МАСЛЯНАЯ хіміоемболізація АРТЕРІЙ підшлункової залози ПРИ местнораспространенном РАКУ

Рак підшлункової залози (РПЖ) зберігає тенденцію до зростання захворюваності та несприятливого прогнозу. Найбільше число хворих до початку лікування має місцево регионарное поширення процесу.

Основним методом лікування РПЖ є хірургічний. Однак радикальність більшості операцій носить умовний характер, що знаходить своє відображення в незадовільних віддалених результатах. Так, протягом першого року після радикального видалення пухлини 80-96% хворих помирають від прогресування захворювання. Трьох і п'ятирічне виживання спостерігається тільки у частини хворих з I-II стадіями захворювання. Чотири з дев'яти пацієнтів, які прожили понад 5 років, мали ранні стадії захворювання - I стадію або рак in situ, виявлений під час гістологічного дослідження після резекції залози з приводу хронічного панкреатиту.

Для поліпшення результатів лікування РПЖ запропоновані різні варіанти удосконалення як самого хірургічного методу, так і різної комбінації радикальної хірургії з хіміопроменевою терапією. Однак незначний прогрес в пошуку ефективних методів в даний час привів до певного протиріччя в підходах до лікування даної локалізації раку.

З одного боку, вивчення закономірностей місцевого поширення пухлини призвело до розуміння необхідності розширення меж резекції на заочеревинні лімфатичні колектори і нервові сплетення. При явних теоретичних перевагах таких операцій, їх практичне застосування виявилося не настільки ефективним при ранніх стадіях раку і не поліпшило результату при III і IVa стадіях. При цьому збільшився ризик і тривалість втручань. Серйозним недоліком такого радикального хірургічного підходу є гипермоторная діарея внаслідок скелетизації верхньої брижової артерії. Виражені електролітні і білкові розлади, що розвиваються в результаті діареї, визначають низьку якість життя прооперованих пацієнтів і не дозволяють проводити додаткове протипухлинну лікування. Також сама велика черевна лімфодіссекція представляється важко здійснюваною в світлі абластики такого втручання і, ймовірно, може сприяти дисемінації пухлини. Незважаючи на те, що в більшості випадків местнораспространенном пухлина може бути уда лена, виживаність хворих з III-IVa стадією не перевищує 6-8 міс, незалежно від обсягу лімфодіссекціі. Найгірший прогноз мають пацієнти з інвазією пухлини в великі судини даної анатомічної області.

З іншого боку, не обнадіює і доповнення хірургічного лікування променевої та / або системної хіміотерапією. Внаслідок стійкості раку підшлункової залози до даних видів впливу необхідним є застосування високих доз препаратів і інтенсивних режимів опромінення, що, безумовно, є стримуючим фактором застосування такої терапії в якості нео- і ад'ювантного лікування. Хоча із застосуванням нових препаратів, зокрема, гемзар, системна хіміотерапія РПЖ стала більш ефективною, вона як і раніше залишається малоприйнятною в поєднанні з радикальним хірургічним лікуванням. Найбільш проблемним є застосування неоад'ювантної хіміотерапії. Пошук шляхів підвищення ефективності застосування нових хіміопрепаратів знову відродив інтерес до селективним методам введення лікарських засобів.

1. Доцільність застосування регіонарної хіміотерапії при раку підшлункової залози. В експериментальних дослідженнях на культурі тканини переконливо показана можливість подолати стійкість раку підшлункової залози до хіміопрепаратів при підвищенні їх концентрації і збільшенні експозиції впливу. Відтворення таких умов в клінічній практиці можливо при селективної внутрішньоартеріальної хіміотерапії.

На підставі многоцентрового патологоанатомічного дослідження 558 померлих від РПЖ, L.Weiss і співавт. зробили висновок, що внутрішньоартеріальна хіміотерапія могла бути проведена майже в половині випадків. Причиною смерті 17% хворих з'явилася сама місцево поширена пухлина без метастазів. У 29% спостережень віддалені метастази пухлини виявлені тільки в печінці. Аналіз закономірності розташування метастазів також дозволив зробити висновок, що гематогенне поширення РПЖ зазвичай носить каскадний характер, тобто одні метастази є джерелом інших, більш віддалених. Перш за все, колонії ракових клітин потрапляють по ворітної вени в печінку, потім в легені і далі по артеріального русла в інші органи. Логічно припустити, що, надаючи ефективне регионарное вплив на первинну пухлину і стримуючи розвиток метастазів в печінці, можна очікувати поліпшення показників виживання.

