67 гостей
Проліферативна активність і експресія рецепторів статевих стероїдних гормонів в тканині міоми матки поза і під час вагітності - Практична медицина - Практична медицина. Журнал для практикуючих лікарів і фахівців
А.А. ТЮРІНА¹, А.Г. ЯЩУК¹, Р.А. НАФТУЛОВІЧ¹, Ш. М. ХУСНУТДІНОВ²
¹Башкірскій державний медичний університет, 450000, г. Уфа, вул. Леніна, буд.3
²Республіканскій клінічний онкологічний диспансер, 450054, г. Уфа, пр. Жовтня, буд. 73/1
Тюріна Алла Олексіївна - аспірант кафедри акушерства і гінекології №2, тел. + 7-917-418-62-22, e-mail: [Email protected]
Ящук Альфия Галімовна - доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри акушерства та гінекології №2, тел. (347) 264-96-50, e-mail: [Email protected]
Нафтуловіч Раїса Аркадіївна - кандидат медичних наук, доцент кафедри акушерства і гінекології №2, тел. (347) 264-96-50, e-mail: [Email protected]
Хуснутдинов Шаміль Масгутовіч - кандидат медичних наук, завідувач патологоанатомічним відділенням, тел. (347) 216-36-71, e-mail: [Email protected]
У статті представлені результати імуногістохімічного дослідження експресії рецепторів естрогену і прогестерону в тканинах міоматозних вузлів поза і під час вагітності, а також імуногістохімічно визначена проліферативна активність гладком'язових клітин в міоматозних вузлах поза і під час вагітності шляхом визначення кількості позитивно забарвлених ядер, що містять білок Ki -67. В ході дослідження виявлено, що в тканинах міоматозних вузлів, отриманих від жінок під час вагітності, експресія рецепторів статевих стероїдних гормонів і проліферативна активність гладком'язових клітин достовірно нижче, ніж в тканинах міоматозних вузлів, отриманих від невагітних жінок в проліферативної фазі менструального циклу. Отримані в ході дослідження дані свідчать про те, що під час вагітності зростання міоматозних вузлів відбувається в основному за рахунок гіпертрофії м'язових клітин і накопичення екстрацелюлярного матриксу.
Ключові слова: міома матки, иммуногистохимический аналіз, індекс проліферативної активності, вагітність, рецептори стероїдних гормонів.
A. A. TYURINA ¹, A. G. YASHCHUK ¹, R. A. NAFTULOVICH ¹, Sh. M. KHUSNUTDINOV ²
¹Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation, 450000
²Republic Clinical Oncology Dispensary, 73/1 Oktyabrya Pr., Ufa, Russian Federation, 450054
Proliferative activity and receptor expression of sex steroids in uterine fibroids out and during pregnancy
Tyurina AA - postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology №2 , tel. + 7-917-418-62-22, e-mail: [Email protected]
Yashchuk AG - D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №2, tel. (347) 264-96-50, e-mail: [Email protected]
Naftulovich RA - Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №2, tel. (347) 264-96-50, e-mail: [Email protected]
Khusnutdinov Sh.M. - Cand. Med. Sc., Head of the Department of Pathological Anatomy, tel. (347) 216-36-71, e-mail: [Email protected]
The article presents the results of immunohistochemical study of expression of estrogen and progesterone receptors in the tissues of fibroids during and out of pregnancy , as well as immunohistochemistry determined proliferative activity of smooth muscle cells in myoma nodes during and out of pregnancy by determining the number of positively stained nuclei containing Ki-67 protein. The study revealed that in leiomyomata tissues obtained from women during pregnancy , the expression of the receptors of the sex steroidal hormones and smooth muscle cell proliferation activity are significantly lower than in leiomyomata tissues obtained from non -pregnant women in the proliferative phase of the menstrual cycle . The findings of the study prove that the growth of fibroids during pregnancy develops mainly due to muscle cells hypertrophy and extracellular matrix accumulation .
Key words: leiomyomata uteri, immunohistochemical analysis, cell-proliferation index, pregnancy, sex steroidal receptors.
