Рівень тиреотропного гормону в крові як основний діагностичний маркер і критерій успішності лікування захворювань щитовидної залози

Діагностика щитовидної залози Щитовидна залоза вважається найбільшою залозою внутрішньої секреції в організмі людини, в якій продукуються тиреоїднігормони. Основна функція тиреоїдних гомонов - підтримання основного обміну речовин і регуляція тканинного дихання. Стимуляція рецепторів тиреоїдних гормонів зумовлює зміни експресії генів з відповідними метаболічними ефектами, головний з яких - стимуляція основного обміну.

Без гормонів щитовидної залози або в разі їх нестачі в організмі людини неможливий нормальний розвиток жодної функціональної системи організму. Тиреоїдні гормони відповідають за регуляцію клітинного циклу і проліферацію тканин, їх фізіологічну і репарацію після травм. Регулюючи експресію генів, тиреоїдні гормони забезпечують реалізацію генотипу в фенотип, тобто в конкретний людський образ (в разі відсутності щитовидної залози без замісної терапії розвивається кретинізм, що підкреслює значення тиреоїдних гормонів для фенотипу). Яку б геніальну спадкову інформацію, отриману від предків, не мав дитина, при відсутності тиреоїдних гормонів вона не буде реалізована.

Гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдна система функціонує за принципом зворотного зв'язку. В якості основного ланки механізму зворотного зв'язку розглядають зміна чутливості клітин аденогіпофіза до стимулюючій дії тиреоліберином в залежності від концентрації тиреоїдних гормонів. Рівень тиреоїдних гормонів в периферичних тканинах визначає вироблення гіпоталамічного тиреоліберином, який, в свою чергу, регулює біосинтез і вивільнення в портальну систему гіпофіза тиреотропного гормону (ТТГ). Розвиток гіпоталамо-гіпофізарного контролю функції щитовидної залози у людини відбувається в період між 20-1 і 30-м тижнем антенатального (внутрішньоутробного) розвитку і протягом першого місяця постнатальної життя (після народження).

Тиреоліберином був не тільки першим виявленим, а й першим штучно синтезованим і першим введенням людині гипоталамическим гормоном. Для його виділення (в 1969 році) потрібно було отримати 50 тонн гипоталамической тканини 300000 овець. Введення тиреоліберином викликає швидке підвищення рівня тиреотропного гормону в крові, який досягає свого максимуму через 15-45 хвилин і повертається в норму через 1-4 години.

Тиреотропного гормону стимулює поглинання тканинами щитовидної залози йодиду з крові, тим самим підвищуючи активність йодної помпи або збільшуючи кількість таких помп на базальній мембрані фолікулярних клітин щитовидної залози, що призводить до підвищення активності тиреоїдної пероксидази (ТПО) і підсилює синтез тиреоглобуліну (ТГ).

В основі регуляції секреції тиреотропного гормону лежить механізм негативної та позитивної зв'язку: високі концентрації вільного тироксину (FT4) і трийодтироніну (FT3) інгібують (гальмують), а низькі - стимулюють вироблення ТТГ. У аденогипофизе дейодирование тироксину (T4) зі створенням трийодтиронина (T3) відбувається набагато інтенсивніше, ніж в периферичних тканинах. Саме тому рівень тиреотропного гормону, який визначається в крові, що не зазнає миттєвих змін при призначення того чи іншого лікарського препарату.

Принцип зворотної аферентації, або принцип зворотних зв'язків в гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системі, лежить в основі досліджень (діагностики) функціонального стану щитовидної залози в нормі і при різних захворюваннях.

Особливий інтерес викликають рецептори тиреотропного гормону, оскільки в певних обставинах вони набувають властивостей антигенів, до яких виробляються різні аутоантитіла, і цей процес відіграє дуже важливу роль в патології щитовидної залози.

Тиреотропного гормону синтезується базофільними клітинами передньої частини гіпофіза. Базофільні тіреотрофов складають приблизно 3-5% цієї частини гіпофіза. Молекула тиреотропного гормону складається з двох різних нековалентно пов'язаних субодиниць: α-субодиниця, яка ідентична з амінокислотним складом α-субодиниці лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів, лХГ, і β-субодиниця, яка визначає імунобіологічних та біологічну специфічність кожного з них. Вважається, що α-субодиниця відповідає за функцію розпізнавання рецептора і подальшу освіту гормонорецепторного комплексу, після чого β-ланцюжок активує відповідні ферментні системи і призводить до специфічної біологічної реакції.

