Сучасні можливості медикаментозного лікування постменопаузального остеопорозу і шляхи вирішення проблем комплаентности

1. Лікування постменопаузального остеопорозу

Остеопороз - поширене хронічне системне захворювання скелета, для якого характерні зниження кісткової маси і порушення мікроархітектоніки кісткової тканини. Ці зміни призводять до крихкості кістки, а отже, до схильності до переломів. Для остеопорозу найбільш характерні компресійні переломи хребців і наступні переломи периферичного скелета: дистального відділу передпліччя, проксимального відділу стегна (шийки або чрезвертельний області), а також шийки плеча.

У доповіді ВООЗ (2007) наводяться дані, що свідчать про високу поширеність цього захворювання в різних популяціях. Так, остеопороз є причиною 8,9 млн переломів, що відбуваються в світі щорічно. Ризик протягом життя зламати передпліччя, стегно або хребет становить 30-40%, що відповідає ризику ішемічної хвороби серця. Важливо також, що остеопороз займає одне з провідних місць серед захворювань, що призводять до знерухомлених, інвалідності і смерті [1]. Переважна більшість випадків остеопорозу стосується жінок, які перебувають у періоді менопаузи поста (постменопаузальний остеопороз).

Згідно з підрахунками, в Російській Федерації 14 млн осіб (10% населення країни) страждають остеопорозом, ще 20 млн мають остеопению. Таким чином, в Росії в групу потенційного ризику остеопоротичних переломів входить 24% (34 млн) жителів. При цьому кожну хвилину в країні у людей старше 50 років відбувається 7 переломів хребців, кожні 5 хвилин - перелом шийки стегна [2].

Діагностика постменопаузального остеопорозу і подальше призначення лікування базуються на клінічних проявах і оцінці ризику перелому. Постменопаузального остеопорозу можна діагностувати клінічно, на підставі перенесеного пацієнткою малотравматичного перелому. Сам факт наявності такого перелому в анамнезі є свідченням того, що ризик подальших переломів дуже високий. Крім цього, оцінити ризик перелому можна при денситометрическое дослідженні кісткової тканини (рентгенівська двохенергетична абсорбціометрія), а також при підрахунку 10-річного абсолютного ризику переломів (FRAX) на сайті http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=rs . Калькулятор FRAX визначає ймовірність остеопоротичних переломів кісток на основі наявності у хворого клінічних факторів ризику остеопорозу і переломів, причому підрахунок можливий навіть без проведення контролю за густиною дослідження.

Головною причиною втрати кісткової тканини у жінок в постменопаузі є дефіцит естрогенів. Уже в перші 5 років постменопаузи щорічне зменшення кісткової маси в хребті становить близько 3%. Постменопаузального остеопорозу розвивається через істотне збільшення швидкості ремоделювання кісткової тканини, обумовленого тим, що дефіцит естрогенів призводить до підвищення числа і активності остеокластів. Пов'язана з цим підвищена резорбція, не компенсується адекватним костеобразованием, призводить до незворотної втрати кістки. Висока активність остеокластів викликає перфорацію трабекул в місці розробці, що веде до порушень мікроархітектоніки кістки і зниження її щільності. Таким чином, фармакологічна корекція даних патогенетичних механізмів повинна бути спрямована на придушення надмірної кісткової резорбції остеокластами і стимулювання кісткоутворення остеобластами.

Лікування постменопаузального остеопорозу

Основною метою лікування остеопорозу є попередження переломів. Виходячи із сутності самого захворювання, ця мета досягається збільшенням мінеральної щільності кістки і поліпшенням її якості. Крім того, пацієнтку з больовим синдромом необхідно адекватно знеболити, особливо це стосується хворих з ураженням хребта. Однією з найважливіших завдань лікування є також попередження падінь.