2. «Ахіллесова п'ята» регионарной хіміотерапії - гіповаскулярний характер раку підшлункової залози. Незважаючи на переваги інтраартеріального введення хіміопрепаратів, стосовно РПЖ, такий спосіб хіміотерапії не дав суттєвого збільшення середньої виживаності, яка становить від 5 до 9,9 міс. Важливою причиною невдач є відносно слабкий розвиток судин пухлини. За даними H.Ishida і співавт., Кровотік в тканини РПЖ становить лише 45 мл / хв / 100 г, тоді як в нормальній тканині підшлункової залози 87 мл / хв / 100 г. Крім того, магістральні артерії підшлункової залози мають некінцевим тип будови і виражені судинні анастомози з сусідніми органами - шлунком, селезінкою, дванадцятипалої кишкою і початковим від справою тонкої кишки. Такі особливості кровопостачання визначають швидке вимивання хіміопрепарата з регіону після селективного внутрішньоартеріального введення. Через низький рівень місцевої дифузії хіміопрепарата спостерігаються явища системної токсичності. Побічні ефекти стають більш вираженими при застосуванні тривалих інфузій і комбінацій з променевою терапією. При цьому можуть розвиватися токсичні ефекти з боку епітелію шлунка і початкових відділів кишечника. Так, за даними мультицентрового дослідження з використанням селективного введення в черевний стовбур мітоксантрону 10 мг / м2 (в 1 й день), фолінієвої кислоти 170 мг / м2, 5 фторурацилу (5 FU) 600 мг / м2 (у 2-4 й день) , цисплатину 60 мг / м2, часткова ремісія спостерігалася у 6 пацієнтів (19%) з середньою тривалістю життя 7,5 міс. Найбільш годину тими побічними ефектами були токсичні впливи на кишечник і кістковий мозок, у 4 пацієнтів (33%) III ступеня за критеріями ВООЗ.

3. Сучасні модифікації внутрішньоартеріальної регіонарної хіміотерапії раку підшлункової залози. В останні роки було зроблено ряд пропозицій, спрямованих на підвищення інтенсивності регионарной хіміотерапії за допомогою нових рентгеноендоваскулярна методик.

Для зниження системного впливу хіміопрепарата інфузію в черевний стовбур поєднували з Гемофільтрація. У нижню порожнисту вену (вище гирла печінкових вен) додатково вводили двухпросветний балонний катетер, з'єднаний з екстракорпоральної установкою для очищення крові від залишився хіміопрепарата. Процедура була застосована 32 пацієнтам. У цьому досвіді була отримана об'єктивна частота відповіді 38% і середня тривалість життя 9-13 міс. Повідомлені побічні ефекти були легкими, найбільш частим ускладненням був гастродуоденіт і у 3 пацієнтів розвинувся тромбоз глибоких вен, який зажадав лікування.

Ще однією модифікацією артеріальної терапії є інфузія хіміопрепарата в аорту на рівні черевного стовбура з одночасним перекриттям кровотоку до нижніх відділах з допомогою балонного катетера. Двухпросветний катетер з балоном трансфеморальним проводиться в черевну частину аорти і розміщується над чревного стволом. Інфузія препарату через катетер починається після роздування балона. Гіпоксія в регіоні дистальніше балона підвищує ефективність препарату, що вводиться. Однак недолік цього методу в тому, що весь живіт і нижні кінцівки також піддаються впливу цитостатиків при даному способі лікування. Повідомлялося про частоту відповіді близько 90% і середовищ ній тривалості життя 9,8 міс. Відповідь на терапію оцінювався присутністю маркерів пухлини і гістологічними дослідженнями.

