Наукова Мережа >> Неактивні аденоми гіпофіза і патологія репродуктивної системи у жінок

Ендокринологічний науковий центр РАМН, Москва

На початок...

Ключові слова:

- доброякісні пухлини аденогипофиза , Які становлять близько 15% всіх внутрішньочерепних пухлин [8, 66]. на аутопсії аденоми гіпофіза виявляють у 10-20% померлих від не пов'язаних з ураженням гіпофіза хвороб. Аденоми гіпофіза, що протікають без клінічних проявів гіперсекреції гіпофізарних гормонів, називають (non-active) аденомами гіпофіза (НАГ). У літературі застосовуються також терміни аденоми (clinically nonfunctioning adenomas) або (silent) аденоми. НАГ складають 25-30% всіх пухлин гіпофіза [39], тоді як при супраселлярной локалізації їх відсоток зростає до 70 [50, 55]. Слід розрізняти поняття НАГ і, останнім нерідко зустрічається в зарубіжній літературі [51]. Інціденталоми (incident-випадковість) - пухлинні утворення, які виявляються в будь-якому органі випадково при більш детальному обстеженні пацієнта. Гіпофізарним інціденталоми можуть бути як НАГ, так і гормонально активними аденомами, наприклад, пролактиномами.

Аденоми гіпофіза класифікують за морфологічними характеристиками, гормональної активності, ступеня поширення [66]. За розмірами пухлини гіпофіза поділяють на мікроаденоми (менше 1 см в діаметрі) з інтраселлярно зростанням і макроаденоми з супраселлярним поширенням (діаметр більше 1 см).

У жінок НАГ нерідко поєднуються з патологією репродуктивної системи. У 88% жінок з НАГ виявляється синдром полікістозних яєчників (СПKЯ), у 23% - вторинний гіпогонадизм з аменореей [4]. Найчастіше до гінеколога звертаються пацієнтки, у яких є мікроаденоми гіпофіза, оскільки при великих розмірах пухлини провідними є неврологічні і офтальмологічні порушення, а порушення з боку репродуктивної системи відходять на другий план.

У цій статті розглядаються патогенетичні зв'язку між НАГ і патологією репродуктивної системи у жінок, питання діагностики НАГ, а також підходи до лікування патології репродуктивної системи при НАГ і самої аденоми гіпофіза.

Патогенез НАГ і його зв'язку з патологією репродуктивної системи

За сучасними уявленнями, заснованим на досягненнях молекулярної біології, аденоми гіпофіза, в тому числі НАГ, є продуктом моноклональній проліферації генетично трансформованих соматичних клітин [39, 58, 66]. Однак розвиток пухлини гіпофіза - багатоетапний процес, в який втягуються, поряд з соматичними мутаціями в гіпофізарних клітинах, багато інших додаткові фактори - гормональні, аутокрінние і паракрінние. Важливими патогенетичними факторами, які беруть участь в туморогенезу в гіпофізі, є гормони гіпоталамуса, нейромедіатори і фактори росту [16, 32, 58, 66]. Разом з тим слід підкреслити, що порушення гіпоталамічної регуляції і інші зазначені фактори на відміну від онкогенних мутацій швидше за все лише сприяють розвитку пухлини гіпофіза, але не є її безпосередньою причиною.

Оскільки доведено, що клітини гіпофіза здатні виробляти різні ростові фактори, в тому числі основний фактор росту фібробластів, що володіє потужним мітогенний і ангіогенним потенціалом, і мають відповідні рецептори [66], можливість участі ростових факторів у патогенезі гіпофізарних пухлин не викликає сумніву.

Хоча клінічні ознаки гормональної гіперсекреції при НАГ відсутні, такі пухлини, за даними гістоморфологічній і молекулярно-біологічного дослідження, а також досліджень на клітинних культурах, мають необхідні органели для синтезу гормонів і здатні до їх синтезу і секреції [7, 17]. НАГ можуть розвиватися з різних клітин аденогіпофіза, однак найчастіше вони відбуваються з гонадотрофов. Більше 80% цих пухлин синтезують лютеинизирующий (ЛГ) і / або фолікулостимулюючий (ФСГ) гормони або їх вільні - або -субодиниці. кортікотрофние, соматотрофние або лактотрофние аденоми виявляються значно рідше [43]. У 90% випадків в клітинах НАГ виявляються білки секреторних гранул - хромогранина А і В і секретогранін 2 [41, 45].