Міома матки - це доброякісна пухлина міометрію, що росте з незрілих міоцитів судинної стінки. Вона є найчастішим гінекологічним захворюванням у жінок репродуктивного віку, складаючи, за даними різних авторів, від 10 до 30%. [1, 2]. Найчастіше міома матки виявляється у жінок у віці старше 35 років. Пік захворюваності припадає на 35-45 років [2, 3]. В останні роки відзначається зростання частоти виявлення міоми матки у жінок молодого віку (до 20-25 років), що пов'язано, ймовірно, з спадковим характером захворювання, а також з впровадженням нових, досконаліших методів діагностики і більшої їх доступністю [1-4] . Згідно патоморфологічної визначенням, до структур під загальною назвою «міома» відносять пухлиноподібні доброякісні утворення, які є дуже різноманітними за характером морфологічної будови, патогенетичним особливостям розвитку та біологічними особливостями росту [3, 4]. У більшості міоматозних вузлів строма переважає над паренхімою, а мітотична активність міоцитів невисока, проте в лейоміомі спостерігається підвищена експресія Ki-67, що відповідає за клітинну проліферацію, в порівнянні з нормальним міометрієм у всіх фазах менструального циклу. При цьому індекс проліферації і в міомі, і в нормальному міометрії вище в секреторну фазу менструального циклу [5-7]. Збільшення поширеності міоми після менархе, збільшення розмірів міоми під час вагітності, а також її регресія після менопаузи свідчать про залежність росту міоми матки від впливу статевих гормонів [8-10]. Не встановлено, чи є гормональні порушення основоположними в освіті міоми матки, хоча сутність гормонозалежних процесів утворення пухлин матки була розкрита ще в 60-х роках в фундаментальних дослідженнях В.М. Бреслер і Г.А. Савицького [11-15]. За даними літератури, в розвитку гормонозалежних гіперпластичних захворювань матки велике значення надають ролі тканинних рецепторів стероїдних гормонів [16-20]. На підставі проведених досліджень виявлено, що всі тканини матки у жінок, які страждають на міому матки, реагують на коливання рівня статевих гормонів зміною концентрації своїх рецепторів [21-23]. Відомо, що в багатьох випадках міоматозного вузли ростуть під час вагітності, це пов'язано зі збільшенням концентрації циркулюючих стероїдних гормонів яєчників, однак вплив гормонів на міометрій через їх рецептори не є єдиним механізмом, що впливає на зростання міоми [8, 9, 25].
Мета дослідження - порівняльний аналіз проліферативної активності та експресії рецепторів стероїдних гормонів в тканини міоматозних вузлів вагітних і невагітних жінок, для уточнення ролі гормонів і їх рецепторів в патологічному зростанні даних доброякісних утворень.
Матеріал і методи
У дослідженні був використаний біопсійний матеріал тканини міоматозних вузлів, отриманих интраоперационно у 40 пацієнток у віці від 28 до 48 років, у яких діагностована міома матки і яким проводилося оперативне втручання. Всі пацієнти дали письмову інформовану згоду на участь в дослідженні. Імуногістохімічні дослідження включали визначення експресії рецепторів естрогену (ER) і прогестерону (PR), а також досліджувалася проліферативна активність клітин пухлини з використанням антитіл до білкового маркера клітинної проліферації Ki-67 [1, 2, 6]. В першу групу (група I) включені 10 вагітних пацієнток з міомою матки, які перебувають на терміні 38-40 тижнів, яким проведена операція кесаревого розтину з одночасною консервативної міомектомією (n = 9), або ампутацією матки з трубами (n = 1) за показаннями . Під час оперативного втручання була взята біопсія з одного міоматозного вузла (найбільшого розміру, якщо мова йшла про множинної міомі матки). До другої групи (група II) включили 30 пацієнток, яким проведена лапаротомія і консервативна міомектомія (n = 22), або гістеректомія (n = 8) з приводу міоми матки. Біопсія в цій групі взята аналогічно першої групи, паркан був проведений протягом проліферативної фази менструального циклу (1-14 день). У всіх жінок був регулярний менструальний цикл і не проводилася терапія будь-якими гормональними препаратами протягом, принаймні, 3 місяців перед операцією.