Ефективність лікарського засобу в лікуванні остеопорозу повинна бути доведена в багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких первинної кінцевої точкою є зниження числа переломів характерних для остеопорозу локалізацій. Також має бути продемонстровано зниження маркерів кісткової резорбції і підвищення кісткової мінеральної щільності на фоні тривалого лікування (3-5 років). Згідно з рекомендаціями Російської асоціації по остеопорозу [3], препаратами першої лінії лікування остеопорозу є азотсодержащие бісфосфонати і стронцію ранелат. Останнім часом до них приєднався новий препарат деносумаб.

Бісфосфонати є стабільними аналогами природно утворюються пірофосфатів. Вони вбудовуються в кістковий матрикс, надовго там зберігаються і пригнічують кісткову резорбцію за рахунок зниження активності остеокластів. В даний час бісфосфонати є визнаним методом профілактики і лікування остеопорозу у чоловіків і у жінок. Дослідження, успішно проведені на десятках тисяч пацієнтів, показали, що бісфосфонати безпечні, добре переносяться, мають мало побічних ефектів, пригнічують кісткову резорбцію, сприяють підвищенню мінеральної щільності кістки (МПК) і знижують ризик переломів.

В даний час в клінічній практиці використовується кілька бісфосфонатів (алендронат, ризедронат, ібандронат, золедроновая кислота) з різними шляхами і режимами введення. Найбільш відомим і добре вивченим біфосфонатом є алендронат. Його клінічна ефективність доведена в якісних дослідженнях у хворих на остеопороз, зокрема, при наявності переломів хребців (рівень рекомендацій А). Крім того, він ефективний при профілактиці остеопорозу у жінок в постменопаузі з остеопенією (рівень рекомендацій А). В середньому алендронат знижує ризик переломів різної локалізації на 50%, а ризик множинних переломів хребців на 90%. Препарат призначається в дозі 70 мг (1 табл.) Раз в тиждень. При постменопаузальному остеопорозі також застосовується ризедронат в дозі 35 мг на тиждень.

Бісфосфонати мають низьку біодоступність, а також мають ряд побічних дій, зокрема, можуть викликати запальні ураження і ерозії нижнього відділу стравоходу. Для профілактики цього побічного ефекту і підвищення біодоступності таблетку БІСФОСФОНАТІВ необхідно приймати вранці натщесерце, запивши 1-1,5 склянкою води, після чого протягом 40-60 хвилин не приймати горизонтальне положення і не є. Настільки складний режим прийому, на жаль, призводить до низької прихильності пацієнтів до дотримання рекомендацій. Відомо, що через рік продовжують лікування тільки 30% тих хворих, хто приймає бісфосфонати щодня, і близько 45% тих, хто приймає їх раз на тиждень.

Останнім часом з'явилися нові бісфосфонати, які показали високу ефективність і хорошу переносимість при більш рідкісному прийомі, що підвищує комплаентность і прихильність пацієнтів лікуванню. Це ібандронат, який приймається всередину у вигляді таблетки 150 мг раз на місяць або внутрішньовенно в дозі 3 мг раз в 3 міс, показаний при постменопаузальному остеопорозі; і золедроновая кислота, яка призначається один раз на рік (5 мг).

Стронцію ранелат - перший антіостеопоротіческой препарат, який володіє подвійним механізмом дії: він одночасно стимулює утворення кісткової тканини і пригнічує кісткову резорбцію. Стронцію ранелат відновлює баланс кісткового обміну на користь створення нової і міцної кісткової тканини, що забезпечує ранню і тривалу ефективність в профілактиці переломів хребта і периферичної скелета при постменопаузальному остеопорозі. Препарат приймається в порошку (саше 2 г) один раз на добу, бажано на ніч, попередньо його розчиняють у склянці води. Лікування стронцію ранелатом, як і іншими засобами від остеопорозу, необхідно поєднувати з прийомом кальцію і вітаміну D, але приймати не раніше ніж через 2 години після кальцію.