Тиреотропного гормону притаманний добовий ритм секреції. Пік вивільнення тиреотропного гормону припадає на годинник перед сном, хоча максимальне його підвищення в сироватці крові доводиться на післяобідній час. Ця особливість (нічний вивільнення) порушується в разі тривалого голодування, гіпотиреозі центрального генезу, тиреотоксикозі і замісної терапії левотироксином (LT4). Циркадний ритм секреції тиреотропного гормону формується приблизно через 1-1,5 місяці після народження і зберігається протягом усього життя. З віком у здорових людей знижується чутливість до стимулюючого впливу тиреоліберином, що супроводжується зниженням кількості рецепторів тиреотропного гормону. Цей факт значною мірою пояснює деяке підвищення рівня тиреотропного гормону, який спостерігається у осіб похилого віку без ознак гіпотиреозу. У літньому віці знижується вміст вільних фракцій тиреоїдних гормонів в крові, що відображає зміну порогу чутливості гіпофіза і встановлення нових відносин в зворотного зв'язку регуляції тиреотропного гормону.

Протягом останніх трьох десятиліть лабораторні методи дослідження, які застосовуються для діагностики захворювань щитовидної залози, істотно вдосконалилися. Якщо до середини 1970-х років практично єдиними лабораторними методами оцінки функціонального стану щитовидної залози були виявлення пов'язаного з білками йоду і визначення рівня холестерину в крові, то протягом наступних десятиліть змінилося вже декілька поколінь тестів для діагностики тиреоїдних захворювань in vitro: від класичних радіоімунологічних до сучасних високочутливих Імунохемілюмінесцентні методів визначення рівня гормонів щитовидної залози і тиреотропного гормону в крові.

Змінилися і підходи до вибору оптимальних методів діагностики порушень функції щитовидної залози. Сьогодні тестом першого рівня, який застосовують на початковому етапі діагностичного пошуку і при скринінгу вродженого гіпотиреозу у новонароджених, вважається визначення концентрації тиреотропного гормону чутливим методом, а не аналіз рівня гормонів щитовидної залози. Без визначення рівня тиреотропного гормону, за сучасними уявленнями, оцінка функції щитовидної залози в більшості випадків є некоректною.

Лабораторні методи діагностики є одним із перших місць в діагностиці захворювань щитовидної залози. Ці методи діагностики поділяють на три основні групи:

1. Визначення тиреотропного гормону гіпофіза і гормонів щитовидної залози (тироксину і трийодтироніну), які свідчать про функціональний стан щитовидної залози.
2. Визначення концентрації поліпептидів, які синтезуються в тканинах щитовидної залози (тиреоглобулін, кальцитонін) - вони вважаються важливими маркерами онкологічної патології щитовидної залози.
3. Визначення рівня антитіл до антигенів клітин щитовидної залози (тиреоглобуліну, тиреоїдної пероксидази (ТПО), рецепторів тиреотропного гормону), що дозволяє діагностувати аутоімунні захворювання щитовидної залози.

Розробка принципово нових, неізотопних технологій гормонального імунологічного аналізу, який грунтується на використанні флюорометричні методу і методу посиленою люмінесценції, дозволили підвищити чутливість методу визначення тиреотропного гормону до рівня менш ніж 0,01 ММО / л (методики другого покоління) і навіть менше від 0,001 ММО / л (методики третього покоління), а вільних форм тироксину і трийодтироніну - до рівня менш ніж 0,5 пмоль / л. До переваг неізотопних методів відносять їх високу продуктивність, можливість тривалого збереження і використання наборів (до 6 місяців і більше), відсутність забруднення навколишнього середовища радіоактивними ізотопами. Тому неізотопних методи діагностики поступово витісняють класичні радіоізотопні методи.