Кількома авторами була використана ізольована гипоксическая перфузия. Під загальною анестезією двопросвітні катетери з балоном проводяться в черевну частину аорти і нижню порожнисту вену. Ці катетери роздуваються над чревного стволом і печінковими венами відповідно і приєднуються до екстракорпорального роликового насоса. Турнікети на бід ре запобігають хіміоперфузію ніг і забезпечують ізольовану перфузію живота. Після накладення турнікетів і проведення балонів перфузия живота забезпечується екстракорпоральним роликовим насосом. Хіміопрепарати інфузіруются в цей ізольований регіон протягом 5 хв, а вся перфузия може тривати 20-25 хв. Під час експерименту M.Lorenz і співавт. по ізольованій гіпоксичної перфузії живота жоден з пацієнтів не відповів на лікування, середня тривалість життя була 4,2 міс, така ж, як у нелікованих пацієнтів. Цей режим приводив до виражених побічних ефектів і ускладнень. Більшість побічних ефектів виражалися у вигляді нудоти, блювоти і діареї, 40% пацієнтів мали виражені побічні ефекти (NCI> ступінь III). До того ж у 5 пацієнтів (29%) розвинувся тромбоз глибоких вен.

Цікавою, але технічно складної і дорогої представляється методика, при якій використовували перераспределительную емболізацію мініспіралямі всіх панкреатичних артерій, крім каудальной, з метою не допустити можливість шунтування крові [13]. Далі виконувалася хронічна катетеризація селезінкової або задньої панкреатичної артерії з виведенням підшкірного порту. Кожну першу та третю тиждень місячного циклу терапії протягом 7 днів в порт вводили 5 FU 500 мг / м2 (щодня) і цисплатин 60 мг / м2 (в 1, 3, 5 й дні). Метод лікування застосований у 23 пацієнтів. Повна відповідь на лікування в 7,8%, частковий - у 65,2% випадків. Середня виживаність 16,25 ± 8,35 міс. Середня загальна доза хіміопрепарата 31,69 ± 27,4 г / м2 для 5 FU і 505,94 ± 438,48 мг / м2 для цисплатину.

4. Масляна хіміоемболізація артерій підшлункової залози (МХЕ). Методика запропонована і поза дрена в практику в ЦНІРРІ МОЗ РФ. Суть методу полягає в різкому уповільненні регіонарного кровотоку в пухлині в результаті селективної емболізації її артерій сумішшю хіміопрепарата гемзар в ліпіодол. Надалі введений масляний емболізат дезагрегіруется по микроциркуляторному руслу, з якого відбувається дифузія його безпосередньо в тканини. Створюється масляна хіміоінфільтрація новоутворення, що забезпечує пролонгований локальний контакт пухлини з високою концентрацією введеного хіміоемболізата. Даний спосіб введення забезпечує значне підвищення лікувального протипухлинного ефекту без збільшення сумарної дози хіміопрепарату і токсичного навантаження на хворого в цілому.

Протипоказанням до виконання ангіографії є ​​наявність механічної жовтяниці, лабораторних і клінічних ознак гострого панкреатиту, холангіту, виразки шлунка або дванадцятипалої кишки, субкомпенсованого стенозу дванадцятипалої кишки.

Техніка МХЕ. Внутрішньосудинні маніпуляції виконували в умовах рентгенопераціонной в горизонтальному положенні хворого на столі ангіографічної комплексу «Angiostar» фірми «Siemens». Для проведення ангіографії застосовували чрезбедренную катетеризацию по Сельдингеру і катетери hook і cobra 4-5 F, для суперселективної катетеризації - 3F мікрокатетер. На першому етапі виконували діагностичні верхню мезентеріко- і целіакографію з поворотної портографіей. Це дозволяло визначити ступінь залучення магістральних судин підшлункової залози в пухлину, виявити артерії, безпосередньо кровоснабжающие новоутворення, і оцінити можливість їх селективної катетеризації з метою введення хіміоемболізата. Якщо діаметр артерій дозволяв, використовували їх безпосередню катетеризацию за допомогою мікрокатетерів (рис. 2).

Мал. 1. Алгоритм лікувальних і діагностичних процедур у хворих з локальним об'ємним новоутворенням підшлункової залози. * Загальна печінкова артерія, воротная вена, верхні брижових артерія і вена.

