Як стрес пригнічує імунну систему

1. Чому імунітет пригнічується під час стресу?

З тих пір як Сельє виявив перші докази того, що стрес здатний пригнічувати імунітет, пройшло майже 60 років. Сельє виявив,

_____________________________________________

¹ Як ми тільки що сказали, вроджена імунна реакція заснована на тому, що в заражену область проникають білки. Серед білків, які борються з мікробами, є один, про який ми говорили в главі 3, С-реактивний білок крові. Думаю, ви пам'ятаєте, що клейкі частки, наприклад холестерин, створюють атеросклеротичні бляшки тільки в тих місцях, де пошкоджені кровоносні судини. Тому ступінь пошкодження і сила запалення кровоносних судин - хороший прогностичний фактор ризику атеросклерозу. С-реактивний білок, як ми вже знаємо, - найнадійніший індикатор такого запалення.

що у щурів, які зазнавали впливу різних неприємних факторів, можуть атрофуватися імунні тканини, наприклад тимус. З тих пір вчені набагато більше дізналися про імунну систему, і виявилося, що стрес порушує дуже багато імунні функції.

Стрес пригнічує формування лімфоцитів, уповільнює їх циркуляцію в крові і скорочує час, протягом якого лімфоцити, котрі перебувають в крові, в ній залишаються. Це пригнічує виробництво нових антитіл у відповідь на збудника інфекції і порушує комунікацію між лімфоцитами, зменшуючи вироблення відповідних посередників. А це пригнічує вроджену імунну реакцію, тому запалення не виникає. Так діють найрізноманітніші стресори - фізичні і психологічні, у приматів, щурів, птахів і навіть риб. І звичайно, у людини.

Найкраще такий процес придушення імунітету видно на прикладі глюкокортикоїдів. Наприклад, глюкокортикоїди можуть викликати зменшення розмірів тимуса; цей факт встановлений цілком надійно. У минулі часи (близько 1960 року),, коли ми ще не вміли безпосередньо вимірювати кількість глюкокортикоїдів в крові, для цього використовували один непрямий спосіб: діагностику розмірів тимуса. Чим менше тимус, тим більше в крові глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди пригнічують формування в тимусі нових лімфоцитів, але ж тканину тимуса складається переважно з цих нових клітин, готових вийти в кров. Глюкокортикоїди пригнічують вироблення посередників - інтерлейкінів та інтерферонів - і тому знижують чутливість лімфоцитів до сигналу тривоги при виникненні інфекції.

Глюкокортикоїди, крім того, вимивають лімфоцити з крові і змушують їх повертатися в «сховища» в імунних тканинах. Така дія глюкокортикоїдів пригнічує в першу чергу Т-клітини, а не В-клітини. Це означає, що воно більше шкодить клітинному імунітету, а не імунітету антитіл. І що найцікавіше, глюкокортикоїди можуть знищувати лімфоцити. Це одна з найгарячіших тем в медицині, що отримала назву запрограмованої загибелі клеток¹. клітини запрограмовані

_______________________________________________

¹ Ще один модний термін в цій області - апоптоз (від грецького ap op to sis, що означає щось на зразок «відпадіння», наприклад «відпадіння» восени листя на деревах як їх запрограмована смерть). Ведуться великі суперечки про те, чи можна сказати, що апоптоз - це і є запрограмована загибель клітин, або він є тільки її підтипом (я підтримую другу гіпотезу), а також, як не дивно, про те, чи потрібно вимовляти в цьому слові другу «п» (я це роблю - мені подобається іноді похизуватися плебейським акцентом «людини з вулиці»).

на те, щоб іноді здійснювати самогубство. Наприклад, якщо клітина починає перетворюватися в злоякісну, в ній активується функція самознищення, що нейтралізує її до того, як вона почне процес неконтрольованого ділення; кілька типів ракових утворень пов'язані з порушенням функції запрограмованої загибелі клітин. Виявляється, що глюкокортикоїди за допомогою декількох механізмів здатні запускати програму самознищення у лімфоцитів.

Гормони симпатичної нервової системи, бета-ендорфін і КРГ в мозку також беруть участь в придушенні імунітету під час стресу. На відміну від впливу на імунітет глюкокортикоїдів механізми такого впливу поки мало вивчені. Ці гормони традиційно вважалися менш важливими, ніж глюкокортикоїди. Однак безліч експериментів показують, що стресори здатні пригнічувати імунітет незалежно від секреції глюкокортикоїдів за допомогою інших механізмів.

