Радіохірургічне лікування метастазів в головний мозок. Фактори прогнозу загального виживання і інтракраніальних рецидивів

1. Обговорення
2. висновок
3. коментар
4. коментар

Інтракраніальні рецидиви в цілому по досліджуваній групі виявлені у 197 пацієнтів. Тільки локальні рецидиви або розвиток тільки дистантних метастазів відзначалися у 31 і 125 пацієнтів відповідно. Одночасне розвиток локального рецидиву і дистантних метастазів зареєстровано у 41 пацієнта. Із загальної кількості пацієнтів з інтракраніальних рецидивами 98 пацієнтам з першим інтракраніальним рецидивом проведено повторне РХ-лікування. Відмова від проведення повторного РХ-лікування у інших 99 пацієнтів частково обумовлений або наявністю протипоказань до проведення радіохірургії (дисемінація процесу в мозку або низький функціональний статус), або застосуванням іншого лікування (операція, ОВГМ, хіміотерапія). Медіани загальної виживаності в залежності від методу лікування интракраниального рецидиву представлені на рис. 4.

Медіана загальної виживаності в разі проведення повторної радіохірургії при наявності интракраниального рецидиву склала 19,6 (95% ДІ 16,1-26,9) міс, а в групі, де радіохірургія не проводилася, - 9,6 (95% ДІ 7,6 -13,3) міс. Загальна виживаність хворих з інтракраніальним рецидивом на терміни 12 і 24 міс у групі одноразової радіохірургії склала 34,9 і 14,7% проти 73,5 і 38,4% у пацієнтів з повторним РХ-лікуванням відповідно.

Таким чином, у пацієнтів з повторним РХ-лікуванням у випадку розвитку інтракраніальних рецидивів відзначається збільшення виживання та зменшення ризику смерті (ОР 0,4026, 95% ДІ 0,2381-0,6809).

Обговорення

Проведене одноцентрове ретроспективне дослідження підтверджує дані, що показують ефективність застосування радіохірургії в самостійному варіанті для лікування пацієнтів з МГМ [18].

Медіана виживання в цілому по досліджуваній групі склала 8,6 міс після РХ-лікування та перевершує медіану виживання пацієнтів з хорошим функціональним статусом, одиночним метастазом в головному мозку після проведення ОВГМ в самостійному варіанті і наближається за величиною до медіані виживаності пацієнтів після сучасних хірургічних методів лікування і ОВГМ при одиночних метастазах [15, 21].

Наявні серії досліджень показують перевагу РХ-лікування щодо поліпшення виживання, якщо у пацієнта початково хороший функціональний статус (ІК≥80). Проведене дослідження показує більш високу медіану загальної виживаності у хворих з хорошим функціональним статусом в порівнянні з пацієнтами, що мають ІК≤70.

Багато потенційних прогностичні фактори та прогностичні системи загальної виживаності пацієнтів з МГМ були досить добре досліджені. Проте щодо факторів прогнозу залишаються спірні думки, особливо в разі проведення різних методів лікування: операції, ОВГМ, радіохірургічного або комбінованого лікування [10, 21-24].

Набір прогностичних факторів значно варіює в різних дослідженнях. Основні фактори прогнозу кращої виживаності включають в себе вік, хороший функціональний статус (ІК≥80), контроль первинного вогнища, відсутність екстракраніальних метастазів. На противагу цьому кількість і / або сумарний обсяг МГМ, можливо, мають менше значення для загального виживання.

Результати представленого дослідження узгоджуються з даними про відсутність впливу віку на результати РХ-лікування [25, 26]. Однак окремі автори знайшли відмінність виживання між групами пацієнтів різного віку [10, 27].

Крім того, дані проведеного дослідження не підтверджують кращу загальну виживаність жінок після РХ-лікування, показані в дослідженні T. Serizawa і співавт. [18], повністю узгоджуються з даними F. Lagerwaard і співавт. [13] про відсутність впливу статі на загальну виживаність [28]. Слід врахувати, що пацієнтки з гіперекспресією c-erbb2 при РМЗ з МГМ мають кращу виживаність і, отже, переважання в дослідженні пацієнток з РМЗ може невиправдано привести до висновку про більш тривалої виживаності пацієнтів в цілому по групі.