Біопсійний матеріал був поміщений в 10% нейтральний забуферений формалін негайно після взяття. Імунозабарвлення вироблялося в іммуностейнере BenchMark ULTRA (Ventana, Roche) з використанням антитіл до рецепторів естрогену (Confirm Estrogen Receptor, клон SP1, Ventana), рецепторів прогестерону (Confirm Progesterone Receptor, клон 1Е2, Ventana), кролячих моноклональних антитіл до маркера клітинної проліферації Ki -67 CONFIRManti-Ki-67 (30-9) і системи детекції ultraVIEW Universal DAB Detection Kit (Ventana, Roche) відповідно до інструкцій виробника [4, 23].
Проліферативний статус гладком'язових клітин міоми оцінювався шляхом вимірювання відсотка ядер, позитивно забарвлених антитілами до білка Ki-67 (CONFIRManti-Ki-67 Ventana) в іммуностейнере VENTANA BenchMark XT. Результат фарбування оцінювали шляхом підрахунку забарвлених ядер в м'язових клітинах в 10 випадкових полях зору, кінцевий результат виражений в%. Рецептори естрадіолу і прогестерону ідентифіковані за допомогою моноклональних антитіл (Confirm Estrogen Receptor, клон SP1, Ventana; Confirm Progesterone Receptor, клон 1Е2, Ventana). Кількісна оцінка розподілу рецепторів зроблена за допомогою мікроскопа NIKON. Всі зразки переглянуті з використанням об'єктива зі збільшенням 60х10 (кількість переглянутих полів зору 20, кожне з яких відповідає площі 10 мкм²). Для кожного випадку зроблений підрахунок позитивно- і негативно-забарвлених ядер і перерахунок середнього показника на 1000 клітин. Отримані в ході дослідження дані проаналізовані на персональному комп'ютері за допомогою пакету програм Statistica 6.0. При порівнянні вибірок використовувався непараметричний критерій Манна-Уїтні. Зв'язок між параметрами оцінювалася за допомогою коефіцієнта кореляції Спірмена. Критичний рівень достовірності нульової статистичної гіпотези приймався рівним 0,05.
Результати та обговорення
Отримані в результаті дослідження дані відображені в таблицях 1 і 2, на малюнку 1. При оцінці проліферативної активності в тканині міоми матки поза і під час вагітності виявлено, що індекс проліферативної активності виявився статистично значимо вище в групі II, в тканини міоматозних вузлів невагітних жінок, біопсія яких проведена в проліферативну фазу менструального циклу (табл. 2). В обох групах індекс проліферативної активності не перевищував 8%. Отримані нами дані відповідають літературним, де описана проліферативна активність тканин міом матки не перевищувала 10% навіть в разі швидкозростаючих атипових пролиферирующих міоматозних вузлів [10, 20-23].
Таблиця 1.
Порівняльна оцінка експресії рецепторів статевих гормонів в досліджених групах
Експресія ER Експресія PR Середня клітинної на 1 поле зору Група I Група II ГруппаI Група II Група I Група II M ± m
0,40 ± 0,287 1,035 ± 0,32 0,719 ± 0,398 1,229 ± 0,327 128,4 ± 7,749 137,6 ± 2,234 Ме 0,56 1,075 0,69 1,2 127,5 139,0 Z = 3,104; rs = -0,712; p = 0,002 Z = 2,611; rs = -0,599; p = 0,009 Z = 2,6; rs = -0,599; p = 0,009
Таблиця 2.
Оцінка індексу проліферативної активності в досліджених групах
Група I Група II M ± m 3,5 ± 0,527 5,1 ± 2,234 Ме 3,5 5,0 Z = 2,156; rs = -0,495; p = 0,031
Малюнок 1.