Зміст тиреотропного гормону у людей в еутиреоїдного стану (функції щитовидної залози не порушені) становить 0,4-4,0 ММО / л. У разі первинного гіпотиреозу рівень тиреотропного гормону підвищується. При субклінічному гіпотиреозі характерно підвищення рівня ТТГ, при цьому концентрація тироксину в крові залишається в межах норми. Низький рівень тиреотропного гормону при низькому рівні тироксину свідчить про недостатність функції гіпофіза або гіпоталамуса (вторинний гіпотиреоз). Такі випадки зустрічаються дуже рідко. При гіпертиреозі синтез і секреція тиреотропного гормону в гіпофізі за принципом зворотного зв'язку блокуються високим рівнем тироксину і трийодтироніну.

Термін «субклінічний» в буквальному сенсі означає відсутність будь-яких клінічних проявів захворювання. Насправді наявність або відсутність симптомів хвороби залежить від уваги лікаря, який проводить огляд хворого, а також ставлення пацієнта до навіть самим незначним змінам в своєму організмі. Більшість лікарів часто не звертають увагу на такі скарги пацієнтів, як незначне зниження працездатності, поганий настрій, порушення сну. Самі хворі звикають до періорбітальний набряків, списуючи їх на втому і безсоння. Пацієнти похилого віку пояснюють сонливість, слабкість, сповільненість реакції, забудькуватість, сухість шкіри та інші симптоми віковими змінами в організмі.

Ці симптоми дуже часто пов'язують з гіпотиреозом ні до первинному огляді, а вже після встановлення відповідних гормональних порушень при лабораторній діагностиці, яку часто проводять при відсутності явного підозри на гіпотиреоз. Аналогічним чином ряд симптомів вдається ретроспективно виявити і при субклінічному гіпотиреозі. Саме тому деякі фахівці вважають термін «субклінічний» не зовсім правильним і пропонують використовувати термін «мінімальна тиреоїдна недостатність».

Субклінічний гіпотиреоз вважається досить поширеним станом (таблиця 1). Він приблизно в 3 рази частіше зустрічається серед жінок, ніж у чоловіків (таблиця 2). За даними Фремінгемського дослідження, з обстежених 892 чоловіків і +1256 жінок віком старше 60 років субклінічний гіпотиреоз був виявлений у 126 (5,9%) осіб, причому кількість хворих жінок було майже в два рази більше (7,7 проти 3,3%) .

Таблиця 1. Поширення субклінічного гіпотиреозу

джерело

рік публікації

Країна

Поширеність в популяції,%

C. Wang, L. Crapo

1 997

США

1,3-10,3

W. Wiersinga

1995

Нідерланди

6,0

G. Cushing

+1993

США

2,5-10

C. Sawin

1995

США

4-8

Таблиця 2. Поширеність субклінічного гіпотиреозу серед чоловіків і жінок

джерело

рік публікації

Поширеність в популяції,%

жінки

чоловіки

W. Tunbridge і співавтори

1 997

7,5

2,8

C. Wang, L. Crapo

1 997

3,0-13,6

0,7-5,7

J. Staub і співавтори

одна тисяча дев'ятсот дев'яносто дві

7,5

3,0

За даними Вікгемского (Whickham), яке проводилося протягом 20 років, ризик розвитку гіпотиреозу залежить безпосередньо від початкового рівня тіреотровного гормону. Співвідношення ризику розвитку гіпотиреозу (Р) і початкового рівня тиреотропного гормону описується наступним рівнянням:

ln {P / (1 - P} = b0 + b1 • ln (ТТГ) + 0,027 • вік (+ 1,79)

Число 1,79 додають за умови високого рівня антитіл до щитовидної залози. При рівні тиреотропного гормону <2 мод / л b0 = -5,02; b1 = 0,3. При рівні ТТГ ≥ 2 мод / л b0 = -6,38; b1 = 1,97.

Таким чином, ризик розвитку гіпотиреозу протягом наступних 20 років у жінки у віці 40 років при рівні тиреотропного гормону 2,1 Мод / л становить менше ніж 1 до 50. За даними Вікгемского дослідження, ризик розвитку манифестного гіпотиреозу (дефіцит гормонів щитовидної залози) у жінки за умови виявлення у неї підвищеного рівня тиреотропного гормону в поєднанні з підвищеним титром антитіл до щитовидній залозі становить 4,3% на рік, при ізольованому підвищенні рівня тиреотропного гормону - 2,6% на рік, а при ізольованому підвищенні рівня антитиреоїдних антитіл - всього 2,1% в рік.

