Алгоритм обстеження при імунному безплідді і невиношуванні вагітності

1. Показання до визначення імунного статусу:
2. Імунологічні аналізи.
3. Визначення лейкоцитарних антитіл
4. Репродуктивний імунофенотип (імунограма, імунний статус).
5. антинуклеарних антитіла
6. Антитіла до фосфоліпідів (антифосфоліпідні антитіла)

алгоритми обстеження

Умови та підготовка до обстеження

Показання до визначення імунного статусу:

а. Два викидня або дві невдалі спроби ЕКЗ або ГІФТ у віці старше 35 років або три викидня / три невдачі при ЕКЗ або ГІФТ у віці до 35 років.

б. недостатній відповідь яєчників на стимуляцію овуляції (менше 6 яйцеклітин).

в. загибель зиготи

м беплодіе неясного генезу

д. діагностовані імунологічні проблеми (антиядерні антитіла, ревматоїдний артрит і / або системний червоний вовчак)

е. у��кладнений акушерський анамнез? затримка розвитку плода під час попередніх вагітностей.

ж. Один жива дитина і повторні викидні при спробі виношування наступних вагітностей

Імунологічні аналізи.

DQ альфа.

Цей аналіз дозволяє визначити, наскільки збігаються послідовності ДНК в подружній парі. При нормальній вагітності батьківські гени ембріона, чужі для материнського організму, змушують його виробляти захисну реакцію щодо ембріона. Якщо ДНК батька дуже сильно збігається з материнською, ембріон може виявитися генетично майже однаковим з материнським, і тоді материнський організм не розпізнає його як дитину, і станеться реакція відторгнення.

Кожна людина отримує два гена DQ від своїх батьків. Ці гени позначаються наступним чином: 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 2, 3, 4. Багато вчених вважають, що значення мають тільки гени 1, тому вони їх підрозділів (1,1; 1,2 і т.д). В даний час знаходять все нові і нові показники: 4,0; 4,1; 4,2 і 4,3.

Кожен антиген DQ має альфа- і бета-ланцюга. Т.о, є два різних аналізу - альфа- і бета-тест. Більшість пацієнтів проходять обстеження тільки за альфа-тесту. Якщо у чоловіка і жінки виявляються DQальфа 4 або у чоловіка? DQ альфа 2, виконується DQ бета тестування.

За новою термінологією чоловіки з DQ альфа 2 зважають на DQ альфа 201. У 2% випадків чоловік, який має DQ альфа 201, має і DQ бета 201. При заплідненні яйцеклітини сперматозоїдом з таким генотпом відбувається загибель зиготи в 50%. Якщо тільки один DQ антиген (альфа або бета) є 201, ймовірність утворення такої зиготи в два рази менше. У жодного чоловіка, навіть якщо є два DQ альфа 2-гена, не можуть всі сперматозоїди нести DQ бета 201 ген.

Коли гени DQ альфа 201 і бета 201 до ембріону потрапляють від матері, ембріон розвивається нормально. Однак якщо ці гени (обидва) приходять від батька, зигота гине. Тому на Землі не існує людини, що має обидва DQ альфа 201 і бета 201 гена. Шляхом усунення цієї проблеми є підвищення числа дозрівають яйцеклітин в кожному циклі, щоб зменшити ймовірність розвитку вагітності з зиготи, заплідненої DQ бета 201-сперматозоїди.

У 89% людей з антитілами до фосфоліпідів або є DQ альфа 4, або близько збігаються значення DQ альфа у партнерів. Збіг матері і дитини по DQ альфа спостерігається при невиношуванні вагітності (настала або як невдачі ЕКО). При благополучному завершенні вагітності частіше спостерігається невідповідність по DQ між матір'ю і дитиною. Якщо у обох батьків є DQ 4, у дитини виходить генотип DQ 4, 4. Деякі з цих беремнності погіршують ймовірність виношування другої дитини, якщо тільки HLA G-молекули подружжя не дуже близькі. Перша дитина народжується після нормально протікала вагітності, і єдина його проблема може полягати в тому, що він сам може бути батьком DQ 4, 4-дитини і мати проблеми з виношуванням другу дитину. На жаль, перша DQ 4, 4? вагітність активує кілерні клітини материнського організму і знижує рівень блокуючих антитіл. В результаті виношування другої і наступних вагітностей стає неможливим без застосування лімфоцітоіммунотерапіі для підвищення рівня захисних антитіл і внутівенного введення гамма-глобуліну для зниження рівня кілерних клітин.