Чому імунітет пригнічується під час стресу?

Механізм, за допомогою якого глюкокортикоїди і інші гормони стресу пригнічують імунітет, - дуже гаряча тема сучасної цітобіологіі і молекулярної біології, особливо що стосується знищення лімфоцитів. Але серед усіх цікавих відкриттів ультрасучасної науки було б розумно поставити запитання про те, чому організм взагалі допускає, щоб його імунна система була пригнічена під час стресу. У першому розділі я запропонував одне пояснення; тепер, коли ми трохи краще уявляємо собі процес стрессогенного придушення імунітету, має бути очевидно, що то моє пояснення не має ніякого сенсу. Я припустив, що під час стресу логічно «закрити» довгострокові будівельні проекти і направити енергію на більш нагальні завдання - це стосується і імунної системи. Вона прекрасно вміє знаходити пухлини, які могли б убити нас через шість місяців, або виробляти антитіла, які знадобляться нам через тиждень, але не потрібна в надзвичайній ситуації, що виникла прямо зараз.

Таке пояснення має сенс лише в тому випадку, якщо стрес «заморозив» імунну систему саме в тому стані, в якому вона знаходиться зараз, - більше ніяких витрат на імунітет, до тих пір поки надзвичайна ситуація не закінчиться. Але насправді відбувається інакше. Стрес призводить до великої витрати енергії, необхідної для демонтажу тканин імунної системи - ці тканини зіщулюються, їх клітини руйнуються. Це не можна пояснити простою «економією» - адже ми платимо своєю енергією за руйнування імунної системи. І це приводить нас до теорії, що вказує на більш довгострокові наслідки цього процесу.

Чому еволюція дозволила нам займатися такими кричущими дурницями? Знищувати імунну систему під час стресу! Можливо, для цього немає ніяких серйозних причин. Але це не так безглуздо, як здається. Не всі функції організму можна пояснити з точки зору еволюційної адаптивності. Можливо, стрессогенное пригнічення імунітету - просто побічний продукт іншої, цілком адаптивної функції; воно просто йде «в навантаження».

Але навряд чи це так. Коли виникає інфекція, імунна система виробляє хімічний посередник інтерлейкін-1. Поряд з іншими функціями він стимулює гіпоталамус до вироблення КРГ. Як ми говорили в главі 2, КРГ стимулює гіпофіз, змушуючи його виробляти АКТГ, який потім викликає вироблення глюкокортикоїдів наднирковими. Вони, в свою чергу, пригнічують імунну систему. Іншими словами, при деяких обставинах імунна система спонукає організм виробляти гормони, які в підсумку пригнічують імунну систему. Незалежно від причин цього явища імунна система іноді заохочує пригнічення імунітету. Ймовірно, це не случайно¹.

_________________________________________________

¹ Я теж вніс скромний внесок в цю науку: був учасником групи, що виявила той факт, що інтерлейкін-1 стимулює вироблення КРГ. Принаймні я так думав. Це було в середині 1980-х років. Це була перспективна гіпотеза, і лабораторія, де я працював, вирішила її перевірити завдяки моєї пропозиції. Ми працювали як маніяки, і одного разу, о другій годині ночі, я пережив той момент ейфорії, про який мріє будь-який науковець: я подивився на роздруківку однієї з машин, і мене осінило: «Ага, я мав рацію, ось як це працює: інтерлейкін -1 вивільняє КРГ ». Ми описали результати, стаття була прийнята престижним журналом Science, всі були дуже схвильовані, я подзвонив батькам і т. Д. Статтю надрукували, але поруч з нею була опублікована робота про дуже схожому дослідженні групи швейцарських вчених, представлена ​​в журнал на тому ж тижні. Це було щонайменше неприємно. (Повертаючись до теми глави 2, якщо ви зрілий, впевнений в собі дорослий чоловік-яким я, на жаль, буваю рідко, - то здатні отримувати задоволення від подібних речей: дві лабораторії незалежно один від одного, з різних сторін земної кулі, приходять до однакового висновку. Повинно бути, ми дійсно встановили істину. Наука ще трохи просунулася вперед.)