Експресія імуногістохімічних маркерів в зразках тканини міоматозних вузлів, кількість підлогу. на 1000 клітин
У групі II спостерігалась вища експресія рецепторів до естрогенів і прогестерону (табл. 1), тобто тканини міоми матки при вагітності, на останніх її терміни, були менш чутливі до дії статевих стероїдних гормонів, ніж тканини міоматозних вузлів поза вагітності. Середня клітинної на одне поле зору в групі невагітних жінок виявилася значимо більше, ніж в групі I (табл. 1).
В даний час відомо, що в цілому зростання міоматозного вузла складається з комбінації мітотичної активності гладком'язових клітин, їх гіпертрофії і акумуляції екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ), причому роль ЕЦМ в збільшенні розмірів вузла, ймовірно, на певному етапі є основною. Крім цього, аналогічно естрогенів, рівень прогестерону циклічно зростає протягом репродуктивного періоду, значно зростає під час вагітності і також знижується під час менопаузи і терапії ГРГ агоністами. Роль естрогенів можна позначити як «допоміжну», в той час як прогестерон, ймовірно, є ключовим мітогеном для лейоміоми [1, 2]. Останнім часом в літературі обговорюється два типи росту лейоміоми: «істинний», обумовлений проліферацією гладком'язових клітин, і «помилковий» зростання, пов'язаний з підвищеною фібріллообразовательной функцією гладком'язових клітин і дегенеративними змінами в вузлі пухлини. У ряді робіт [14, 16, 21] висловлюється точка зору про те, що збільшення розмірів матки при лейоміомі в 2/3 спостережень у жінок репродуктивного віку відбувається за рахунок так званого помилкового зростання і імітує швидке зростання пухлини. Зростання вузла міоми матки супроводжується обов'язковим збільшенням маси міометрія, тобто гіпертрофія міометрія є у всіх хворих на міому матки. При цьому ступінь гіпертрофії гладком'язових клітин міоматозної матки безпосередньо залежить від ступеня розтягування міометрія зростаючим вузлом пухлини, тобто пов'язана з процесом розтягування гладких волокон, а також від змісту гладком'язових тканини в вузлах міоми, що безпосередньо пов'язано з темпом зростання міоми. [10, 11, 20].
Малюнок 2.
Експресія ER і PR в ядрах клітин міоматозних вузлів поза і під час вагітності
Примітка: 1 - експресія ER в міомі поза вагітності; 2 - експресія PR в міомі поза вагітності; 3 - експресія ER в міомі під час вагітності; 4 - експресія PR в міомі під час вагітності
Таким чином, більш низькі показники експресії рецепторів статевих стероїдних гормонів і більш низька середня клітинної в одиниці об'єму міоматозного вузла, встановлені в дослідженні (рис. 2), можуть говорити про те, що зростання міоматозних вузлів під час вагітності не пов'язаний з підвищеною проліферативною активністю гладком'язових клітин, а залежить від накопичення компонентів екстрацелюлярного матриксу і гіпертрофії гладком'язових клітин. Прогестерон впливає на зростання міоматозних вузлів не тільки за допомогою взаємозв'язку з відповідними рецепторами, але і шляхом впливу на місцеві ростові фактори і матрикс. Також з описаного вище випливає, що в післяпологовому періоді, в умовах зниженого рівня естрогенів і прогестерону (що забезпечується лактацією), можна очікувати природного зменшення розмірів міоматозних вузлів. Для більш глибокого розуміння цих процесів необхідні подальші дослідження з метою вивчення ролі місцевих тканинних факторів росту.
ЛІТЕРАТУРА
1. Буянова С.Н., Юдіна Н.В., Гукасян С.А. Сучасні аспекти зростання міоми матки // Російський вісник акушера-гінеколога. - 2012. - 12 (4). - С. 42-48.
2. Сидорова І.С., Унанян А.Л., Агєєв М.Б. та ін. Сучасний стан питання про патогенез, клініку, діагностику та лікування міми матки у жінок репродуктивного віку // Акушерство. Гінекологія. Репродукція. - 2012. - Т. 6, №4.
3. Іщенко А.І., Ботвін М.А., Ланчинський В.І. Міома матки: етіологія, патогенез, діагностика, лікування. - М., 2010. - С. 6-9, 19-27.
