Фармакокінетика лікарських препаратів в біологічних рідинах і легких

Фармакокінетика - вчення про закономірності всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції препаратів у внутрішньому середовищі організму.

Під внутрішнім середовищем організму, з фармакокінетичною точки зору, прийнято вважати екстрацелюлярний рідина, обсяг якої у людини масою тіла 70 кг дорівнює близько 15 л при загальній кількості води 40 л. Виходить, що 25 л із загальної кількості води доводиться на рідину всередині клітин. До складу екстрацеллюлярной рідини входять плазма крові, інтерстиціальна рідина і рідкий вміст травного каналу, обсяг якого в середньому дорівнює 1 л. Обсяг крові становить 5--5,5 л, а плазми крові - 3 л. При патологічних процесах загальний обсяг рідини може збільшитися за рахунок накопичення випоту в порожнині плеври, перикарда, суглобів, очеревини.

Розподіл препаратів у внутрішньому середовищі організму забезпечується системою лімфо і кровообігу. Транспортна функція крові здійснюється за рахунок розчинення препаратів в плазмі, адсорбції їх на поверхні плазмових білків або еритроцитів.

У розподілі лікарських препаратів по окремим органам крім лімфо і кровообігу мають значення і такі моменти, як зв'язування їх білками плазми, розчинність в ліпідах, ступінь іонізації молекул. Система мембран, які оточують кожну органеллу всередині клітин, а також кожну клітину і орган, перешкоджає вільному поширенню препаратів по організму. Всмоктування препаратів з дихальних шляхів, травного каналу або через шкіру, так само, як і їх виведення відбувається через систему мембран відповідних органів.

Розподіл препаратів в організмі здійснюється завдяки їх зв'язування на поверхні білкових молекул, головним чином альбумінів. Разом з тим зв'язування обмежує поширення препарату по організму, оскільки тільки вільна форма може дифундувати через біологічні мембрани.

У плазмі людини масою тіла 70 кг загальна кількість альбуміну становить близько 120 г. У інтерстиціальноїрідини міститься 156 г альбуміну. Близько 60% маси тіла припадає на воду. Отже, маса «сухих» тканин становить 28 кг (0,4X70). Плазмовий альбумін становить менше 5% загальної маси тканини і тому істотно не впливає на процес розподілу препарату.

Вихідні речовини можуть виділятися з організму в незміненому стані та у вигляді метаболітів. Препарати, які погано розчиняються в ліпідах, виділяються з організму незміненими, переважно нирками. Ліпідорозчинним препарати всмоктуються епітелієм канальців нирок і надходять знову в систему кровообігу. Ці речовини можуть бути видалені з організму тільки в процесі їх біологічної трансформації. Біотрансформація молекули препарату призводить до підвищення її гідрофільних властивостей, в результаті чого знижується ступінь її реабсорбції епітелієм ниркових канальців.

Сторонні речовини з організму можуть виділятись з сечею, жовчю, кишковим епітелієм, а також через легені, зі слиною і потовими залозами.

Дія препарату у внутрішньому середовищі макроорганізму визначається його концентрацією в органі. Розрахунок дози оснований на показнику так званої мінімальної затримує концентрації (МЗК) в штучному живильному середовищі, при якій гальмується розмноження даної культури протягом доби при інкубації в сприятливих умовах.

Однак дія препарату в організмі кілька відмінно. Так, в деяких випадках розвиток бактерій в тканинах макроорганізму призводить до зміни їх чутливості до антибіотиків.

Виразність біологічної дії багатьох лікарських засобів обумовлена ​​не тільки їх максимальним рівнем, але і часом, протягом якого концентрація препарату перевищує МЗК.

Результати експериментальних досліджень свідчать, що при інгаляції лікарських препаратів всмоктування їх починається в порожнині рота, носа, далі в трахеї, бронхах і альвеолах.