Як зазначено вище, найбільша частка в структурі репродуктивної патології при НАГ належить СПКЯ. Розглянемо сучасні уявлення про патогенез цього захворювання. Згідно з однією з теорій, СПКЯ розвивається в результаті циклу освіти андростендиона [31, 48]. Останній може частково продукуватися в надниркових залозах і ароматизируется на периферії в естрон. Підвищення рівня естрону в крові призводить до збільшення секреції ЛГ гонадотрофамі гіпофіза. ЛГ, в свою чергу, викликає або підтримує підвищену оваріальну секрецію андростендиона. Друга, альтернативна, теорія розглядає СПКЯ як форму функціональної гонадотропін-залежної овариальной гіперандрогенії [31]. За цією теорією основу порушень при СПКЯ становить підвищення внутрияичникового концентрації андрогенів. Локальне підвищення рівня андрогенів сприяє фолікулярної атрезії і відповідально за ановуляцию як результат прямої дії андрогенів на яєчник. Андрогени, потрапляючи в кровоносне русло, викликають вірілізірующая зміни, розвиток гірсутизму . Процеси, здатні приводити до підвищення рівня андрогенів в яєчниках, включають атрезію фолікулів, яка може бути як причиною, так і результатом надлишку андрогенів, підвищення продукції андрогенів поза яєчників, дефекти в біосинтезі естрогенів з андрогенів в яєчниках і дисрегуляцию секреції андрогенів, яка може бути результатом як надлишкової секреції ЛГ гіпофізом, так і посилення дії ЛГ інсуліном, інсуліноподібний та іншими ростовими факторами [31].

СПКЯ може поєднуватися з гиперинсулинемией і інсулінорезистентністю [28, 61]. Описано такі ефекти інсуліну в яєчниках [31]: 1) стимуляція in vitro андрогенної секреції стромой яєчників у жінок з гіперандрогенією; 2) його синергізм з ЛГ в стимуляції андрогенної продукції яєчниками in vitro, який наразі триває безпосередньо через інсулінові рецептори (мРНК інсулінових рецепторів знайдена в яєчнику на всіх стадіях розвитку фолікулів в яєчнику); 3) підвищення продукції андрогенів за рахунок впливу на складну інтраоваріальную систему інсуліноподібний ростових факторів (ІРФ) і зв'язують їх білків. Крім того, інсулін здатний знижувати сироваткову концентрацію сексгормонсвязивающего глобуліну (СГСГ), що призводить до підвищення рівня вільного тестостерону в крові. Участь ростових факторів у патогенезі як СПКЯ, так і НАГ вказує на схожість їх базових механізмів.

При НАГ, крім СПКЯ може спостерігатися гіпогонадизм і виявлятися функціональна гіперпролактинемія [39]. Механізм розвитку цих змін при великих розмірах аденоми полягає в здавленні і пошкодженні пухлиною клітин, що продукують гонадотропіни та / або пролактин (ПРЛ). Другий з можливих причин порушення патології репродуктивної функції при НАГ є - здавлення макроаденомах портальних судин гіпофіза і порушення гіпоталамо-гіпофізарних зв'язків. Гипогонадизм може бути обумовлений інгібуючим впливом ПРЛ на продукцію гонадотропінів, прогестерону і естрогену, а також на процес лютеинизации [5]. Після оперативного видалення пухлини відбувається декомпресія клітин гіпофіза і гормональний статус нерідко відновлюється. Однак коли зміни гормонального статусу пов'язані з ішемічним некрозом клітин гіпофіза, відновлювальні можливості після операції обмежені. У тканині самої пухлини також може відбуватися апоплексія і склерозування (часто при тривалій терапії препаратами бромокриптина). У цих випадках клінічно відзначається ремісія, а при комп'ютерній або магнітно-резонансної томографії (відповідно КТ або МРТ) в області гіпофіза діагностується функціонально неактивна кістозна аденома.

Порушення функції репродуктивної системи при НАГ можуть бути обумовлені аномальної, нециклічного продукцією гонадотропінів або їх субодиниць клітинами аденоми. Фізіологічна роль вільних субодиниць гонадотропінів залишається неясною. Однак в літературі з'явилися дані, що дозволяють припускати можливість самостійного впливу -субодиниці глікопротеїнових гормонів нарепродуктівную систему [52].