4. Кисельов В.І., Сидорова І.С., Унанян А.Л. Гіперпластичні процеси органів жіночої репродуктивної системи: теорія і практика. - М., 2011. - С. 26-37, 57-79.
5. Сидорова І.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Гурієв Т.Д. Міома матки у хворих молодого віку: клініко-патогенетичні особливості // Акушерство, гінекологія та репродукція. - 2010. - №1. - С. 16-20.
6. Chabbert-Buffet N., Esber N., Bouchard P. Fibroid growth and medical options for treatment // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (3). - P. 630-639.
7. Ciavattini A., Di Giuseppe J., Stortoni P., Montik N. et al. Uterine Fibroids: Pathogenesis and Interactions with Endometrium and Endomyometrial Junction // Hindawi Publishing Corporation Obstetrics and Gynecology International. - Volume 2013. - Article ID 173184. - 11 p. - http://dx.doi.org/10.1155/2013/173184
8. Тихомиров А.Л. Сучасні принципи терапевтичного лікування міоми матки // Ефективна фармакотерапія. - 2015. - №5.
9. Чайка К.В. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез і морфогенезі міоми матки // мед.-соц. пробл. сім'ї. - 2012. - Т. 17, №1. - С. 88-96.
10. Ning S., Shi-You C. Mechanisms simultaneously regulate smooth muscle proliferation and differentiation // The J. of Biomedical Research. - 2014. - Vol. 28 (1). - P. 40-46.
11. Hermon TL, Moore AB, Yu L., Kissling GE, et al. Estrogen receptor alpha (ERα) phospho-serine-118 is highly expressed in human uterine leiomyomas compared to matched myometrium // Virchows Arch. - 2008. - Dec. - 453 (6). - P. 557-569. - doi: 10.1007 / s00428-008-0679-5
12. Hewedi IH, Radwan NA Shash LA Diagnostic value of progesterone receptor and p53 expression in uterine smooth muscle tumors // Diagnostic Pathology. - 2012. - 7. - 1. - http://www.diagnosticpathology.org/content/7/1/1
13. Medvedev MV Immunohistochemical evaluation of leiomyoma tissue and normal myometrium in patients with uterine leiomyoma during hypo- and hyperestrogenic conditions caused by of use of gonadotropin-releasing hormone analogues // Морфологія. - 2012. - Т. VІ, № 1. - c. 43-49.
14. Moravek MB, Yin P., Ono M. et al. Ovarian steroids, stem cells and uterine leiomyoma: therapeutic implications // Hum. Reprod. Update. - 2014. [Epub ahead of print.]
15. Petrovic D., Babic D., Forko JI, Martinac I. Expression of Ki-67, p53 and progesterone receptors in uterine smooth muscle tumors: diagnostic value // Coll Antropol. - 2010. - 34 (1). - P. 93-7.
16. Plewka A., Madej P., Plewka D., Kowalczyk A. et al. Immunohistochemical localization of selected pro-inflammatory factors in uterine myomas and myometrium in women of various ages // Folia Histochem Cytobiol. - 2013. - 10.5603 / FHC.2013.0011
17. Красильникова А.К., Сотникова Н.Ю., Малишкіна А.І. та ін. Роль цитокінів, що продукуються мононуклеарними клітинами ендометрія в розвитку швидкого зростання міоми матки // Актуальні питання педіатріі, акушерства та гінекологіі. - 2010. - №1. - С. 115-118.
18. кустарів В.Н., Татарів А.С. Перебіг вагітності, пологів та післяпологового періоду у пацієнток з простою і пролиферирующей міому матки // Казанський медичний журнал. - 2010. - Т. 91, №3. - С. 393-397.
19. Plewka A., Plewka D., Madej P. et al. Processes of apoptosis and cell proliferation in uterine myomas originating from reproductive and perimenopausal women // Folia Histochem. Cytobiol. - 2011. - Vol. 49, №3. - Р. 398-404.
20. Антропова Є.Ю., Тухватулліна Л.М. Роль визначення рецепторного статусу і васкуляризації лейоміоми матки у виборі методу лікування // Медичний альманах. - 2009. - №4 (9).