Для з'ясування механізму та шляхів всмоктування інгаліруемих медикаментів насамперед треба виходити з анатомо-фізіологічних особливостей дихальних шляхів і легенів. В середньому легкі складаються з 37 000 бронхів, сумарна поверхня їх слизової оболонки становить 15 м2. Поверхня альвеол складає 80-120 м2. Площа слизової оболонки носа і навколоносових пазух становить приблизно 100 см2. Таким чином, всмоктування більш інтенсивно відбувається в альвеолах. Загальна поверхня легенів майже в 800 разів перевищує площу слизової оболонки шлунка. Вже сама по собі таке просторове відмінність пояснює інші можливості всмоктування.

Встановлено, що швидкість всмоктування рідини з легенів дорівнює 10 мл води за годину на 1 кг маси тіла тварини. Всмоктування аерозольних часток з поверхні слизової оболонки бронхів і альвеол відбувається по міжклітинних просторах (щілинах) в підслизовий шар, в якому проходить густа мережа лімфатичних і кровоносних капілярів. Всосавшиеся речовини можуть проникнути в ті чи інші капіляри. При запальних процесах в органах дихання всмоктування в основному відбувається в лімфатичної системи.

F. Krott і N. Southwell (1946) в експерименті на кроликах показали, що після інгаляції аерозолю пеніциліну препарат переважно всмоктується в легких і надходить у кров. С. І. Ейдельштейн (1967) після інгаляції пеніциліну (10 000 ОД на 1 кг маси тіла) протягом 30 хв у собак досліджував лімфу, кров (артеріальну і венозну) і сечу на вміст антибіотика. Аналіз отриманих даних показав, що препарат проникає не тільки в кров, але і в лімфу.

Більшість дослідників вказують на депонування лікарських речовин в лімфі і крові після інгаляції аерозолю. Так, С. Taplin і співавтори (1948) після інгаляції 300 000 ОД пеніциліну виявляли препарат в крові протягом 20 год і більше. І. А. Касірскій (1951) знаходив пеніцилін в крові хворих після інгаляції протягом 24 год, а С. І. Ашбела і В. Г. Соколова (1956) виявляли антибіотик в крові протягом 30 год. J. Miller і співавтори ( 1950) після інгаляції аерозолів стрептоміцину хворим на туберкульоз виявляли антибіотик в крові протягом 30 год. І. І. Йолкін і С. І. Ейдельштейн (1955) встановили, що після тривалої інгаляції аерозолів антибіотиків вони виявляються в лімфі протягом 15-24 год.

Тривале знаходження інгаліруемих речовин в лімфі і крові обумовлено всмоктуванням їх в лімфатичну систему легких і фізіологічними особливостями лімфотоку в легких. Фундаментальні дослідження в цьому напрямку провів Г. Ф. Іванов (1940). Він встановив наступні закономірності лимфообращения в легких. «У легенях є спеціальний фізіологічно замкнуте коло лімфокровообращенія. Рясна лімфа в легкому виникає в процесі дихання з води і газів атмосфери, а також з плазми крові капілярів. Лімфа легкого надходить в інтраадвентіціальние і перікапіллярним щілини і далі в лімфатичне і кровоносне русло. Частина лімфи в складі легеневого кола кровообігу дифундує при кожному проходженні крові по кровоносних капілярах легкого через стінку цих капілярів і знову переходить в лімфатичну частина циркуляційної системи легкого. Циркуляція лімфи в легкому морфологічно і функціонально координована з процесом кровообігу і дихання. Крім загального лимфообращения є ще легеневе коло лимфообращения, який названий центральним, так як по ньому, в кінцевому підсумку, циркулює лімфа всього тіла. Легкі можна розглядати і вивчати не тільки як орган газообміну, а й як своєрідне лімфатичне серце. Крім того, сама інтерстиціальна тканина легені має здатність затримувати деякі лікарські препарати, в результаті чого вони порівняно повільно виділяються з організму і тривало надають на нього свою дію.

Встановлено, що, яким би шляхом всмоктується речовини не проникали через епітелій бронхів і легеневі альвеоли, вони неминуче потрапляють в кров'яне русло. Речовини, які проникають в лімфу, циркулюють деякий час в легеневій колі лимфообращения і потрапляють через грудну протоку в систему малого кола кровообігу, де змінюються кількісно і якісно, ​​а потім частково знову повертаються в легеню.