Результати проведеного дослідження повністю узгоджуються з даними про краще виживання пацієнтів з обмеженим (≤3 вогнищ) метастатичним ураженням головного мозку [21, 27]. Багато повідомлення показують, що множинне (≥3 вогнищ) метастатична поразка, як правило, асоціюється з коротшою загальної здатності до виживання [10, 29]. Внаслідок цього більшість радіохірургічних центрів обмежують показання до проведення радіохірургії у хворих з наявністю не більше 4-5 МГМ з подальшим проведенням ОВГМ. Однак застосування ОВГМ в цій ситуації є досить спірним, оскільки дані проведеного дослідження показали кращу виживаність в разі застосування повторної радіохірургії при розвитку інтракраніальних рецидивів.

Ретроспективний мультицентрового аналіз, проведений T. Serizawa і співавт. [18], показали, що медіана загальної виживаності хворих з 3-4 і з 4-10 МГМ однакова. Слід зазначити, що в наведених дослідженнях частка пацієнтів з низьким функціональним статусом (ІК≤70) і прогресією системного захворювання була мінімальна, що, ймовірно, відображає вплив множинного метастатичного ураження на загальну виживаність.

Аналогічно, в дослідженні B. Karlsson та співавт. [27] не виявлено суттєвих відмінностей в загальній виживаності після РХ-лікування між пацієнтами з 2, 3-4, 5-8 і більше 8 МГМ. Багато дослідників підкреслюють, що контроль системного захворювання набагато важливіше для виживання пацієнта, ніж кількість МГМ.

Відносно морфології первинної пухлини як прогностичного фактора загального виживання існують різні думки [10, 24]. У представленому дослідженні морфологія МГМ є важливим фактором прогнозу загального виживання. Хворі з МГМ радіочутливих пухлин (РМЗ і НМРЛ) мають кращу виживаність, ніж пацієнти з Радіорезистентність морфологією МГМ (меланома, РП, КРР). В окремих дослідженнях не знайдено впливу морфології МГМ на виживаність після виключення пацієнток з РМЗ, оскільки ця категорія має кращу загальну виживаність. У представленому дослідженні виключення з аналізу пацієнток з РМЗ зберігає статистичне відмінність (р = 0,0046) загальної виживаності у хворих з різною морфологією МГМ - найгірша медіана загальної виживаності (5,2 міс) при меланомі і найкраща медіана загальної виживаності (9,9 міс ) при НМРЛ.

В окремих роботах показано, що сумарний обсяг МГМ, обсяг максимального вогнища і крайова доза можуть корелювати із загальною виживанням і локальним контролем опроміненого вогнища [30]. За результатами проведеного дослідження в однофакторном аналізі сумарний обсяг МГМ менше 5 см³ асоційований з більш тривалої медианой виживання, однак цей факт не підтверджено даними багатофакторного аналізу (див. Табл. 2).

Результати проведеного регресійного аналізу (Cox) в цьому дослідженні підтверджують, що хороший функціональний статус (ІК≥80), обмежене (≤3 вогнищ) метастатична поразка головного мозку і радіочутливість гістологія первинного вогнища (НМРЛ, РМЗ) є значущими прогностичними факторами кращої загальної виживаності пацієнтів з МГМ (див. табл. 2). У табл. 3 представлені результати основних серій досліджень РХ-лікування пацієнтів з МГМ.

Таблиця 3. Результати основних досліджень радіохірургічного лікування пацієнтів з МГМ Примітка. РХ1 - результати РХ-лікування в цілому по групі, включаючи пацієнтів з повторним РХ-лікуванням. РХ2 - результати в групі хворих з одноразовим РХ-лікуванням.

Практично всі дослідження проведені у пацієнтів з обмеженим (≤3) метастатичним ураженням головного мозку. У цій групі хворих результати радіохірургічного лікування представленого дослідження практично ідентичні результатам, представленим H. Aoyama і співавт. [31] і T. Serizawa і співавт. [18].

Слід зазначити відносно високу частоту розвитку нових (дистантних) метастазів в представленому дослідженні, особливо в порівнянні з даними M. Yamamoto і співавт. [30]. Цей факт пояснюється проспективним характером дослідження, проведеного Yamamoto, і обмеженням включення в дослідження пацієнтів з низьким функціональним статусом і прогресуючим системним захворюванням, що, ймовірно, знижує прогностичне значення числа МГМ щодо загальної виживаності і розвитку дистантних метастазів. За своєю структурою представлене дослідження є ретроспективним і включає пацієнтів з низьким функціональним статусом і поширеним екстракраніального поразкою. У цих умовах число МГМ є важливим прогностичним фактором як загального виживання, так і розвитку дистантних метастазів в досліджуваній популяції хворих. Однак це положення вимагає перевірки в подальших проспективних дослідженнях.

