адренокортикотропного гормону

Розстановка наголосів: АДРЕНОКОРТІКОТРО`ПНИЙ ГОРМО`Н

Адренокортикотропного гормону (лат. Adrenalis - надниркові, cortex - кора і грец. Tropos - напрямок; АКТГ; син .: адренокортикотропіну, кортикотропін, кортікотрофін) - пептидний гормон, що виробляється базофільними клітинами передньої долі гіпофіза і стимулюючий функцію коркового речовини надниркових залоз.

Вперше виявив гормональну зв'язок між гіпофіаом і кірковим речовиною надниркових залоз Сміт (P. Smith) в 1926 р Тривалий час А. р отримували в формі сирих екстрактів гіпофіза або частково очищених препаратів, в 1953 р він був виділений в чистому вигляді. У 1955р. Чи і Белл (С. Н. Li, P. Bell) з співр. встановили хім. структуру А. р овець і свиней, а пізніше була вивчена хім. структура А. р інших тварин.

Біосинтез адренокортикотропного гормону і його перетворення в організмі. Біосинтез А. р в гіпофізі, так само як і біосинтез інших білків, здійснюється за участю рибосом і пригнічується специфічними інгібіторами білкового синтезу: пуромицин і циклогексимідом, а також рібонуклеазою, але не пригнічується актиноміцином D і Дезоксирибонуклеаза. Нижче наводиться хім. будова молекул А. р людини і деяких тварин (кожна з них включає 39 амінокислотних залишків). Молекули А. р людини і різних видів тварин розрізняються тільки послідовністю амінокислотних залишків на ділянці пептидного ланцюга 25-33 (див. Схему). Біологічні властивості А. р цілком обумовлені структурою N-кінцевої ділянки (1-24) пептидного ланцюга, однакового у різних видів тварин і людини. Відщеплення однієї або двох амінокислот від N-кінцевої ділянки, а також блокування або відщеплення N-кінцевий аміногрупи (NH2) призводять до значного падіння гормональної активності. Разом з тим присутність N-кінцевого серину не є обов'язковим, і заміна його на гліцин не викликає помітної інактивації гормону. Видова специфічність А. р визначає його імунологічні властивості.

Синтетичним шляхом отримано пептид, що складається з 24 амінокислотних залишків і відповідний за структурою N-кінцевому ділянці А. р Він володіє всіма біологічними властивостями А. р, але позбавлений антигенних властивостей. Скорочення цього пептиду з карбоксильного кінця (на ділянці пептидного ланцюга 24-18) призводить до поступового зниження його активності, к-раю ще виявляється у пептиду, що складається з 17 амінокислотних залишків.

А. р стійкий в кислому середовищі і швидко інактивується в лужному. Він легко адсорбується на склі, що призводить до значних втрат його при роботі з розведеними розчинами. Під дією окислювачів (перекис водню) А. р оборотно інактивується внаслідок окислення 4-го амінокислотного залишку метіоніну в метіонінсульфоксід. Більш глибоке окислення з утворенням метіонінсульфона призводить до незворотної втрати гормональної активності. Разом з тим метіонін не можна вважати «активним центром» молекули, т. К. Заміна його на залишки α-аміномасляної к-ти або норлейціна не призводить до зміни біологічних властивостей А. м

З-кінцева ділянка молекули А. р (39 - 25), що розрізняються за структурою у різних тварин, обумовлює імунологічні властивості гормону, і відщеплення декількох амінокислот від С-кінцевої ділянки призводить до значного зниження його антигенних властивостей.

Фізіологічна дія адренокортикотропного гормону. Щодо механізму стимулюючої дії А. р на біосинтез кортикостероїдів в кірковій речовині наднирників існує кілька теорій. Однією з них є теорія Хейнса (RC Haynes), згідно якої А. р підвищує в наднирнику активність аденілциклази, що каталізує перетворення АТФ в циклічний 3 ', 5'-аденозинмонофосфат (3', 5'-АМФ). 3 ', 5'-АМФ активує фосфорилазу, к-раю розщеплює глікоген наднирників до глюкозо-1-фосфату (глікогеноліз), що перетворюється далі в глюкозо-6-фосфат. Останній, обмінюючись через пентоз-ний цикл, призводить до збільшення освіти відновленого НАДФ (НАДФН2), що є необхідним кофактором при перетворенні холестерину в прегненолон і при гидроксилировании стероїдних попередників до кінцевих продуктів стероїдогенезу.

Аналогічні погляди на механізм дії А. р висловлює Мак-Кернс (К. W. McKerns), однак, на його думку, збільшення освіти НАДФН2 в надниркових залозах відбувається не в результаті посилення Глік-геноліза, а внаслідок підвищення активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази .

Інший є теорія Гаррі (LD Garren) з співр. Автори її враховують такі три факти: а) А. р проявляє свою дію тільки на цільних, незруйнованих клітинах надниркових залоз; б) А. р стимулює біосинтез гормонів тільки на стадії перетворення холестерину в прегненолон; в) дія А. р пригнічується в присутності антибіотиків, які блокують біосинтез білка в наднирнику. Відповідно до цієї теорії А. р стимулює аденілциклазу в мембранах клітин і збільшує надходження циклічного 3'5'-АМФ в цитоплазму. Там 3 ', 5'-АМФ взаємодіє з комплексом рецепторний білок - протеинкиназа, викликаючи його дисоціацію, і т. О. активація протеїн. Остання фосфорилирует рибосоми і стимулює в них біосинтез «специфічного» білка з використанням стабільної інформаційної РНК як матрицю. Утворився білок здійснює перенесення вільного холестерину з жирових крапель цитоплазми в мітохондрії, де з нього утворюється прегненолон, а потім кортикостероїди. Ця теорія не виключає можливість активації в надниркових залозах фосфорілази під впливом 3'5'-АМФ.

Крім підвищення секреції стероїдних гормонів, А. р викликає також гіпертрофію надниркових залоз (див.), Що супроводжується збільшенням загального змісту в них білка і ДНК. Під впливом А. р в надниркових підвищується активність ДНК-полімер ази і тимідинкінази - ферментів, які беруть участь в біосинтезі ДНК. Тривале введення А. р викликає збільшення активності 11-β-гідроксилази, що супроводжується появою в цитоплазмі білкового активатора ферменту. Під впливом повторних ін'єкцій А. р в організмі також змінюються співвідношення секретується кортикостероїдів (гідрокортизону і кортикостерону) в бік значного збільшення секреції гідрокортизону. Така ж зміна співвідношень у виділенні кортикостероїдів спостерігається після повторюваних станів напруги (стрес), викликаних впливом холоду, асептичного запалення та інших факторів.

Крім безпосереднього впливу на наднирники, А. р має низку екстраадреналових ефектів. Він проявляє меланоцітостімулірующего активність, к-раю обумовлена ​​присутністю в молекулі 13 амінокислотних залишків N-кінцевої ділянки, які повторюють послідовність амінокислот в α-меланоцітостімулірующего гормоне (α-МСГ). А. р володіє також ліпотропні дією, зреалізований в активації ліпази жирової тканини і підвищення виходу вільних жирних кислот з жирових депо в кров. Мінімальним фрагментом молекули А. р, ще володіє помітною меланоцітостімулірующего і липотропной активністю, є пентапептид NH2-Гіс-Фен-Арг-Три-Гли-ОН.

У людини і тварин в нормі секреція А. р регулюється гіпоталамусом, який виробляє специфічну речовину - АКТГ-рилізинг-фактор, що стимулює виділення А. р в кров (див. Гіпоталамічні нейрогормони). Викликане А. р збільшення секреції кортикостероїдів за механізмом негативного зворотного зв'язку надає гальмує вплив на гіпоталамус і пригнічує секрецію АКТГ-рилізинг-фактора. При деяких патологічних станах (хвороба Симмондса, хвороба Іценко-Кушинга) спостерігається недостатнє або надмірне надходження А. р в кров, що призводить до важких порушень обміну речовин в організмі.

Методи визначення адренокортикотропного гормону в крові. Визначити А. р в циркулюючої крові важко внаслідок низького його змісту в ній, обумовленого невисокою швидкістю секреції і досить великою швидкістю інактивації А. р в організмі. Час напіввиведення екзогенного А. р, за різними даними, становить 4-18 хв., А ендогенного - до 1 хв. Істотну роль в його інактивації грають нирки та інші внутрішні органи. Ймовірним механізмом інактивації А. р в крові є ферментативний гідроліз плазміном, к-рий розщеплює дві пептидні зв'язку між 8 і 9-м і між 15 і 16-м амінокислотними залишками. Для визначення А. р в крові зазвичай використовують біологічні методи. Метод, запропонований вперше Сейерс (М. Sayers), ґрунтується на викликається А. р зниженні вмісту аскорбінової к-ти в надниркових залозах гіпофізектомірованних щурів. Цей метод до наст, часу застосовується в багатьох країнах для стандартизації препаратів А. р

Пізніше були запропоновані методи, засновані на підвищенні біосинтезу кортикостероїдів в надниркових залозах in vitro [Шафран і Шаллі (М. Saffran, A. Schally)], на збільшенні вмісту кортикостероїдів в крові надниркових залоз [Липскомб і Нелсон (Н. S. Lipscomb, DH Nelson) ] і на підвищенні рівня стероїдних гормонів в периферичної крові [Гіллемін (R. Guillemin)] у гіпофізектомірованних тварин після введення їм А. р найпоширенішим є метод Вернікос-Данелліса (J. Vernikos-Danellis), заснований на визначенні змісту кортикостероїдів в надниркових залозах гіпофізектоміров анних щурів до і після внутрішньовенного введення їм досліджуваних проб А. р Він простий і дає найстабільніші результати.

Інші методи з використанням блокади гіпофіза дексаметазоном замість гіпофізектоміі (див. Дексаметазоновой проба) в більшості випадків не дають задовільних і відтворюваних результатів. Існують також радіоімунологічні методи визначення А. р [Яловий (R. Yalow)]. Вони більш чутливі. За допомогою радіоімунологічних методів в крові можна визначити окремі фрагменти молекули А. р як С-кінцеві ділянки, позбавлені біологічної активності, але зберегли імунологічні властивості.

Розглянуті методи не володіють достатньою чутливістю, щоб провести точнÐ