На сьогоднішній день встановлена ​​важливість субклинического гіпотиреозу, тому закономірно виникає питання про необхідність активного виявлення цього стану. Як вже говорилося вище, субклінічний гіпотиреоз не має будь-яких специфічних клінічних проявів, тому його діагностика, по суті, полягає у визначенні рівня тиреотропного гормону без особливих на те підстав, тобто виникає питання про доцільність скринінгового дослідження рівня тиреотропного гормону у дорослого населення. І це стосується не тільки субклинического, але і манифестного гіпотиреозу, який має багато клінічних масок, в зв'язку з чим його клінічна діагностика буває утруднена. Протягом першого року від початку захворювання правильний діагноз ставлять приблизно в 34% випадків, а у 9% хворих до початку адекватного лікування проходить більше 10 років.

Єдиної думки про доцільність скринінгу на гіпотиреоз або загальних порушень функції щитовидної залози у дорослих немає. Головна проблема в цьому питанні - економічна доцільність і ефективність масового дослідження рівня ТТГ у дорослого населення. Наприклад, A. Weetman не рекомендує проводити скринінг у всього дорослого здорового населення, в той час як M. Danese і співавтори стверджують, що скринінгове обстеження обійдеться дешевше, ніж лікування можливих наслідків не діагностованого вчасно гіпотиреозу, і рекомендують використовувати скринінгове обстеження у жінок у віці старше 35 років і всіх чоловіків віком старше 50 років. У рекомендаціях з діагностики порушень функції щитовидної залози Американської тиреоїдної асоціації зазначено, що скрінігових дослідження рівня тиреотропного гормону слід проводити всім дорослим у віці старше 35 років з інтервалом в 5 років. Пропонується наступний варіант скринінгу функції щитовидної залози:

1. Визначення рівня тиреотропного гормону слід проводити всім жінкам старше 35 років і чоловікам старше 50 років.
2. Якщо рівень тиреотропного гормону ≤ 0,40 ММО / л, необхідно визначити рівень вільного тироксину і вільного трийодтироніну в крові для вирішення питання, про який варіант тиреотоксикозу їде мова - субклінічний або явний.
3. Якщо рівень тиреотропного гормону в межах 0,41-2,00 ММО / л, подальше визначення рівня ТТГ здійснюється з інтервалом 5 років.
4. Якщо рівень тиреотропного гормону становить 2,01-5,00 ММО / л і вище, необхідно визначити антітероідние антитіла і вільний тироксин в крові.

У той же час з необхідністю періодично проводити дослідження рівня тиреотропного гормону в групах ризику розвитку гіпотиреозу погоджуються більшість фахівців. До факторів ризику розвитку гіпотиреозу можна віднести наявність антітероідних антитіл, ендокринні та неендокрінние аутоімунні захворювання, якщо в анамнезі є опромінення, при будь-яких патологіях щитовидної залози або її лікування в анамнезі, цукровий діабет, нестійкий настрій, депресивні стани, зниження пам'яті, гиперхолистеринемия і гіперліпідемія, безпліддя, порушення менструального циклу, зниження слуху, хромосомні аномалії (синдром Дауна, Клайнфельтера, Шерешевського-Тернера), прийом лікарських препаратів, що впливають на функ ію щитовидної залози (аміодарон, літій і ін), міопатії, анемії, міалгії.

У клінічній практиці виникають ситуації, коли у хворих на фоні еутиреозу (нормальної функції щитовидної залози) і нормального рівня тиреотропного гормону спостерігається значне підвищення або зниження рівня загального тироксину в крові. Такі стани в зарубіжній літературі називають «еутиреоїдного гіпертіроксінемія» і «еутироїдного гипотироксинемия».

Причиною розвитку гіпертіроксінеміі можуть бути підвищення тироксинзв'язуючого здатності білків крові, периферична резистентність до тиреоїдних гормонів, а також зниження конверсії тироксину в трийодтиронін.