Деносумаб являє собою новий самостійний клас лікарських препаратів. Це біологічний препарат, який представляє собою моноклональних антитіл до ліганду рецептора активатора фактора каппа-В (RANKL). Сам рецептор (RANK) є найважливішою ланкою в активації остеокластів, однак без присутності ліганду (RANKL) його активація не відбувається. Показано, що надлишкова продукція остеобластами RANKL лежить в основі розвитку постменопаузального остеопорозу. Вона призводить до утворення великої кількості і надмірну активність остеокластів, що проявляється в посиленні кісткової резорбції. Блокада RANKL відповідним моноклональним антитілом, яким є деносумаб, призводить до швидкого зниження в сироватці крові концентрації маркерів кісткової резорбції і збільшення мінеральної щільності кісткової тканини у всіх відділах скелета. Ці процеси супроводжуються зниженням ризику переломів, включаючи переломи хребта, проксимального стегна та інших внепозвоночних переломів. Деносумаб вводиться підшкірно через вже заповнений препаратом шприц-тюбик раз в 6 місяців.

Перед призначенням антиостеопоротических препаратів необхідно досліджувати кальцій сироватки крові і кліренс креатиніну. Низька концентрація кальцію сироватки найчастіше буває викликана дефіцитом вітаміну D і при його призначенні повністю коригується за умови адекватного надходження кальцію з їжею і / або лікарськими препаратами. Якщо кліренс креатиніну становив менше 30 мл / хв бісфосфонати і стронцію ранелат не призначаються. Разом з тим деносумаб може призначатися при хронічній нирковій недостатності, при цьому корекції його дози не потрібна.

Лікування остеопорозу будь-яким із зазначених препаратів повинно бути тривалим - не менше 3-5 років. Обов'язковою складовою частиною будь-якої схеми лікування остеопорозу є адекватний прийом кальцію і вітаміну D, хоча самостійного значення в лікуванні захворювання вони не мають за винятком попередження перелому шийки стегна у літніх хворих з дефіцитом вітаміну D.

Добова потреба кальцію залежить від віку пацієнта і коливається від 800 до 1500 мг іонізованого кальцію [3]. Основним джерелом кальцію є молочні продукти. Крім того, кальцій міститься в зелених листових овочах, злаках і м'яких кістках риб, проте в значно менших кількостях, ніж в молочних продуктах. Для покриття добової потреби в кальції досить прийняти в їжу 6 склянок нежирного молока або кисломолочних продуктів, або 200 г твердого сиру, або 1,5 кг нежирного сиру. У разі низького надходження кальцію з їжею, що найчастіше буває при непереносимості молочних продуктів або небажанні включати їх в раціон харчування, з метою профілактики остеопорозу (або при вже розвиненому захворюванні) необхідно додавати до їжі кальцій у вигляді лікарських препаратів. Більше 70% жителів Росії споживають менше половини необхідного за віком кальцію з продуктами харчування, що потребує корекції [8].

Вітамін D - це група стероїдних гормонів, які утворюються в організмі на основі надходять з їжею вітамінів D2 і D3 і синтезується в шкірі під дією ультрафіолетових променів (UVB) вітаміну D3. Вітамін D - важливий регулятор кісткового обміну. Він підсилює абсорбцію кальцію в шлунково-кишковому тракті, знижує екскрецію кальцію в нирках, покращує якість кістки і підсилює її репарацію. Дуже важливим ефектом вітаміну D є збільшення м'язової сили і координації рухів. Було показано, що спільне призначення вітаміну D3 з кальцієм призводить до достовірного зниження ризику падінь, а у жінок похилого віку - до зниження частоти перелому шийки стегна. Останнім часом з'явилися дані про те, що дефіцит вітаміну D може асоціюватися з розвитком інших захворювань, таких як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, розсіяний склероз, пухлини різної локалізації та ін.