Швидкість лімфотоку приблизно в 600 разів нижче, ніж швидкість кровотоку. Надходження лімфи в кровоносне русло відбувається зі швидкістю 0,033 мл на 1 кг маси тіла в 1 хв, що приблизно становить 1 мл в 1 хв або 1,5 л за добу. Лімфи в організмі є в 3 рази більше, ніж крові. Тому лікарські речовини, проникнувши в лімфу, будуть в ній зберігатися значно довше, ніж в крові.

Важливо підкреслити, що, вступаючи безпосередньо в артеріальну кров, лікарські речовини минуть бар'єр печінки і, перш ніж пройти фільтр нирок, проникають в усі тканини. Це і становить перевага інгаляційного методу введення ряду лікарських речовин перед іншими способами.

Всмоктування лікарських речовин слизовою оболонкою трахеї відбувається у багато разів швидше, ніж при введенні їх всередину або підшкірно. У цьому випадку вплив на організм ліків швидше і ефективніше. А. А. Арутюнов (1928) вводив в ніс пацієнта тампон, змочений в 10% розчині калію йодиду і вже через 15 хв виявляв йод в сечі. Показовими є і досліди А. Ф. Модестова (1888) з отруйними речовинами. Стрихнін, кокаїн, кураре, введені через трахею і легені, викликають смерть піддослідних тварин в період від кількох секунд до 2 хв. Ті ж препарати, введені підшкірно, діють повільніше і не тягнуть за собою смерть.

М. Я. Полунов (1962) встановив, що після введення в трахею тварин радіоактивного фосфору, останній виявлявся в крові в значній кількості вже через 5 хв. Найбільш демонстративно це видно на прикладі введення в легені розчинів антибіотиків. Н. В. Велико-Руссова (1952) в експерименті на мишах і щурах показала, що при введенні в трахею розчину пеніциліну антибіотик швидко всмоктується і незабаром виявляється в крові і сечі. На думку P. Dragsted і М. Schwarz (1948), після інгаляції аерозолів пеніциліну з легких всмоктується 1 / 6-1 / 7-ингалируемой дози. Е. Gansler і співавтори (1949) встановили, що після внутрішньом'язового введення 100 000 ОД кристалічного пеніциліну концентрація препарату в крові через 3 ч становила 0,03 ОД / мл, після внутрішньотрахеальне введення такої ж дози через 6 год - 0,07 ОД / мл , а після інгаляційного введення через 5 ч - 0,03 ОД / мл. Таким чином, всмоктування антибіотика з легких в кров відбувається повільніше при інгаляційному та внутрішньотрахеальне введенні, але зате терапевтична концентрація при цьому зберігається вдвічі довше, ніж при внутрішньом'язовому введенні.

У літературі є суперечливі відомості про всмоктування стрептоміцину з органів дихання після його інгаляцій. G. Rooth (1949) після інгаляції 0,25 г стрептоміцину хворим на туберкульоз легень не виявив у них антибіотика в крові, проте в сечі виявив до 15% введеної дози препарату, а С. І. Ашбела і В. Л. Соколова (1956) вже через 15 хв знаходили цей препарат в крові. П. Е. Лукомський (1956) і С. І. Ейделиітейн (1967) після інгаляції стрептоміцину в дозі 0,3 г виявляли його в крові протягом 12 і більше годин.

Переконливі дані про всмоктуваності стрептоміцину після інгаляційного введення призводять С. І. Ейдельштейн і Р. С. Прохорова (1965), Е. П. Достовалова і Н. В, Козлов (1972), Н. М. Клевцов і співавтори (1973), Т. І. Козуліціна і співавтори (1975), А. Л. Брант ,. Е. В. Семенов (1981).

Г. А. Смирнов (1974) вивчав всмоктуваність стрептоміцину з легких за кількістю виділеного препарату з сечею. Чітко виявлений зв'язок між часом інгаляції і кількістю антибіотика, виділеного з сечею в. Протягом доби. Якщо після інгаляції тривалістю 15 хв з сечею виділилося 3,6%, то після інгаляції протягом 30 хв кількість препарату в сечі склало 41,1%.

На думку деяких авторів, інгаляції стрептоміцину і лідазу сприяють підвищенню концентрації антибіотика в легеневої тканини.