Чи достатня радіохірургія в самостійному варіанті лікування?

У статті A. Muacevic і співавт. [9] наводяться результати рандомізованого контрольованого мультицентрового дослідження, в якому оцінюється ефективність РХ-лікування в самостійному варіанті і ефективність операції в комбінації з ОВГМ для пацієнтів з поодинокими резектабельними МГМ. Обидві групи були ідентичні по локальному контролю і загального виживання. Однак частота дистантного метастазування виявилася значно вище у хворих в групі РХ-лікування в самостійному варіанті. В окремих дослідженнях відзначається підвищений ризик розвитку нових (дистантних) метастазів у хворих, які отримали РХ-лікування в самостійному варіанті [31, 32]. Дані проведеного дослідження підтверджують, що пацієнти з трьома і більше МГМ мають більш високий ризик розвитку дистантних МГМ.

Ці висновки формують принаймні два питання.

1. Чи є РХ-лікування в самостійному варіанті ефективним і оптимальним методом для хворих метастатичним ураженням головного мозку?

2. Чи дозволяє комбінована терапія (РХ-лікування з одночасним або відстроченим ОВГМ в разі розвитку інтракраніальних рецидивів) поліпшити локальний контроль МГМ, уникнути дистантних метастазів і збільшити загальну виживаність?

Дизайн ранніх досліджень був націлений на порівняння ОВГМ з комбінованим лікуванням (РХ + ОВГМ). В роботі D. Kondziolka [28] в 1999 р показано, що поєднання ОВГМ і радіохірургії значно покращує локальний контроль метастазів в головному мозку в порівнянні з ОВГМ в самостійному варіанті лікування. Дослідження достроково зупинено в зв'язку з 100% локальними рецидивами в групі ОВГМ і з 8% частотою локальних рецидивів у групі комбінованого лікування. Однак загальна виживаність в обох групах хворих була ідентичною.

Ці дані в цілому підтверджені в багатоцентровому рандомізованому дослідженні RTOG 95-08, де не знайдено статистичного відмінності загальної виживаності в групі комбінованого лікування (6,7 міс) і в групі ОВГМ (5,7 міс). Однак при аналізі підгруп знайдено незначну перевагу загального виживання хворих з одиночним метастазом в групі комбінованого лікування (6,5 міс) в порівнянні з групою ОВГМ (4,9 міс; р = 0,04). Результати цього дослідження також беруться під сумнів у зв'язку з тим, що 19% пацієнтів, рандомізованих в групу комбінованого лікування, не отримали радіохірургію, а в групі ОВГМ 15% пацієнтів в кінцевому підсумку отримали радіохірургію [33].

Для пошуку відповідей на поставлені вище питання дизайн досліджень змінився, перемістивши акцент на порівняння радіохірургії з комбінованим лікуванням (РХ + ОВГМ). Багато в чому зміна дизайну досліджень пов'язано з високою частотою когнітивних розладів в групі проведення ОВГМ.

Дані проведеного H. Aoyama і співавт. [31] рандомізованого контрольованого дослідження показали, що ОВГМ і радіохірургія знижують частоту інтракраніальних рецидивів, але це не супроводжується збільшенням загальної виживання пацієнтів.

На основі отриманих результатів Chirato в 2010 р показав, що загальний стан пацієнтів і локальний контроль МГМ були краще в групі комбінованого лікування, але додавання ОВГМ не супроводжувалося збільшенням загальної виживання.

Проведене рандомізоване контрольоване багатоцентрове дослідження III фази EORTC 22952-26001 підтвердило дані більш високої частоти інтракраніальних рецидивів після радіохірургічного лікування без ОВГМ у хворих з обмеженим (≤3 вогнищ) метастатичним ураженням головного мозку. Незважаючи на те що ризик интракраниального рецидиву був значно знижений в разі проведення ОВГМ, загальну виживаність і тривалість збереження хорошого функціонального статусу збільшити не вдалося [35, 36].

Очевидно, що досягнення контролю МГМ після проведеного РХ-лікування та ОВГМ не асоціюється з найкращою загальної здатності до виживання [10, 27, 35]. Цей факт, ймовірно, обумовлений низькою ефективністю ОВГМ з точки зору профілактики дистантних метастазів та / або кратковременностью цього ефекту, щоб збільшити виживаність. Крім того, ОВГМ проводиться тільки одноразово, що викликає питання про варіант лікування інтракраніальних рецидивів після ОВГМ.