Люди, що живуть на північ від 40-ї широти, протягом 3-4 зимових місяців (а в деяких місцевостях і до 6 місяців) не піддаються впливу сонячних променів, а значить, протягом цього часу вітамін D у них в шкірі не синтезується. Вважається, що для жителів північних широт сонячного світла недостатньо без прийому вітаміну D з їжею. Однак вітамін D містить лише обмежене число харчових продуктів. Це - жирна риба (оселедець, скумбрія, лосось), риб'ячий жир, печінку і жир водних ссавців.

Відомо, що у літніх людей знижується здатність шкіри продукувати D3. Є дані, що його абсорбція в кишечнику з віком також знижується. Крім того, багато людей старших вікових груп не виходять з дому через хронічних захворювань, що викликають задишку або болю в суглобах, що обмежує у них інсоляцію. Все це робить надзвичайно важливим додаткове введення вітаміну D. Не зайве нагадати, що прийом вітаміну D повинен обов'язково супроводжувати патогенетичне лікування остеопорозу антирезорбтивними агентами або стронцію ранелатом. Додатковою перевагою є зниження ризику падінь на тлі прийому препаратів вітаміну D, що відіграє позитивну роль при профілактиці переломів. Добова доза вітаміну D повинна становити не менше 800 МО. Вітамін D бажано додавати до препаратів кальцію, оскільки він збільшує всмоктування кальцію в шлунково-кишковому тракті на 50-80%. Слід зазначити, що адекватне надходження кальцію і вітаміну D важливо в будь-якому періоді життя жінки і не повинно обмежуватися постменопаузі. При нестачі в раціоні молочних продуктів, а також в кінці зими - початку літа корисно додатково приймати препарати кальцію і вітаміну D.

Крім зазначених вище засобів першої лінії лікування остеопорозу в окремих випадках може використовуватися кальцитонін лосося - синтетичний аналог гормону щитовидної залози кальцитоніну, який бере участь в регуляції кальцієвого гомеостазу. Особливістю препарату Міакальцик, що містить кальцитонін лосося, є те, що він знижує ризик переломів при відсутності вираженої динаміки МПК, що пояснюється його позитивним впливом на якість кісткової тканини (її мікроархітектоніку). Ризик нових переломів хребців при лікуванні Міакальциком знижується на 36%. При цьому препарат має ще одну властивість, яке широко використовується в клінічній практиці: Миакальцик має виражений аналгезуючий ефект при болях, викликаних переломами.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) жіночими статевими гормонами високоефективна у жінок в постменопаузі з низькою мінеральною щільністю (остеопенией) в профілактиці остеопорозу і переломів хребців і інших переломів, включаючи шийки стегна (рівень рекомендацій А). Разом з тим відомо, що ризик від її застосування може перевищувати переваги. Так, показано, що тривалий прийом (більше 5 років) асоціюється з ризиком розвитку раку молочної залози, ішемічної хвороби серця та інсульту (рівень рекомендацій А). Крім того, одним з серйозних побічних ефектів замісної гормональної терапії є венозний тромбоз (А). Тому при призначенні цього лікування пацієнтку слід попередити і про можливі ускладнення.

Разом з тим ЗГТ є профілактичної терапією першого ряду у жінок з менопаузою до 45 років (рівень рекомендацій D), а також засобом, ефективно знімають клінічні вегетативні симптоми, властиві менопаузі. У будь-якому випадку питання про призначення пацієнтці ЗГТ вимагає ретельного гінекологічного та мамологічного обстеження і моніторингу.