Результати експериментальних досліджень Г. П. Марисенко (1965), І. І. Прохорової та співавторів (1972) Н. М. Клевцова і співавторів (1973) показали, що після вдихання негативно заряджених електроаерозолі стрептоміцину концентрація препарату в крові була в. 2 рази більше в порівнянні з нейтральними аерозолями. Порівняльний аналіз даних А. І. Власова і, С. І. Ейдельштейна (1964) свідчить, що електроаерозолі (стрептоміцину, пеніциліну, неоміцину, тетрацикліну) створюють високу концентрацію препаратів в органах дихання і крові, в 1,5-2 рази перевищує концентрацію нейтральних аерозолів.

Негативні іони підвищують активність парасимпатичної частини вегетативної нервової системи, сприяючи: розширення кровоносних судин, уповільнення пульсу, зниження рівня кров'яного тиску і одночасно надають бронхолитический ефект.

Окремі автори в лікуванні туберкульозу вважають ефективним створення підвищених концентрацій лікарських препаратів в крові. Цього можна досягти шляхом внутрішньовенних і внутрішньоартеріального вливань лікарських речовин. Однак значне підвищення вмісту лікарських речовин в крові збільшує можливість розвитку токсико-алергічних реакцій.

Ефективність лікування хворих на туберкульоз та осіб, які страждають неспецифічними запальними захворюваннями легень, залежить не стільки від рівня концентрації препаратів в крові, скільки від піків концентрації і часу знаходження ліки в осередках запалення.

Разом з тим введення медикаментів звичайним способом недостатньо ефективно внаслідок створення низьких концентрацій препаратів в осередку ураження.

Результати численних досліджень переконливо свідчать про перевагу інгаляційного методу введення стрептоміцину, а невисокі концентрації його в крові знижують до мінімуму ризик ураження слухового нерва.

Доцільність більш широкого застосування аерозольтерапії в комплексному лікуванні туберкульозу легенів не викликає сумніву. Загальновизнано, що ізоніазид, що володіє високою проникністю, добре проникає в невеликі осередки туберкульозного запалення. Однак у вмісті і стінці каверни він визначається в значно меншій концентрації в порівнянні з сироваткою крові і непораженной тканиною легкого. R. Menthei і співавтори (1954) в експерименті встановили, що зі збільшенням дози ізоніазиду в 2 рази (2,8-5,6 мг / кг) концентрація його збільшується в осередках тільки в 1,2 рази. За даними В. А. Теммере (1958), підвищення дози ізоніазиду (5-10 мг / кг) не призводить до пропорційного збільшення його концентрації в крові і тканинах.

Експериментальні дослідження і клінічні спостереження показали, що після інгаляції ультразвукових аерозолів ізоніазиду створюється концентрація до 100 мкг / г тканини легені. А. Л. Брант і співавтори (1977) встановили, що при аналогічних умовах концентрація стрептоміцину досягала 200 мкг / г, а ізоніазиду - 80 мкг / г. Більшість дослідників вказують, що лікарські препарати, введені інгаляційним шляхом, які тривалий час циркулюють в крові на рівні діючих бактериостатических концентрацій.

Інтерес представляє вивчення залежності процесів всмоктування, розподілу, вмісту в крові і легеневої тканини, виведення лікарських препаратів з організму при різних методах введення.

У зв'язку з тим що до теперішнього часу немає єдиної думки про ефективність аерозольтерапії в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз легень, ми для з'ясування всмоктуваності стрептоміцину і ізоніазиду після інгаляційного введення провели експериментальні дослідження. Для контролю стрептоміцин вводили внутрішньом'язово, а ізоніазид - внутрішньошлунково. Добова доза стрептоміцину становила 20 мг / кг, а ізоніазиду - 15 мг / кг маси тварини.