В останні роки з'явилося безліч гіпотез в спробах пояснити, чому ж під час стресу ми активно руйнуємо власний імунітет при добровільному сприяння самої імунної системи. Деякі з цих гіпотез здавалися досить ймовірними, поки ми не дізналися трохи більше про імунітет і не змогли їх виключити. Інші були просто божевільними, і навіть я сам необачно просував деякі з них в першому виданні цієї книги. Але в останні 10 років відповідь була знайдена, і він перевернув уявлення про цю сферу.

Виявляється, що в перші кілька хвилин (скажімо, близько півгодини) після початку дії стресора ми не придушуємо імунітет як такої - навпаки, ми покращуємо безліч його аспектів (фаза А на наведеному нижче графіку) (рис. 28). Це стосується всіх аспектів імунітету, але перш за все вродженого імунітету. Це цілком логічно - корисно активувати ті аспекти імунної системи, які створюватимуть для нас антитіла в наступні кілька тижнів. Але ще корисніше негайно активувати ті елементи імунної системи, які можуть виручити нас прямо зараз. Чим більше імунних клітин терміново відправляються в кров, коли нервова система переживає травму, тим більше сильне запалення виникає в пошкодженої тканини. Крім того, що циркулюють в крові лімфоцити краще виробляють імунні посередники і краще на них реагують. І в слину виділяється ще більше неспецифічних антитіл вродженої імунної системи. Таке підвищення імунітету відбувається не тільки у відповідь на інфекцію. Фізичні та психологічні стресори, мабуть, також запускають ранню стадію активації імунітету. Що ще цікавіше, головні лиходії, що пригнічують імунітет, - глюкокортикоїди - грають в цьому процесі важливу роль (разом з симпатичною нервовою системою).

Отже, з початком дії будь-якого стресора наш а імунний захист посилюється. Але якщо стрес триває довго, ситуація змінюється на прямо протилежну. Приблизно через годину триває активація глюкокортикоїдів і симпатичної системи починає пригнічувати імунітет. Якщо дія стресора в цей час закінчується, що нам дасть пригнічення імунітету? Імунна функції повернеться до того стану, з якого почалася реакція, - тому до базової лінії (фаза В). Якщо сильні стресори діють довше або рівень глюкокортикоїдів дуже високий, імунна система не просто повертається до базової лінії, а різко падає до того рівня, де починається пригнічення імунітету (фаза С). Для більшості аспектів імунної системи, які можна виміряти, тривала дія сильних стресорів знижує показники на 40-70% нижче базової лінії.

Мал. 28. Стрес ненадовго стимулює імунну систему

Гіпотеза про тимчасову активації імунної системи на початку дії стресора цілком логічна (принаймні не менше, ніж деякі хитромудрі теорії про те, чому має сенс пригнічення імунітету). Як і ідея про те, що все, що підвищується, має в результаті знизитися. І, як ми часто бачимо на сторінках цієї книги, якщо у нас є стресор, який діє занадто довго, адаптивне зниження до базової лінії може зайти надто далеко. І тоді ми потрапляємо в біду.

Чому нам треба було так багато часу, щоб це з'ясувати? Ймовірно, з двох причин. По-перше, тому що багато методів вимірювання різних показників імунної системи тільки недавно стали досить чутливими, щоб відзначати невеликі, швидкі відмінності. Раніше вченим не вдавалося «спіймати» фазу А, цю швидку спалах стимуляції імунної системи на початку дії стресора. Тому протягом багатьох десятиліть ми думали, що вивчаємо імунну реакцію на стрес, а насправді вивчали відновлення імунної реакції на стрес. По-друге, в цій області вчені зазвичай досліджують дію сильних, тривалих стресорів або вплив великої кількості глюкокортикоїдів протягом тривалих періодів. Це створює певний перекіс в плануванні і проведенні експериментів - вони зазвичай припускають сильний вплив. Якщо при цьому нічого не відбувається, вибирається нова область досліджень. А якщо щось відбувається, повторюється досить багато раз і ви впевнені, що це відбувається, тільки після цього можна починати думати про більш тонких нюансах. Тому на початку досліджень в цій сфері вчені вивчали тільки ті стресори або патерни впливу глюкокортикоїдів, які переводять організм у фазу С, і тільки пізніше прийшов час для вивчення більш тонких аспектів, що виникають на фазі В.