Радіохірургія не має обмежень, властивих ОВГМ: в разі розвитку інтракраніальних рецидивів проведення повторного РХ-лікування дозволяє досягти високого локального контролю з меншою токсичністю і кращої загальної здатності до виживання [25, 27].

Результати проведеного дослідження підтвердили той факт, що пацієнти, які отримали повторне РХ-лікування з приводу интракраниального рецидиву, мають кращі показники виживаності, ніж ті, у яких РХ-лікування не проводили. Тому ретельне спостереження після РХ-лікування та регулярні МРТ з метою раннього виявлення интракраниального рецидиву з подальшим проведенням радіохірургії є оптимальним діагностичним алгоритмом [37].

висновок

Результати проведеного аналізу показали ефективність РХ-лікування в цілому по групі пацієнтів з МГМ.

Локальний контроль МГМ досягнутий у 77,8% пацієнтів з медіаною загального виживання 8,6 міс і загальної здатності до виживання на терміни 12 і 24 міс 37,6 і 19,1% відповідно.

Найбільше збільшення медіани загального виживання досягається у пацієнтів з хорошим функціональним статусом, обмеженим метастатичним ураженням головного мозку і МГМ радіочутливих пухлин.

Проведення ОВГМ у хворих з хорошим функціональним статусом і обмеженим метастатичним ураженням головного мозку видається сумнівним, а в групі хворих з множинними МГМ потрібне уточнення показань до ОВГМ.

Повторне проведення РХ-лікування в разі розвитку інтракраніальних рецидивів забезпечує найкращі показники виживаності в порівнянні з іншими методами лікування.

Конфлікт інтересів відсутній.

коментар

Частота метастатичного ураження головного мозку неухильно зростає. За найскромнішими оцінками, у 8-10% хворих на злоякісні пухлини розвиваються симптоматичні метастази в головний мозок. Системна лікарська терапія грає в останні роки все зростаючу роль в лікуванні пацієнтів з прогресуванням пухлинного процесу в головному мозку. Сучасна лікарська терапія метастатичного ураження головного мозку включає проведення як стандартних режимів хіміотерапії, так і таргетной терапії.

У більшості протипухлинних лікарських препаратів є обмежена здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр у зв'язку з їх низькою липофильностью і / або високою молекулярною масою. Хірургічне та радіохірургічне лікування повинно розглядатися як оптимальний метод лікування хворих з метастазами в головний мозок.

У даній роботі проведено аналіз 502 пацієнтів, які отримали стереотаксичне лікування на апараті Гамма-ніж з приводу метастазів головного мозку. Звертає на себе увагу висока медіана виживаності в цій групі хворих - 8,8 міс з локальними рецидивами у 22% пацієнтів і розвитком нових (дистантних) метастазів майже у 50% пацієнтів. Ці дані відповідають показникам, які публікують великі міжнародні радіохірургічні центри. Безперечною перевагою роботи є визначення прогнозу основних клінічних факторів: загального виживання, розвитку дистантних метастазів і локальних рецидивів.

На жаль, в роботі немає даних про вплив на загальну виживаність системної лікарської терапії і поширеності екстракраніальних хвороби. Відсутні дані розподілу пацієнтів за GPA-шкалою і RPA-класами. Заповнення цих прогалин, безсумнівно, підвищило б аналітичну цінність роботи.

На закінчення необхідно відзначити, що стереотаксическая радіохірургія відкриває нові можливості в лікуванні пацієнтів з метастазами в головний мозок.

А.Х. Бекяшев (Москва)

коментар

Стаття являє собою ретроспективний аналіз загального виживання і інтракраніальних рецидивів групи з 502 пацієнтів з метастазами солідних пухлин в головний мозок, основним методом лікування яких була радіохірургія на апараті Гамма-ніж в Центрі «Гамма-Ніж» при НДІ нейрохірургії ім. М.М. Бурденко, а також присвячена виявленню прогностичних факторів виживання і рецидивів.

Безперечні переваги даної роботи: на великій репрезентативною групі хворих з метастатичним ураженням головного мозку проведено аналіз ефективності радіохірургічного лікування на апараті Гамма-ніж. Такі роботи дозволяють, з одного боку, оцінити ефективність вже наявного лікувального досвіду, і в майбутньому - є орієнтиром для досліджень нових результатів лікування цієї складної категорії пацієнтів; з іншого - такі дослідження дозволяють оцінити можливі недоліки використовувалася лікувальної тактики та запропонувати нові алгоритми.