21. Бехтерева І.А., Густоварова Т.А., Щербакова Л.А. та ін. Особистість експресії стероїдних гормонів, проліферативна активність, площа сосудистого русла в тканих матках при субмукозних миомах і залізистих гіперплазіях ендометрії // Вісник ВГМУ. - 2011. - Т. 10, №2.
22. Кирилліна М.Л. Іммуногістохімічне дослідження рецепторів стероїдних гормонів при ракові молочної залізи // Актуальні питання експериментальної та клінічної онкології. - 2011. - Т. 3, №2.
23. Потапов В.А., Донская Ю.В., Медведев М.В. Гістологічна та імуногістохімічна оцінка стану міоматозних тканин та ендометрії у великих лейміомі маточок та гіперплазійної ендометрії // Морфологія. - 2013. - Т. VII, №2.
24. Іммуногістохімічні методи: Руководство / За ред. Джордж Л. Кумар, Ларс Рудбек.: DAKO / Пер. з англ. під ред. Г.А. Франка і П.Г. Малькова. - М., 2011. - 224 с.
25. Chang CC, Hsieh YY, Lin WH, Lin CS Leiomyoma та поліморфізми гена фактора росту судинного ендотелію: систематичний огляд // Тайвань J. Obstet. Гінекол. - 2010. - Вип. 49, №3. - Р. 247-253.
ЛІТЕРАТУРА
1. Буянова С.М., Юдіна Н.В., Гукасян С.А. Сучасні аспекти росту фіброми матки. Російський вісник акушера-гінеколога, 2012, 12 (4), с. 42-48 (у рос.).
2. Сидорова І.С., Унанян А.Л., Агеєв М.Б. та ін. Сучасний стан питання патогенезу, клінічних проявів, діагностики та лікування мім матки у жінок репродуктивного віку. Акушерство. Гінекологія. Репродукція, 2012, т. 6, ні. 4 (у рус.).
3. Іщенко А.І., Ботвін М.А., Ланчинський В.І. Міома матки: етіологія, патогенез, діагностика, лікування [Матка міоми: етіологія, патогенез, діагностика, лікування]. Москва, 2010. Стор. 6-9, 19-27.
4. Кисельов В.І., Сидорова І.С., Унанян А.Л. Гіперпластичні процеси органогенної репродуктивної системи: теорія та практика. Москва, 2011. Стор. 26-37, 57-79.
5. Сидорова І.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Гур’єв Т.Д. Міома матки у молодих пацієнтів: клінічні та патогенетичні особливості. Акушерство, гінекологія та репродукція, 2010, вип. 1, с. 16-20 (на рус.).
6. Chabbert-Buffet N., Esber N., Bouchard P. Фіброзна ріст та медичні варіанти лікування. Fertil. Стериль, 2014, вип. 102 (3), стор 630-639.
7. Ciavattini A., Di Giuseppe J., Stortoni P., Montik N. et al. Фіброми матки: патогенез та взаємодія з ендометрієм та ендометріологічним зв`язком. Hindawi Publishing Corporation Obstetrics and Gynecology International, 2013, номер статті 173184, 11 p, доступний за адресою: http://dx.doi.org/10.1155/2013/173184
8. Тихомиров А.Л. Сучасні принципи терапевтичного лікування міоми матки. Ефективна фармакотерапія, 2015, вип. 5 (у рос.).
9. Чайка К. В. Сучасні поняття етіології, патогенезу та морфогенезу міоми матки. Мед.-соц. пробл. сім’ї, 2012, вип. 17, №1, арк. 88-96 (у рос.).
10. Ning S., Shi-You C. Механізми одночасно регулюють розмноження та диференціювання гладких м'язів. The J. of Biomedical Research, 2014, vol. 28 (1), стор. 40-46.