Це сталося завдяки експериментам Аллана Мунка з Дартмутського університету, одного з хрещених батьків даної області, ще в середині 1980-х передбачив майже все недавні відкриття. Він також передбачив відповідь на інше важливе питання. Навіщо повертати імунну функцію до дострессовому рівню (фаза В на діаграмі)? Чому просто не залишити її на більш активованому, більш високому рівні, досягнутому в перші 30 хвилин, і не скористатися цією активацією на наступних фазах? Висловлюючись метафорично, чому б і далі не тримати армію в стані максимальної мобілізації? Перш за все, це дуже дорого. Що ще важливіше, система, що постійно знаходиться в стані максимальної готовності, в якийсь момент не витримає, і в результаті «дружнього вогню» може постраждати хтось із «своїх». Так може статися і з імунною системою, якщо вона хронічно активована: вона починає плутати з агресором частини власного організму. Так виникають аутоімунні захворювання.

Такі міркування привели Мунка до гіпотези про те, що якщо ви не пройшли фазу В і не повернули активовану імунну систему до базової лінії, то у вас зростає ризик аутоімунних захворювань. Ця ідея була підтверджена принаймні в трьох областях. По-перше, можна штучно заблокувати у щурів рівень глюкокортикоїдів в низькому базовому діапазоні, а потім піддати їх стресу. При цьому у тварин виникне фаза А (здебільшого під впливом адреналіну), але не буде рости рівень глюкокортикоїдів, і це не дозволить їм повністю перейти в фазу В. При цьому у щурів зросте ризик аутоімунних захворювань. По-друге, лікарям іноді доводиться видаляти пацієнтові один з двох наднирників (джерело глюкокортикоїдів), як правило, через пухлину.

Відразу ж після цього рівень глюкокортикоїдів в крові падає вдвічі і залишається таким до тих пір, поки що залишився наднирник не почне виробляти їх удвічі більше. В період низького рівня глюкокортикоїдів у пацієнтів частіше виникають симптоми аутоімунних або запальних захворювань - в організмі недостатньо глюкокортикоїдів, щоб перейти в фазу В, коли виникає якийсь стрес (рис. 29). Нарешті, якщо дослідити популяцію щурів або, як не дивно, курчат, у яких спонтанно виникають аутоімунні захворювання, у них відзначаються порушення глюкокортикоидной системи - або рівень цього гормону занадто низький, або імунні клітини нечутливі до глюкокортикоїдів. Те ж саме стосується людей, які страждають на аутоімунні захворювання, наприклад на ревматоїдний артрит.

Мал. 29. Схематичне зображення того, як нездатність придушити імунну функцію під час стресу може привести до аутоімунних захворювань

Таким чином, на початку реакції на стрес імунна система активується, а не пригнічується. Виявляється, завдяки реакції на стрес активація імунної функції не переросте в аутоімунний процес.

Це відкриття привело до деякого перегляду уявлень в даній області. Якщо стрес триває досить довго і починає пригнічувати імунітет, деякі елементи, які традиційно вважалися свідченням пригнічення імунітету, насправді виявилися ознаками його зміцнення.

Це проявляється двома способами. Якщо хтось приймає велику дозу глюкокортикоїдів або протягом багатьох годин піддається дії дуже потужного стрессора, то його гормони почнуть знищувати лімфоцити без розбору, просто вбивати їх. Якщо не набагато підвищити рівень глюкокортикоїдів (так відбувається на початку фази В), то гормони будуть знищувати тільки певну підгрупу старіших лімфоцитів, які і так неефективні. На цьому етапі глюкокортикоїди допомагають зміцнювати імунну реакцію, позбавляючись від лімфоцитів, непотрібних в поточній надзвичайної ситуації. Це є непрямим підтвердженням зміцнення імунної функції.

Друга тонкість відображає нову інтерпретацію того, що люди знали споконвіку (принаймні за часів Сельє). Як ми вже знаємо, глюкокортикоїди не тільки знищують лімфоцити, а й витісняють з крові ще залишилися в ній лімфоцити. Фірдаус Дабар з Університету штату Огайо вирішив з'ясувати, куди діваються імуноцити, які витіснені з крові. Завжди вважалося, що всі вони оговтуються в сховища в імунних тканинах (наприклад, в тимус). Вони дезактивируются, і від них уже немає ніякої користі. Але робота Дабар показує, що не всі вони відправляються на консервацію. Глюкокортикоїди і адреналін відправляють багато з цих лімфоцитів до місця інфекції, наприклад у шкіру. Тобто імуноцити НЕ дезактивируются, а відправляються на передову. Тому, наприклад, подряпини на шкірі заживають швидше.