Медіана загальної виживаності у всій групі хворих від дати радіохірургічного лікування склала 8,6 міс. Це трохи вище, ніж у великих серіях спостережень: наприклад, в аналізі J. Barnholtz-Sloan і співавт. (2012) були зібрані дані семи рандомізованих досліджень з загальною кількістю 2350 пацієнтів, медіана виживання становила 4,7 мес1. У той же час, наприклад, H. Aoyama (включений в бібліографічеккій список до статті) призводить річну виживаність в 81% при використанні гіпофракціонірованного променевого лікування метастазів в головний мозок. В обговоренні автори вказують, що в групі хворих на недрібноклітинний рак легені медіана виживання становила 9,9 міс, а на меланому - лише 5,2 міс. Взагалі зрозуміло, що немає єдиної хвороби «метастаз в головному мозку», але такі різні показники виживаності вимагають від нас надалі відмовитися від даних «на круг» і прагнути до диференційованого аналізу не тільки в залежності від первинної локалізації пухлини (рак молочної залози, рак легкого, меланома і ін.), але і від гістологічного діагнозу, і від молекулярно-генетичних особливостей.

Дозволимо собі заочну дискусію з авторами щодо деяких питань.

Дана робота не є піонерської в нашій країні; серед співавторів, наприклад, С.Р. Ільяли - автор журнальних публікацій і кандидатської дисертації на аналогічну тему. Тим прикріше, що в дослідженні немає ні посилань на ці роботи, ні спроби порівняння даних, отриманих в схожих дослідженнях, виконаних в одній установі. Досить принциповим недоліком є ​​неповне уявлення методології збору даних. Так, наводяться цифри середніх обсягів метастазів, але не вказується спосіб їх визначення. Зовсім короткий розділ «Радіохірургічна техніка» - просто перераховані загальні «заходи» проводилося лікування, але не представлено чітких параметрів. В яких режимах виконувалася розрахункова МРТ? Як саме вироблялося планування радіохірургічного лікування? Які критерії для оцінки ефективності лікування та виникнення рецидивів використовувалися? У скількох хворих виконана КТ-перфузія і / або ПЕТ-КТ для диференціювання променевих некрозів і прогресування? На більшу частину цих питань, можливо, могла б відповісти посилання на згадані вище передували роботи.

Не наведено даних по поширеності основного захворювання. Тим часом нам представляється, що мова йде про різних категоріях: у частини хворих метастази в головному мозку виявляються одночасно з основним осередком, або, можливо, хвороба так маніфестує, у інших - з'являються на тлі лікування, причому в досить різні терміни від первинної верифікації хвороби . Ці події можуть впливати на показники загальної виживаності, так само як і сучасні можливості хіміотерапії можуть впливати на контроль метастазів в головний мозок, по крайней мере, для більшої частини даної групи хворих (рак молочної залози, рак легені з мутацією EGFR і ін.). Очевидно, в ретроспективному аналізі автори зіткнулися з відсутністю інформації з цих питань, так само як і інформації щодо подальшого перебігу (після радіохірургічного лікування) і подальшого лікування дисемінованих форм раку в аналізованої групі. Але якщо ми не будемо зараз враховувати наші недоліки в зборі інформації по такій складній і неоднорідною категорії хворих, якою є пацієнти з метастатичним ураженням головного мозку, ми навряд чи зможемо істотно поліпшити наші підходи до лікування, до своєчасного виявлення таких метастазів.

Нам представляються особливо важливими останні ініціативи лікарів-радіологів НДІ нейрохірургії ім. М.М. Бурденко і Центру «Гамма-Ніж» - спільні проекти з лікарями великих онкологічних установ в організації протоколів обстеження і лікування хворих з метастазами солідних пухлин в головний мозок. Сподіваємося, що вдасться організувати такі проспективні дослідження і отримати ще більш точні уявлення про сучасні можливості лікування хворих з дисемінований формами раку з метастатичним ураженням головного мозку.

Г.Л. Кобяков (Москва)

1 Barnholtz-Sloan H. et al. A nomogram for individualized estimation of survival among patients with brain metastasis. Neuro-Oncology 2012; 14 (7): 910-918.

doi: 10.1093.