11. Hermon TL, Moore AB, Yu L., Kissling GE, et al. Фосфосерин-118 рецептора естрогенових рецепторів альфа (ERα) - сильно виражений у лейоміомах матки людини порівняно з відповідним міометрієм. Арч Virchows, 2008, грудень, 453 (6), стор 557-569, doi: 10.1007 / s00428-008-0679-5
12. Хеді І.Г., Радван Н.А. Шаш Л.А. Діагностичне значення рецепторів прогестерону та експресія p53 при пухлинах гладкої мускулатури матки. Діагностична патологія, 2012, 7, 1, доступний за адресою: http://www.diagnosticpathology.org/content/7/1/1
13. Медведєв М. В. Іммуногістохімічна оцінка тканини лейоміоми та нормального міометрію у пацієнтів з лейоміомою матки під час гіпо- та гіперестрогенних станів, спричинених вживанням аналогів гормону, що вивільняє гонадотропін. Морфологія. - 2012. - Вип. VІ, №1. - С. 43-49.
14. Моравек М.Б., Інь П., Оно М. та ін. Яєчникові стероїди, стовбурові клітини та лейоміома матки: терапевтичні наслідки. Гул. Заперечення. Оновлення, 2014 р. [Epub до друку.]
15. Петрович Д., Бабіч Д., Форко Дж. І., Мартиняк І. Експресія рецепторів Ki-67, p53 та прогестерону в пухлинах гладкої мускулатури матки: діагностичне значення. Coll Antropol, 2010, 34 (1), стор 93-7.
16. Плевка А., Мадей П., Плевка Д., Ковальчик А. та ін. Імуногістохімічна локалізація вибраних протизапальних факторів при міомі матки та міометрії у жінок різного віку. Folia Histochem Cytobiol, 2013, 10.5603 / FHC.2013.0011
17. Красильникова А.К., Сотникова Н.Ю., Малишкіна А.І. та ін. Роль цитокінів, що виробляються мононуклеарними клітинами ендометрію, у розвитку швидкого зростання міоми матки. Aktual'nі pitannya pedіatrіі, akusherstva ta gіnekologіі, 2010, вип. 1, с. 115-118 (у рос.).
18. Кустаров В.М., Татаров А.С. Перебіг вагітності, пологів та післяпологовий період у пацієнтів з простою і проліферуючою міомою матки. Казанський медицинський журнал, 2010, вип. 91, ні. 3, с. 393-397 (у рос.).
19. Плевка А., Плевка Д., Мадей П. та ін. Процеси апоптозу та проліферації клітин міоми матки, що виникають у репродуктивних та перименопаузальних жінок. Фолія Гістохем. Цитобіол, 2011, вип. 49, ні. 3, rr. 398-404.
20. Антропова Е.Ю., Тухватулліна Л.М. Рольовий статус визначення рецептора та васкуляризація лейоміоми матки у виборі лікування. Медіцинський альманах, 2009, вип. 4 (9) (у рос.).
21. Бехтерева І.А., Густоварова Т.А., Щербакова Л.А. та ін. Особливості експресії стероїдних гормонів, проліферативна активність, область судинного русла в тканинах матки при підслизовій міомі та залозистої гіперплазії ендометрію. Вісник ВГМУ, 2011, вип. 10, ні. 2 (у рус.).
22. Кириліна М.Л. Імуногістохімічне дослідження рецепторів стероїдних гормонів при раку молочної залози. Aktual'nye voprosy eksperimental'noy i klinicheskoy onkologii, 2011, vol. 3, ні. 2 (у рус.).
23. Потапов В.А., Донська Ю.В., Медведєв М.В. Гістологічна та імуногістохімічна оцінка міоми та тканини ендометрію у пацієнтів з лейоміомою матки та гіперплазією ендометрія. Морфологія, 2013, вип. VII, вип. 2 (у рус.).
24. Імуногістохімічні методи: Руководство [Імуногістохімічні методи: Посібник]. Ред. Джордж Л. Кумар, Ларс Рудбек. Москва, 2011. 224 с.
25. Chang CC, Hsieh YY, Lin WH, Lin CS Leiomyoma та поліморфізми гена фактора росту судинного ендотелію: систематичний огляд. Тайвань Дж. Обштет. Gynecol, 2010, том. 49, ні. 3, rr. 247-253.