Об'єктом дослідження служили статевозрілі білі щури-самці масою 200-250 г. Розчини туберкулостатичних препаратів розпорошувалися за допомогою вітчизняного пневматичного інгалятора марки АІ-1 і ультразвукового інгалятора TUR USI-50. Аерозоль стрептоміцину і ізоніазиду подавали в спеціальну камеру з органічного скла. Величину хвилинного обсягу дихання тварини розраховували за формулою W. Heubner (1920) і С. І. Ейдельштейна (1962). Знаючи концентрацію лікарського препарату, визначали кількість ингалируемого речовини. За формулою W. Heubner (1920) хвилинний об'єм дихання щурів при середній масі 150 г становить 75 см3. Інгаляції проводили щодня протягом 30 хв. Після заданого курсу інгаляцій тварин декапітованих.

Для вивчення фармакокінетики лікарських препаратів через 1, 3, 6, 12, 24 і 48 годин після різних методів введення туберкулостатичних коштів у тварин досліджували сироватку крові, тканину легкого, мозку, печінки і нирок. Концентрацію препаратів визначали полярографическим експрес-методом. Зміст речовини в досліджуваному розчині розраховували за методом калібрувальних кривих.

Для визначення концентрації ізоніазиду в якості фонового електроліту вікорістовувалі 0,1 н. розчин КС1. Сіроватку крови розвод буферних розчини 1: 4, січу - 1: 9, а гомогенізовані шматочкі легкого, мозком, печінкі и нірок - 1: 4. Отримані дані порівнювали з результатами мікробіологічного дослідження. Виявилося, що середньостатистична величина концентрації ізоніазиду, обумовлена ​​мікробіологічно, була в 2 рази нижче величини, яка визначається полярографическим методом. Це узгоджується з даними інших авторів.

Динаміка концентрації ізоніазиду у сироватці крові і тканини легенів після введення внутрішньошлунково, а також в інгаляціях ультразвукових і пневматичних аерозолів представлена ​​на рис. 5.

В ході дослідження встановлено, що після внутрішньо-шлункового введення ізоніазиду білим щурам препарат швидко всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в крові через 1 год, а в легких через 3 ч, і зберігається в бактериостатических межах протягом 12 год.

Вивчення змісту ізоніазиду в легенях після інгаляцій препарату за допомогою ультразвукового інгалятора показало більш високий вміст активного ГИНК протягом усього часу дослідження. Максимальна концентрація препарату створювалася через 1 год і становила в середньому (18,37 ± 2,46) мкг / г, що в 4 рази перевищувало концентрацію його після введення за допомогою пневматичного (соплового) інгалятора (Р <0,05) і в 10 раз - після внутрішньошлункового введення (Р <0,001).

При вивченні концентрації стрептоміцину (рис. 6) було встановлено, що після внутрішньом'язового введення препарат швидко всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в крові через 1 год (32,16 мкг / мл) і на бактеріостатичну рівні зберігається до 6 ч. Після інгаляцій ультразвуковим апаратом концентрація антибіотика в тканини легенів через 3 ч становила (46,4 + 11,18) мкг / г, що приблизно в 6 разів вище максимальної концентрації після інгаляції пневматичним апаратом (р <0,05) і в 14 разів вище максимальної концентрації після внутрішньом'язового введення (Р <0 , 001). Через 24 год в легких концентрація стрептоміцину була (7,58 ± ± 2,17) мкг / г, що в 5 разів більше в порівнянні з вмістом препарату після інгаляції пневматичним апаратом (Р <0,05).

Таким чином, дослідження в експерименті переконливо доводять перевагу інгаляцій ізоніазиду і стрептоміцину за допомогою ультразвукового апарату в створенні високих і тривалий час зберігаються концентрацій в тканини легенів.

Результати дослідження концентрації ізоніазиду у сироватці крові, сечі і тканинах резектованих легких у хворих на туберкульоз після інгаляцій ультразвукових аерозолів в порівнянні з аналогічними даними після звичайних методів введення представлені на рис. 7. Максимальна концентрація ізоніазиду в сироватці крові спостерігалася після внутрішньовенного введення і через 1 год склала (18,51 ± 2,5) мкг / л, що було вище в 2,8 рази концентрації препарату після прийому всередину (6,84 ± ± 0 , 81 мкг / мл) і в 8,26 раз - після УЗД (2,24 ± 0,4 мкг / мл). Різниця статистично достовірна (Р <0,05). У резектованих ділянках легкого концентрація ізоніазиду відзначена найвищою через 3 ч і після УЗД склала (56,43 ± 2,2) мкг / г, тобто в 5,6 разів вище, ніж після внутрішньовенного введення (10,13 ± 2,36 ) мкг / г і в 14 разів перевищувала таку після прийому всередину (4,68 ± 0,32) мкг / г. Різниця достовірна (Р <0,001).