При збігу показників DQ під час вагітності призначають гепарин в якості превентивного заходу, навіть якщо тест на антифосфоліпідні антитіла був негативним до вагітності. Було показано, що при збігу генів DQ у батьків, під час вагітності може виникнути різкий сплеск рівня антифосфоліпідних антитіл. Якщо після 10 тижнів вагітності рівень антитіл так і залишається низьким, гепаринотерапии скасовують.

Визначення лейкоцитарних антитіл

За допомогою цього аналізу вивчають вираженість імунологічної ланцюгової реакції, викликаної збігом DQ-антигенів. Низькі результати цього аналізу говорять доктору про необхідність призначити іммуноцітотерапію лімфоцитами чоловіка. Деякі лікарі призначають внутрішньовенне введення гамма-глобуліну. Інші пропонують просто підсаджувати більше число ембріонів, щоб знизити ймовірність збереження саме того ембріона, у якого відбудеться повний збіг DQ-антигенів. Зазвичай використовують лімфоцити чоловіка. Однак якщо антигени DQ альфа у подружжя дуже близькі, то використовують лімфоцити донора. Ця терапія дає положітелний результат, якщо рівень антитіл у жінки до Т- і В- лімфоцитів її чоловіка перевищує 30%, і позитивний тест мікроцітотоксічності.

Репродуктивний імунофенотип (імунограма, імунний статус).

Цей аналіз проводять для визначення рівня есественних кілерів. У більшості випадків наявність природних кілерних клітин? добра ознака, оскільки вони захищають організм від ракових пухлин. Однак бувають ситуації, коли їх кількість різко зростає і вбиває ембріон або порушує роботу ендокринної системи, роблячи неможливим виношування беерменності. При високих рівнях природних кілерів призначається внутрішньовенне введення імуноглобуліну. Навпаки, при низьких рівнях природних кілерів доктора призначають стероїдні гормони, зокрема, преднізолон.

При цьому аналізі визначають наступні типи клітин:

CD3 (норма 63-86)

CD4 (норма 31-53)

CD8 (норма 17-35)

CD19 (норма 3-8)

CD56 (норма 3-12) (натуральні кілери)

CD3 / IL2-R (норма 0-5)

CD19 / CD5 (норма 0-10). високий рівень порушує вироблення необхідних для вагітності гормонів.

CD19 + / CD5 + Чим вище їх рівень, тим більше продукція антитіл до таких гормонів, як естрадіол, прогестерон, ХГЧ, а також до серотоніну і ендорфінів. Потрібно визначити рівень антитіл до гормонів, щоб лікар міг призначити потрібну кількість відсутніх гормонів. Тест на визначення антитіл до прогестерону Ви можете виконати самостійно. Візьміть ампулу з прогестероном, розбийте і нанесіть краплю на внутрішню поверхню передпліччя. Зверху закрийте пластиром. Перша реакція (почервоніння, набрякання і уртикарний висипання навколо), викликана антитілами, з'являється через 15 хв. Потім шкіра блідне і повертається в нормальне сстояніе, поки не настане друга реакція (зазвичай через 24 години), викликана рaботу CD19 + / 5 + клітин. Повідомте про результати свого лікаря.

антинуклеарних антитіла

Ці антитіла відіграють роль в патогенезі таких захворювань, як ревматоїдний артрит і системний червоний вовчак а також можуть призводити до невиношування вагітності та безпліддя. Чаcто при цьому виявляється титр антитіл 1:40 і вище при неоднорідному паттерне. Такий патерн не характерний для ВКВ і РА.

Якщо у жінки виявляються антитіла до гістонів, які мають неоднорідний патерн, значить її організм відторгає ембріон.

Антитіла до фосфоліпідів (антифосфоліпідні антитіла)

При позитивних результатах цього аналізу порушується згортання крові у матері, утворюються мікротромби, які порушують постачання кров'ю дитини. Також ці антитіла є причиною поганого прикріплення ембріона в матці. Лікування? аспірин і гепарин. Ці препарати призначають ще до вагітності, протягом циклу зачаття. Це лікування добре відомо і широко застосовується лікарями, іноді ої його призначають без проведення необхідних ісследванія, і викидень все одно відбувається, оскільки причиною невиношування могли бути інші імунологічні порушення, що вимагають проведення іммуноцітотерапіі лімфоцитами чоловіка, внутрішньовенного введення імуноглобуліну або призначення преднізолону.