При наявності множинних судин малого діаметра, що живлять пухлину від гастродуоденальної або селезінкової артерії, застосовували перераспределительную техніку. Для цього в магістральний посудину встановлювали спіраль, що редукує, кровотік дистальнее місця від ходіння артерій, які кровопостачають пухлину, після чого вводили хіміоемболізат: суспензію гемцитабина 400 мг / м2 і 5-10 мл сверхжідкіе ліпіодола. Потім катетер видаляли і призначали постільний режим протягом 18 год. Проводили інфузійну терапію в обсязі 1,5 л з включенням спазмолітиків, призначали октреотид 0,1 мг підшкірно через 8 ч в першу добу. Рівень панкреатичної амілази і ліпази плазми крові пацієнта визначали до процедури і після її проведення через 24 ч. Розподіл хіміоемболізата в пухлини і навколишніх тканинах контролювали за допомогою КТ. Процедуру повторювали щомісяця до появи ознак пухлинної прогресії.

Мал. 2. ангіограма хворий В., 56 років. Діагноз: рак головки підшлункової залози. Визначається кровопостачання пухлини від верхньої брижової артерії (а). Суперселектівная катетеризація першої еюнальной артерії (б) і введення рентгеноконтрастного масляного хіміоемболізата через мікрокатетер.

Динаміка розподілу хіміоемболізата свідчить про вибіркове пролонгированном впливі цитостатика не тільки на первинну пухлину, а й на регіонарні лімфо і гематогенні метастази.

Мал. 4. Електронно-мікроскопічне дослідження пухлини головки підшлункової залози через 1 добу після масляної хіміоемболізаціі гілок гастродуоденальної артерії. Численні ліпідні включення (Л) в клітці пухлини з деструкцією плазмолеми і цітопластіческіх структур (стрілки).

Мал. 5. Комп'ютерні томограми хворого на рак головки підшлункової залози (T4NxM0) через 1 добу після внутрішньоартеріальної олійною емболізації гілок гастродуоденальної артерії. Простежується накопичення хіміоемболізата в пухлини головки підшлункової залози, печінки (а, б) і в парапанкреатіческой лімфатичних вузлах (а, б, стрілки).

Мал. 6. Численні, різного діаметру краплі масляного хіміоемболізата в лімфатичному посудині через 1 добу після МХЕ артерій головки підшлункової залози. Забарвлення на жир осмієм, ядер клітин - метиленовим синім. Ув. х 400.

Принциповою відмінністю МХЕ від інших методів регіонарної хіміотерапії РПЖ є значне підвищення регіонарної концентрації при одночасному зменшенні сумарної дози введеного хіміопрепарата, що досягається шляхом олійною хіміо-масляної інфільтрації пухлини. Тривала експозиція рентгеноконтрастного хіміоемболізата в пухлини з одночасним розподілом його по лімфатичних колекторів і ворітної системі печінки підтверджено КТ і гістологічними дослідженнями. Така фармакокінетика хіміоемболізата після його селективного введення в артерії підшлункової залози дозволяє надати інтенсивний вплив не тільки на первинний осередок, а й на регіонарні лімфо і гематогенні мікрометастази пухлини.

МХЕ безпечна, добре переноситься хворими. Застосування методу забезпечує поліпшення якості життя у більшості (88%) хворих. Середня тривалість життя пацієнтів, які отримали більше 3 процедур МХЕ, склала 14,3 ± 1,9 міс, а в одному спостереженні біль ної з повним відповіддю на лікування живий протягом 5 років.

Найбільш значущим і перспективним є застосування МХЕ в неоад'ювантному режимі, так як методика в ряді випадків дозволяє зменшити розміри новоутворення і забезпечує більшу абластику радикального хірургічного лікування за рахунок виборчого пролонгованої хіміотерапевтичного впливу на локо регіонарні мікрометастази пухлини.

Практичне застосування методики вимагає обов'язкової гістологічної верифікації діагнозу, а так само використання сучасних методів обстеження для точного доопераційного стадіювання захворювання. Такі завдання можуть бути вирішені, якщо в комплексне обстеження включена позитронно-емісійна томографія, черезшкірна голкова біопсія під контролем УЗД і ангіографія.

ПОСИЛАННЯ:

Link

comments powered by