Між вмістом тиреотропного гормону і рівнем тироксину в крові спостерігається зворотна залежність, в разі відсутності такої залежності слід зробити повторні аналізи і уточнити діагноз.

Необхідно пам'ятати, що результати, отримані при використанні будь-якого діагностичного методу, можна інтерпретувати тільки в сукупності з клінічною картиною захворювання, а також даними інших методів діагностики.

У багатьох фахівців виникають проблеми при спілкуванні з пацієнтами з субклінічним тиреотоксикозом і гіпотиреозом - лабораторними феноменами з сумнівною клінічної складової.

При цьому від лікаря потрібно терпіння як для проведення динамічного спостереження, так і для вибору часу і обсягу лікування. Наявність в результатах аналізів антитіл до рецепторів тиреотропного гормону, функціональної автономії або зоба значно допомагають лікареві в виборі тактики лікування. А що робити, якщо аналізи показують стійке зниження рівня тиреотропного гормону без будь-яких інших проявів?

Виявлення низького рівня тиреотропного гормону неможливо при скринінгу новонароджених, так як тести спрямовані на визначення тільки високих показників ТТГ (пошук первинного гіпотиреозу), а вторинний гіпотиреоз визначається за низьким рівнем вільного тироксину (у багатьох країнах проводять скринінг по обидва показниками).

Поширення субклінічного гіпертиреозу становить приблизно 0,7-6%. Виділяють ендогенний субклінічний гіпертиреоз (автономна тиреотоксическая аденома, функціональна автономія щитовидної залози, багатовузловий токсичний зоб, дифузний токсичний зоб, стан після хірургіческаго, медикаментозного лікування або терапії радіоактивним йодом) і екзогенні субклінічний гіпертиреоз (передозування замісної терапії або надмірно інтенсивна супрессивная терапія препаратами тиреоїдних гормонів.

У 2014 році виконавчий комітет Європейської тиреоїдної асоціації, враховуючи розбіжності щодо лікування ендогенного субклинического гіпертиреозу, сформував робочу групу для розробки інструкцій для клінічної практики, заснованих на принципах доказової медицини.

Недавні метааналізи, в тому числі отримані на підставі великих проспективних когортних досліджень, показали, що субклінічний тиреотоксикоз пов'язаний з підвищеним ризиком смерті внаслідок ішемічної хвороби серця, фібриляції передсердь, серцевої недостатності, переломів у пацієнтів з рівнем ТТГ <0,1 ММО / л.

Відповідно до рівня тиреотропного гормону і ступеня вираженості захворювання виділяють два ступені субклинического гіпертиреозу: I ступінь - при низьких показниках ТТГ (0,1-0,39 ММО / л), II ступінь - з показниками ТТГ нижче ніж 0,1 ММО / л .

Незважаючи на відсутність рандомізованих проспективних досліджень вчені встановили, що лікування показано пацієнтам у віці старше 65 років з субклінічним гіпертиреозом II ступеня. Такий підхід дозволяє попередити серйозні ускладнення з боку серцево-судинної системи, переломи і ризик розвитку явного гіпертиреозу.

Тому одним з основних завдань в практиці сімейного лікаря є рання діагностика субклінічного гіпертиреозу і призначення при цьому відповідного лікування з застосуванням тиреостатиков, що дозволяє відновити нормальну діяльність міокарда (серця) і / або попередити прогресування порушень серцево-судинної системи в більш виражені форми серцевої недостатності.

В Україні, за умови йодної недостатності, відсутності національних програм профілактики йододефіцитних розладів, несприятливу екологічну ситуацію, рекомендується визначати рівень тиреотропного гормону на початку лікування захворювань серцево-судинної системи, в гінекології, гастроентерології, неврології, дерматології та інших патологіях.

Успішність лікування і досягнення стану компенсації тиреоїдної патології також визначається рівнем тиреотропного гормону.

Хворим з вузловою патологією щитовидної залози необхідно обов'язково перевіряти рівень кальцитоніну в крові.

Кальцитонін - гормон щитовидної залози, який продукується С-клітинами. Кальцитонин часто не входить в поняття «тиреоїдний гормон». Однак підвищення рівня кальцитоніну в крові є найголовнішим діагностичним маркером медуллярного раку щитовидної залози.

Автор: Паньків В.І.