67 гостей
Журнал 'Цитокіни та запалення' | Патогенетичні особливості перебігу гнійного запалення верхніх дихальних шляхів (риносинусита) в залежності від генетичного контролю продукції інтерлейкіну 1β
зміст | Наступна стаття | Попередня стаття
оригінальні статті
номер 2'2011
Встановлено клінічні особливості перебігу гнійного риносинуситу (ГРС) в залежності від продукції IL-1β. Для затяжного перебігу ГРС характерна підвищена продукція IL-1Ra, длярецидивуючого недостатня продукція IL-1β. Виявлено діагностичний маркер ризику рецидивного перебігу ГРС: поєднання низьких значень продукції IL-1β з наявністю генотипу IL-1β * C / * C (+3953). Лікування хворих ГРС із затяжним і рецидивуючим перебігом рекомбінантним интерлейкином 1β є патогенетично обумовленим, сприяє підвищенню клінічної ефективності терапії і скорочення частоти рецидивів захворювання (21 проти 46% в контрольній групі). Регулярна замісна цитокиновая терапія потрібна хворим ГРС, які мають маркер ризику розвитку даного захворювання. (Цитокіни та запалення. 2011. Т. 10. № 2. С. 50-55.)
Ключові слова: гнійний риносинусит, генетика, беталейкін, лікування.
Ріносінусіти - запалення придаткових пазух носа і носа - відносяться до найбільш часто зустрічається патології верхніх дихальних шляхів. На частку хворих риносинуситом доводиться від 29 до 60% госпіталізованих в ЛОР-відділення [4, 8]. Однією з найпоширеніших форм захворювання є гнійний риносинусит (ГРС). В даний час відзначається виражена тенденція до нетипового перебігу захворювання у вигляді схильності до затяжного і / або хронічного запалення, стійкості до проведеної терапії і рецидиву [4, 6].
Центральне місце в захисті слизових оболонок від впливу патогенних факторів навколишнього середовища відводиться стану місцевого імунітету, забезпечують який переважно клітини макрофагально-фагоцитарного ряду, цитокіни і секреторні антитіла. Цитокіни відіграють найважливішу роль у функціонуванні імунної системи, сприяючи активації всіх типів лейкоцитів, клітин ендотелію, імунокомпетентних та інших клітин і запуску імунної відповіді. Одним з перших цитокінів, що синтезуються у відповідь на вплив патогена, є інтерлейкін 1 (IL-1) [5].
У клінічній практиці оториноларингологів з метою активації місцевого імунітету ЛОР-органів широко застосовують препарати бактеріальних лізатів (ІРС-19, Імудон і т. Д.), Які реалізують свій імунотропний ефект шляхом стимуляції продукції IL-1 [11]. В умовах недостатності синтезу цього цитокіну можливо очікувати зниження, аж до відсутності, ефективності імуностимулюючої терапії.
В даний час встановлено, що ГРС із затяжним і рецидивуючим перебігом в більшості випадків супроводжуються або недостатністю продукції IL-1β, або гиперпродукцией його рецепторного антагоніста IL-1Ra [1, 7].
Одним з важливих механізмів регулювання продукції цитокінів є контроль на генному рівні. Гени, відповідальні за продукцію цитокінів сімейства IL-1, знаходяться на довгому плечі 2-ої хромосоми в локусі 2q13-2q21. Встановлено, що в даному локусі можуть зустрічатися точкові мутації, що зачіпають як кодує частина гена (екзонів), так і не кодують ділянки (інтрони), а також регуляторні послідовності в промоторних зонах генів. Результатом замін одиничних нуклеотидів є формування поліморфних алелей генів. Поліморфізм промоторної ділянки гена IL-1β в положенні -511 і екзона в положенні +3953 обумовлений замінами цитозину (С) на тимін (Т).
Поліморфізм в позиції -511 промоторной частини гена IL-1β сприяє активації транскрипції гена і підвищенню рівня продукції білка. Рівень продукції IL-1β стимульований мононуклеарами периферичної крові здорових донорів був на 40% вище серед осіб з алелем 511T в порівнянні з аллелем 511C [10].
В інших дослідженнях отримані протилежні результати: поліморфізм в положенні -511 (C / T і T / T) характеризується зниженим синтезом, але зазвичай дана зміна зчеплене з мутацією в гені IL-1Ra (інтронів частини) [9].
Більш цікава поліморфна область, яка знаходиться в п'ятому екзоні гена IL-1β, де також відбувається заміна одного нуклеотиду в положенні +3954 (C → T). Ця зона позначається так само, як TaqI-поліморфний область, за назвою ферменту, при розщепленні яких були вперше виявлені відмінності в даних ділянках гена [15]. Аллели даної області впливають на експресію гена IL-1β людини і кількість секретується клітинами IL-1β. Ряд авторів вказують на те, що аллель T зони +3954 пов'язаний з більш високим рівнем продукції IL-1β, хоча обидва алелі забезпечують синтез молекул IL-1β, що не відрізняються за біологічної активності. У осіб, гомо- чи гетерозиготних по високопродуцірующему варіанту гена IL-1β (+3954), продукується, відповідно, в 4 і 2 рази більшу кількість цього цитокіну, ніж у осіб, гомозиготних по нормальному варіанту даного гена [13].