Таким чином, після введення ізоніазиду за допомогою ультразвукового інгалятора в легких створюється більш висока концентрація цього препарату в порівнянні з введенням всередину або внутрішньовенно.

У хворих на дисемінований і фіброзно-кавернозний туберкульоз легень концентрація ізоніазиду в сироватці крові через 1 год також була максимальною, проте вона становила лише 1,95 мкг / мл, через 3 ч зменшувалася вдвічі, а через 6 год дорівнювала 0,51 мкг / мл. У резектованих ділянках легких максимальна концентрація через 3 ч становила (21,34 + 1,38) мкг / г, через 6 ч зменшувалася в два рази, а через 12 год досягала (1,33 ± ± 0,18) мкг / г. Отже, поширеність процесу і наявність пневмосклерозу впливають на величину концентрації препарату в крові і тканини легені.

Дослідження показали, що максимальна концентрація ізоніазиду в крові створюється через 1 год. Більш високі концентрації спостерігалися після внутрішньовенного введення препарату. При призначенні ізоніазиду всередину або за допомогою ультразвукового інгалятора зміст його в сироватці крові було відповідно в 5 і 6 разів менше, ніж після внутрішньовенного введення. У резектованих ділянках легких в усі терміни дослідження концентрація ізоніазиду була вищою після інгаляцій. Рівень концентрації препарату в крові залежав також від ступеня інактивації. У всі терміни дослідження концентрація препарату була вище у хворих з повільною інактивацією. У меншій мірі впливала ступінь інактивації при внутрішньовенному і інгаляційному введенні ізоніазиду.

Порівняльні дані про виведення ізоніазиду з сечею при різних методах введення представлені в табл. 1. Згідно з даними табл. 1, кількість виділеного з сечею ізоніазиду найбільше після внутрішньовенного введення препарату. Найменша елімінація спостерігається після інгаляційного методу введення. Крім того, препарат рівномірно виділяється з організму протягом доби. Після інгаляції препарат виявляли в патологічному вогнищі до 24-36 год, в той час як при призначенні всередину ізоніазид не виявлявся вже до 12 год.

Згідно з результатами досліджень Н. М. Рудого (1964), Т. І. Козуліціной (1969), AR Armstrong (1960), клінічно достатньою концентрацією ізоніазиду, сприяє ефективному лікуванню хворих на туберкульоз легень і запобігає розвитку лікарсько-стійких форм мікобактерій, слід вважати 0, 88 мкг / мл і вище. У обстежених нами хворих на протязі 24 годин після ультразвукових аерозолів в тканинах легенів зберігається рівень препарату, що перевищує 0,88 мкг / г.

Ми досліджували у хворих на туберкульоз легень зміст стрептоміцину в сироватці крові і бронхіальному секреті, а також ступінь його виведення з сечею після введення внутрішньом'язово і в ультразвукових аерозолях. Відзначено, що після внутрішньом'язового введення антибіотик швидко всмоктується і в крові максимально накопичується через 1 год (18,40 ± 1,4 мкг / мл). Надалі відбувається поступове зниження концентрації препарату і через 12 год вона становить 2,13 ± 0,32 мкг / мл (Р <0,05). Після введення в ультразвукових аерозолях максимальна концентрація препарату визначалася через 3 ч (7,93 ± 0,64 мкг / мл), що в 2,3 рази менше в порівнянні з внутрішньом'язовим введенням (Р <0,05). Рівень антибіотика в крові знижувався поступово, і через 23 год визначалися його сліди.

В мокроті і промивних водах бронхів стрептоміцин після внутрішньом'язового введення визначався тільки до 6 ч в мінімальних концентраціях (0,54 + 0,06 мкг / мл), а після введення в ультразвукових аерозолях препарат виявлявся через 1 год в концентрації (46,18 ± ± 3,49) мкг / мл, потім величина її повільно знижувалася і через 24 год зміст антибіотика становило (2,36 ± ± 0,12) мкг / мл.