Певна роль у патогенезі НАГ може належати периферичних ланкам в системі зворотного зв'язку яєчники - гіпоталамус - гіпофіз. Відомо, що хронічна гіперестрогенія призводить до гіперплазії клітин гіпофіза і може викликати розвиток аденоми [34]. Ймовірно, стани, що супроводжуються підвищенням вмісту естрогенів в крові (в їх числі СПКЯ), можуть сприяти розвитку аденом гіпофіза.

Всі види фізіологічної (менопауза) або патологічної (синдром виснажених або резистентних яєчників) гіпофункції яєчників призводять до стимуляції секреції гонадотропінів гіпофізом, а подібна навантаження на клітини гіпофіза може бути причиною компенсаторною клітинної гіперплазії і, можливо, сприяє розвитку аденоми. В цілому аналіз механізмів розвитку НАГ і нерідко поєднуються з ними порушень репродуктивної функції, в першу чергу СПКЯ, свідчить про існування патогенетичної взаємозв'язку цих видів патології, що необхідно враховувати при їх діагностиці та лікуванні.

Діагностика НАГ На відміну від гормонально-активних аденом, НАГ не мають яких-небудь специфічних клінічних симптомів і не проявляються класичними синдромами гиперсекреции гормонів ( хвороба Іценко-Кушинга , акромегалія та ін.). Невеликі НАГ частіше виявляються як знахідка при рентгенографії черепа. Мікроаденоми (в тому числі не функціонуючі), на відміну від макроаденом, не проявляються симптомами здавлення пухлиною навколишніх тканин (неврологічними і очними симптомами), однак, як і при великих пухлинах, може спостерігатися гіперпролактинемія, походження якої поки гіпотетично. Ендокринних проявом НАГ може бути частковий або повний (при макроаденомах) гіпопітуїтаризм [41, 50, 55]. Нерідко наслідком цього є розлади менструального циклу , ановуляція і безпліддя , зниження лібідо .

Незважаючи на провідну роль в діагностиці НАГ інструментальних методів обстеження, анамнестичні та клінічні дані допомагають діагностувати наявність аденоми на більш ранніх етапах захворювання. При обстеженні німецькими авторами 517 пацієнтів (з них 311 жінок) встановлено, що середнє анамнестическое час при НАГ у жінок склало близько 2 років, що значно більше, ніж у чоловіків (1 рік) [64].

При цьому найбільш частими початковими симптомами з'явилися олиго- або аменорея (у 57,9% пацієнток), дефекти полів зору (у 11,6% хворих), головний біль (у 11,3%). За даними інших авторів [14], менструальні порушення можуть мати місце у 78,3% хворих з НАГ.

Найбільш часто зустрічається при НАГ патологія репродуктивної системи - СПКЯ. Даний синдром включає цілий спектр симптомів, серед яких найчастіше зустрічаються опсоменорея, безпліддя, гірсутизм і метаболічні зміни [38]. При обстеженні таких хворих виявляються хронічна ановуляція, підвищене відношення ЛГ / ФСГ (> 2) і гіперандрогенія [48]. В останні роки встановлено, що при СПКЯ нерідко виникають інсулінорезистентність і гіперінсулінемія [24, 29].

Провідна роль у виявленні НАГ належить методам променевої діагностики. При рентгено-краниографии оцінюють ознаки підвищеного внутрішньочерепного тиску і стан турецького сідла , Ділянки звапнення. Двоконтурний турецького сідла, остеопороз і (або) відхилення спинки при збережених розмірах турецького сідла вказують на ймовірність наявності мікроаденоми гіпофіза [3]. Для більш точної діагностики використовується КТ або МРТ, при цьому перевага віддається МРТ c контрастуванням гадолініумом [47, 62, 68]. Для вирішення спірних питань рекомендується проведення МРТ з контрастуванням в динаміці [49]. Є результати успішного застосування для діагностики мікроаденом гіпофіза позитронно-емісійної томографії [8]. Однак питання диференціальної діагностики між НАГ і гормонально-активними аденомами залишаються за межами можливостей методів візуалізації.

Далі ...