За допомогою цього аналізу визначають цитотоксичну активність природних кілерів in vitro. Природні кілерні клітини поміщаються в пробірку з клітинами ембріона. Вираховується відсоток загиблих ембріональних клітин. Потім в пробірку додають гамма-глобулін, щоб визначити, чи зупинить він активність кілерів, і яке його кількість буде потрібно для припинення цитотоксической реакції. Потім гамма-глобулін призначають жінкам перед зачаттям, щоб переконатися, що в їх організмі він працює з таким же ефектом, що і in vitro.

У 12% жінок зі звичним невиношуванням вагітності та у 25% з трьома і більше невдачами ЕКЗ відзначений підвищений рівень натуральних кілерів висока їх цитотоксичність щодо клітин плаценти in vitro. Методика цього аналізу проста. Натуральні кілери виділяють з зразка крові і інкубують з можливими клітинами-мішенями (клітини плаценти або ембріона). Обчислюють вихідне співвідношення кілерів до клітин-мішеней (50: 1, 25: 1, 12: 1). Потім в культуру клітин додають імуноглобулін в дозі 6,25 мг / мл (відповідає in vivo введення в дозі 25 г одноразово) або 12,5 мг / мл (відповідає in vivo введення в дозі 25 г протягом трьох днів послідовно). Потім висчітвается відсоток убитих клітин-мішеней в обох зразках (з додаванням імуноглобуліну і без).

Природні кілерні клітини утворюються зі стовбурної клітини кісткового мозку. Існують інші клітини в ендометрії, які продукують протеїн ТJ6. Продукція цього білка стимулюється прогестероном; білок блокує ДНК кілерних клітин, зупиняючи їх розвиток. Однак даний протеїн не може зупинити розвиток стовбурових клітин, з яких утворюються нові кілери. Дана проблема є у 2% пацієнтів з імунологічної патологією. Природні кілерні клітини в ендометрії блокуються ТJ6 протеїном при його приєднання до їх мембрані. У жінок з повторними невдалими спробами ЕКЗ і зі звичним невиношуванням, які отримували терапію іммуноцітотерапію, лікування аспірином, гепарином, преднізолоном і імуноглобуліном, знаходили в крові кілерні клітини з фіксованим на їх поверхні ТJ6 протеїном. Це означає, що вони не були активовані в ендометрії, швидше за все тому що були поки стовбуровими клітинами плода, що чекають своєї диференціювання, і тому ізбегнувшімі інактивації.

Якщо ТJ6 протеїн не може контролювати рівень натуральних кілерів (або стовбурових клітин на етапі диференціювання), ті починають руйнувати децідуа, яка є другим шаром слизової оболонки матки, що живить ендометрій. Оскільки звичайне УЗД здатне виміряти тільки товщину ендрметрія, з його допомогою неможливо встановити процес знищення ендометрію природними кілерами децидуальної оболонки. Застосування допплерівського дослідження дозволяє виявити цю проблему під час перевірки зони 3. Зверніть увагу! Використання гормону Прототропіна для стимуляції овуляції загострює дане порушення. Вважається, що він стимулює кістковий мозок, сприяючи утворенню більшої кількості природних кілерів.

До них відноситься визначення вовчакового анікоагулянта, антитіл до гормонів, антитіл до щитовидній залозі. Перед введенням імуноглобуліну потрібно проведення алергічного тесту на імуноглобуліни.

Див. Огляд "Невиношування вагітності"

Перекладні статті - імунологія невиношування

Останнім пунктом у всіх алгоритмах є консультація лікаря і інтерпретація їм отриманих результатів. Подальше обстеження і тактика лікування залежить від результатів базового алгоритму.

Інтерпретація аналізів (не може замінити похід до лікаря і вироблення подальшої тактики) - див. Статтю "Результати аналізів" .

см. також статті "Ви жінка"

"Сучасна контрацепція" ,

Розділ "Аналізи" ,

ліки - показання та протипоказання до прийому під час вагітності і годування грудьми ,

"Визначення овуляції" ,

"Планування в цифрах - скільки коштує дитина" (Обстеження - список і ціни, придане новонародженого)

"На прийомі у гінеколога" ,

"Ерозія шийки матки" ,

"Аналізи на ЗППП" ,

"Молочниця" ,

"Вірус папіломи людини" ,

"Вагиноз (гарднерельоз)" ,

інфекції під час вагітності

"Правила віртуальних консультацій"

"Довідник" ,

"Питання та відповіді" ,

"Некоректні питання" ,

Читання для майбутніх мам

Корисні посилання ,

Читальна зала ,

Популярні статті ,

і інші розділи сайту