Добова екскреція стрептоміцину з сечею після введення внутрішньом'язово в середньому склала (672,6 ± ± 19,34) мг, після інгаляцій ультразвукових аерозолів - (560,91 ± 27,35) мг. Основна кількість стрептоміцину виділяється з сечею протягом перших 3 год.

Динаміка концентрації стрептоміцину в легенях після внутрішньом'язового введення і в ультразвукових аерозолях представлена ​​на рис. 9. У резектованих ділянках незміненій тканини легенів після ультразвукових інгаляцій стрептоміцину максимальна концентрація визначалася через 3 ч і склала (112,84 ± 13,63) мкг / г, в зоні пневмосклерозу - (43,28 + 1,54) мкг / г, в стінці каверни - (18,28 ± 1,26) мкг / г, що відповідно в 2,7, 5,3 і 8,3 разів більше, ніж після внутрішньом'язового введення. Через 24 годин після введення антибіотика в ультразвукових аерозолях концентрація його в незміненому ділянці легкого склала (12,46 ± 0,17) мкг / г, що було в 2,3 рази більше, ніж після внутрішньом'язового введення.

Наші дослідження по вивченню концентрації канаміцину показали, що після внутрішньом'язового введення антибіотик швидко всмоктується і через 1 год максимальна концентрація його в крові становила (12,37 ± 1,48) мкг / мл. У наступні години концентрація антибіотика знижувалася і через 6 ч дорівнювала (1,76 ± 0,12) мкг / мл, через 12 год препарат в крові не визначався. У резектованих здорових ділянках легких зміст канаміцину досягло максимальних цифр через 3 ч і склало (4,16 ± ± 0,67) мкг / г, в осередках запалення - (1,13 ± 0,04) мкг / мл, зберігалося на бактеріологічному рівні протягом 6 ч. Через 12 год після внутрішньом'язового введення антибіотик в легенях не визначався.

Дослідження концентрації канаміцину в резектованих ділянках легких показали, що після введення його за допомогою ультразвукового інгалятора вміст препарату було максимальним через 3 ч і склало (58,73 ± 2,68) мкг / г, в осередках запалення - (19,31 ± 1, 96) мкг / г, що відповідно в 14 і 17 разів більше, ніж після внутрішньом'язового введення. Високий рівень антибіотика в легких підтримувався протягом доби. Через 24 год ще визначалося (3,54 ± 0,18) мкг / г канаміцину. Максимальна концентрація антибіотика в крові через 3 ч становила (1,26 ± 0,004) мкг / мл, що в 10 разів менше максимальної концентрації після внутрішньом'язового введення (Р <0,001). Бактеріостатична концентрація підтримувалася до 6 ч. В той же час при повторних інгаляціях зростає вміст і збільшується час перебування антибіотика в органах дихання, в той час як в сироватці крові концентрація антибіотика не збільшується.

Результати наших досліджень узгоджуються з даними А. І. Герасимова (1970), Н. М. Кулик (1971), Н. М. Клевцова і співавторів (1973), Т. І. Козуліціной і співавторів (1975), І. Ф. Магалецького і співавторів (1980), А. Л. Бранта і співавторів (1982).

Встановлено, що при введенні антибіотиків за допомогою ультразвукового інгалятора в органах дихання тривало зберігаються високі концентрації, що обумовлює більш ефективний вплив їх на патогенну мікрофлору. Даний метод має незаперечну перевагу перед внутрішньом'язовим введенням при захворюваннях дихальної системи. Низькі концентрації антибіотиків в крові і нирках при інгаляційному введенні значно знижують небезпеку токсичної дії на орган слуху і на нирки.

Таким чином, вивчення фармакокінетики ізоніазиду і стрептоміцину при різних методах введення показало, що найбільш високі концентрації препаратів в зоні патологічно зміненої тканини легенів створюються після ультразвукових інгаляцій. Це доводить доцільність їх застосування у хворих, які страждають на різні форми туберкульозу легенів.