Таким чином, на початку дії стресора глюкокортикоїди і інші гормони, що реагують на стрес, ненадовго активують імунну систему, покращуючи імунний захист, відточуючи її, доставляючи імунні клітини до місця битви з інфекцією. Але якщо дія глюкокортикоїдів триває, система може промахнутися і увійти в аутоімунне стан. Тому при тривалому стресі виникає зворотний ефект: система повертається до базової лінії. Під час патологічного сценарію, коли на організм діють сильні і тривалі стресори, імунітет падає нижче базової лінії.

Ці нові відкриття допомагають пояснити один із самих упертих парадоксів в цій області. Він стосується аутоімунних захворювань. Ось два факти про аутоімунних процесах:

1. Оскільки аутоімунні захворювання пов'язані з надмірною активацією імунної системи (до такої міри, що здорові функції і органи тіла вона починає сприймати як агресора), найпоширеніше і освячене століттями лікування таких хвороб полягало в тому, щоб посадити пацієнта «на стероїди», даючи йому великі дози глюкокортикоїдів. Логіка тут очевидна: це різко пригнічує імунну систему і вона більше не може нападати на підшлункову залозу, нервову систему або на якийсь інший об'єкт свого недоречного завзяття (і, як очевидний побічний ефект цього підходу, імунна система також буде не дуже ефективно захищати пацієнта від реальних патогенів). Тому призначення великих доз гормонів стресу полегшує симптоми аутоімунних захворювань. Крім того, з'ясувалося, що тривала дія сильних стресорів знижує симптоми аутоімунних захворювань у лабораторних щурів.

2. В той же час, очевидно, стрес може посилювати аутоімунні захворювання. Стрес-один з найнадійніших факторів (якщо не найнадійніший), що погіршують прогноз при таких захворюваннях. Про це часто повідомляють пацієнти, і не менш часто це ігнорують лікарі, які знають, що гормони стресу полегшують аутоімунні стану, а не погіршують їх. Але деякі об'єктивні дослідження також підтверджують цю гіпотезу, наприклад для таких аутоіммунних захворювань, як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, дифузний токсичний зоб, виразковий коліт, запальні захворювання кишечника і бронхіальна астма. Зараз є лише кілька таких звітів, і багато їм не довіряють, тому що вони засновані на ретроспективних даних, взятих з самозвітів пацієнтів, а не на наукових експериментах. Однак результати досить однорідні: у багатьох хворих дебют аутоімунних захворювань, і в ще більшому ступені їх періодичні загострення, корелює зі стресом. Крім того, до теперішнього часу вже є досить велика література, яка підтверджує, що стрес може погіршувати симптоми аутоімунних захворювань у тварин.

Так як же діють глюкокортикоїди і стрес - вони погіршують або полегшують симптоми аутоімунних захворювань? Наведений нижче графік дає відповідь, яку не вдавалося знайти раніше. Ми виявили два сценарії, які збільшують ризик аутоімунних захворювань. По-перше, здається, що численні короткочасні стресори (тобто багаторазове проходження фаз А і В) збільшують ризик аутоімунних процесів. Чомусь повторювані підйоми і спади ведуть систему вгору, підвищуючи ймовірність аутоімунних захворювань. По-друге, не дуже корисно, коли багато разів за фазою А йде фаза В, але якщо за фазою А не виникає фаза В, це також збільшує ризик аутоімунного процесу. Якщо немає адекватної фази В, починає розкручуватися спіраль імунної системи і виникає аутоімунний процес (рис. 30).

Мал. 30. Схематичне зображення того, як повторний стрес збільшує ризик аутоімунних захворювань

Як і слід було очікувати, якщо замість цього ми маємо сильні і тривалі стресори або вводимо в організм великі дози глюкокортикоїдів, то система перейде в фазу С - виникне потужне придушення імунної функції, що зменшує аутоімунні симптоми. Цю гіпотезу підтримує ще одне відкриття: гострий стрес збільшує у щурів ризик розсіяного склерозу, а хронічний стрес пригнічує симптоми цього аутоімунного захворювання. Очевидно, в процесі еволюції система не була призначена для того, щоб мати справу з численними повторними «включеннями / виключеннями», і тому виникає порушення координації, збільшуючи ризик аутоімунних процесів в системі.

Попередня - Глава 8. Імунітет, стрес і хвороби | Наступна - Хронічний стрес і ризик захворювань