Однак в разі поліморфізму гена IL-1β +3954 (C → T) експериментальні дані щодо впливу заміни нуклеотиду на продукцію білка неоднозначні. У ряді досліджень відзначена зв'язок алелі T, навпаки, з більш низькою продукцією IL-1β, причому, наявність алелі T призводило до зниження продукції IL-1β в півтора рази [12]. Пізніші експериментальні дані з різних лабораторій призводять до висновку, що ця нуклеотидная заміна, можливо, впливає на продукцію білка, але спрямованість функціональних проявів SNP залежить від цілого ряду додаткових чинників, включаючи тип клітин, експресію генів інших цитокінів та микроокружение. Численні дані про зв'язок даного SNP з захворюваннями людини також суперечливі, тому питання про функціональну значущості зазначених замін залишається відкритим.
Проте, очевидно, що цитокіни сімейства IL-1 грають ключову роль в розвитку і регуляції запалення. Тому функціональний поліморфізм їх генів може призводити до зміни протікання запальної патології у людини і позначатися на результатах гнійно-запальних захворювань і прогнозі. Зокрема, це відноситься до такого широко розповсюдженому захворюванню як хронічний гнійний риносинусит (ХГРС).
У зв'язку з цим в даній роботі проведено вивчення взаємозв'язку особливостей продукції IL-1β з поліморфними варіантами генів IL-1β і IL-1Ra і патогенезом нетипового перебігу ГРС з метою оптимізація тактики лікування затяжного і рецидивуючого ГРС.
Мета роботи - про птімізація тактики лікування затяжного і рецидивуючого ГРС на основі визначення взаємозв'язку з особливостями продукції IL-1β і поліморфними варіантами генів IL-1β і IL-1Ra. Завдання дослідження: вивчення особливостей клінічного перебігу ГРС (затяжного і рецидивуючого) в залежності від продукції IL-1β і IL-1Ra; проведення аналізу асоціацій поліморфних варіантів генів IL-1β (локусів -511С> Т і + 3953С> Т) і IL-1Ra (VNTR-локус) з показниками продукції IL-1β у хворих ГРС в залежності від особливостей клінічного перебігу захворювання; розробка критеріїв діагностики та лікування рецидивних риносинуситов з використанням генетичних маркерів.
матеріали та методи
Під спостереженням знаходилися 62 хворих ГРС, які отримували лікування в ЛОР-відділенні Республіканської клінічної лікарні ім. Г.Г. Куватова в період з 1998-2000 рр. У всіх хворих було відзначено нетиповий перебіг захворювання (тривалість більше 1 місяця) і стійкість до традиційних методів лікування. 31 пацієнт мали затяжний перебіг захворювання (більше 1 місяця) без рецидивів і 31 - рецидивуючий, з загостреннями не менше 1 раз в рік. Традиційну терапію проводили 23 хворим у вигляді дренування і промивання зацікавленої пазухи, перорального застосування антибіотиків (амоксиклав). Комбіновану терапію проводили 29 пацієнтам, які додатково отримували рекомбінантний IL-1β беталейкін (ФГУП «Держ. НДІ ВЧБ» ФМБА Росії, Санкт-Петербург). Препарат вводили внутрішньовенно, повільно, крапельно, розведеним фізіологічним розчином з розрахунку 5 нг / кг ваги хворого щодня протягом п'яти днів. Всім хворим проводили клінічне та лабораторне обстеження. Вивчали характер захворювання на момент надходження і у віддалені терміни через 1 і 5 років. Проводили огляд ЛОР-органів, в тому числі ендоскопію порожнини носа гнучким ендоскопом «Olympus» і комп'ютерну томографію. Хворих з анатомічними аномаліями порожнини носа, що порушують функцію соустий навколоносових пазух, з дослідження виключали. Лабораторне обстеження складалося у визначенні індукованої продукції ендогенного IL-1β і рецепторного антагоніста IL-1Ra клітинами крові при стимуляції фитогемагглютинином in vitro. Для кількісного виявлення цитокина в супернатантах клітинних культур використовували імуноферментний метод із застосуванням комерційних реагентів (ТОВ «Цитокін», Санкт-Петербург). Всім хворим проводили молекулярно-генетичне дослідження. Методом полімеразної ланцюгової реакції вивчали 2 поліморфних локусу гена IL-1β: -511C> T і + 3953С> T і VNTR-локусу гена IL-1Ra з використанням специфічних олігонуклеотидних праймерів ( «Сілекс», Москва). Отримані результати зіставляли з даними 82 практично здорових осіб. Оцінку сили асоціацій генотипу з продукцією IL-1β і ризиком формування хронічного гнійного запалення проводили з використанням показника співвідношення шансів (odds ratio, OR) за формулою OR = (a × d) / (b × c). При OR більше 1 асоціацію розцінювали як позитивну (фактор ризику). При OR менше 1 - як негативну (фактор стійкості) [14].
Результати та обговорення
зміст | Наступна стаття | Попередня стаття
Підпишіться на журнал "Цитокіни та Запалення" он-лайн! 
розпочато підписка на 2019 рік ! 
оновлення на книжковій полиці : компакт диск Цитокіни і запалення, 2008 рік .
