміі не відбувалося паралельного достовірного зниження і нормалізації показників вуглеводного обміну, що могло свідчити про наступне: 1) рівень кортизолу в крові хоча і є ключовим чинником, що визначає ступінь інсулінорезистентності, але сама по собі інсулінорезистентність ще не визначає всього спектру проявів СД 2-го типу; 2) є додаткові патогенетичні механізми, що лежать в основі порушення вуглеводного обміну.

Якщо рівень кортизолу в крові має значення для розвитку і підтримки ІР і гіперглікемії, то слід очікувати, що він повинен бути індивідуально підвищеним у хворих на ЦД 2-го типу. За існуючими критеріями нормальними значеннями кортизолу в крові вважаються від 138 до 635 нмоль / л. При цьому верхня і нижня межа норми відрізняються в 4,5 рази! Якщо допустити, що у хворого СД 2-го типу вихідний і його індивідуально нормальний рівень кортизолу становить близько 200 нмоль / л, то його збільшення до, наприклад, 400 нмоль / л вже перевищить його індивідуальну норму в 2 рази, що буде мати певне патогенетичне значення. Аналіз вихідних показників рівня кортизолу виявив, що у переважної більшості (у 37 хворих) цей рівень був вищий за середній і склав в середньому 590 нмоль / л. Додатково було помічено, що чим довший протікало захворювання, тим вище були вихідні рівні кортизолу. Так, при тривалості ЦД 2-го типу до двох років середній рівень кортизолу в крові склав 491 нмоль / л, при тривалості захворювання від 2 до 5 років - 496, від 6 до 10 років - 526 і більше 10 років - 681 нмоль / л .

В ході дослідження також було виявлено та достовірне зниження ІРІ. До 9-го місяця прийому Перитолу його рівень знизився в 1,5 рази в порівнянні з вихідними значеннями. Цей феномен, очевидно, є вторинним і пов'язаний зі зменшенням вираженості ІР і, як наслідок цього, зменшенням потреби організму в ендогенному інсуліні. Підтвердженням цьому може служити і достовірне зниження показників індексу НОМА-IR практично в 1,8 рази від вихідного (з 3,02 ± 0,10 до 1,70 ± 0,11), що вказує на значне зниження ІР у спостережуваних пацієнтів. У цьому відношенні показовим є зміна значень індексу HOMA-FB. За літературними даними [2, 5], підвищення функціональної активності b-клітин підшлункової залози пов'язують зі збільшенням індексу НОМА-FB. У нашій роботі сталося, навпаки, його зниження, що могло б трактуватися як негативний результат. Однак його зниження відбулося через переважного зменшення вмісту ІРІ, а не глікемії, що може свідчити як раз про відновлення нормальної функції b-клітин, їх «глюкозокомпетентності» [2] і в даному випадку може розцінюватися як позитивний факт.

Проведене дослідження виявило значне зниження ІР у хворих на ЦД 2-го типу і наближення значення індексу HOMA-IR до таких у здорових людей [7] тільки в результаті зміни рівня ендогенного кортизолу, що свідчить про її кортізолзавісімом характер.

Роботи в галузі молекулярної біології і генетики показують, що у хворих на ЦД 2-го типу, можливо, є генетичні дефекти, відповідальні за передачу сигналу після з'єднання інсуліну зі своїм рецептором (пострецепторних дефекти) [6], але кортизол відноситься до гормонів, дія не на мембранні рецептори, а пострецепторних. Можливо, саме кортизол якраз і є тим пострецепторних «винуватцем» інсулінорезистентності, а генетичні дефекти тут ні при чому? Подальші дослідження повинні показати справедливість цього твердження.

висновки

У разі підтвердження патогенетичної ролі ендогенного кортизолу в розвитку і підтримці ІР, а також в прогресуванні СД 2-го типу можуть відкритися нові перспективи не тільки в профілактиці, але і в лікуванні даного захворювання. Можливість впливу на ІР шляхом зниження рівня кортизолу в крові дозволить скоротити кількість фармакологічних груп препаратів, що приймаються даною категорією хворих, а також цілеспрямовано підходити до розробки методів профілактики супутньої патології (артеріальна гіпертензія, порушення ліпідного обміну) і ускладнень даного захворювання.