З метою моніторування ефектівності лікування остеопорозу з інтервалом 1-2 роки проводитися оцінка мінеральної щільності кісткової тканини. При цьом Приріст мінеральної щільності або даже Відсутність негатівної динаміки трактуються як прояв того, что лікування ефективного. При наявності возможности Корисна віявляється дослідження в дінаміці маркерів кісткової резорбції (например, продукти деградації колагену I типу - N-телопептиду (NTX) в сечі або С-телопептиду (CTX) в сіроватці крови): до качана терапії и через 3 місяці. Зниженя їх уровня на 30% свідчіть про ефективність проведеного лікування, а такоже про ті, что пацієнтка правильно его пріймає. Если на тлі прийому рекомендованого лікування у пацієнткі НЕ спостерігається зниженя уровня маркерів резорбції, або зніжується мінеральна Щільність кісткі, або відбувається малотравматичних перелом, дере чем сделать Висновок про неефектівність лікування, лікар повинен оцініті Такі фактори. По-перше, перевірити, чи приймає пацієнтка лікування, якщо так, то наскільки постійно і не робить перерви. По-друге, чи правильно вона його приймає (дотримуючись режим і кратність прийому) і супроводжує чи лікування антиостеопоротическими препаратами прийомом вітаміну D і кальцію. Як показує досвід, саме в цих простих речах найчастіше криється причина неефективності.

В цілому низька комплаентность є серйозною проблемою в лікуванні остеопорозу. Вони проявляються в невиконанні або неповному виконанні лікарських рекомендацій по дієті і фізичної активності, повну відмову від лікування, в перериванні розпочатої терапії. Навіть створення зручних для прийому лікарських форм (призначаються один раз в тиждень, раз на рік, випуск препаратів з меншою кількістю побічних ефектів і т. Д.) Не веде до значного поліпшення показників комплаентности. Одна з можливих причин - неправильні або неповні уявлення пацієнтів про остеопороз, нерозуміння цілей і способів його лікування. Так, за результатами проведеного нами дослідження, з 128 опитаних пацієнтів з остеопорозом 54 чол. (42%) не знали про те, що пропуск прийому призначеного препарату підвищує ризик переломів; 118 опитаних (92%) вважали, що для запобігання переломів досить тільки прийому вітаміну D і кальцію в терапевтичних дозах; 55 чол. (43%) були впевнені, що фармакотерапія дозволяє відмовитися від виконання фізичних вправ. При цьому переважна більшість (> 90%) лікарів, які здійснювали лікування цих хворих, відзначали, що на кожній або майже на кожній консультації повідомляють пацієнтам інформацію з цих питань. Низька інформованість приводила до зниження мотивації хворих: пацієнти не бачили переваг від лікування остеопорозу, і кожен третій з них не брав антиостеопоротических препаратів.

Крім того, комплаєнтність погіршують і інші чинники: важкий фізичний стан пацієнта; фінансові складності; відсутність підтримки в сім'ї; негативний досвід (що відбулися переломи на фоні призначеної терапії); заперечення пацієнтом особистої відповідальності за своє здоров'я. Особливе місце в ряду цих чинників займають психосоціальні складові, перш за все наявність у хворого депресивного розладу. За даними популяційних досліджень, депресивні симптоми, що перевищують граничний рівень, мають близько 42% населення, а в старших вікових групах цей показник зростає до 76% [4].

Взаємозв'язку остеопорозу і депресивних розладів носять складний і багаторівневий характер. Є ряд загальних факторів ризику і патогенетичних складових, асоційованих з обома захворюваннями: жіноча стать, похилий вік, хронічний біль, хронічні інвалідизуючих захворювання, порушення харчування (низька вага або, навпаки, абдомінальне ожиріння), тривала іммобілізація, порушення сну, схильність до падінь з -за немічності, гіперкортизолемія, дефіцит вітаміну D і т. д. Специфічні для літніх людей чинники ризику депресії, що мають відношення і до остеопорозу, падінь і переломів - погіршення зору і слуху, порушен ня сну, недавнє виявлення нового захворювання, куріння і зловживання алкоголем [5]. Останні два - доведені фактори ризику остеопорозу. Доведено, що депресивні розлади ведуть до зниження мінеральної щільності кістки і збільшення ризику переломів. У свою чергу, депресія погіршує перебіг остеопорозу, сповільнюючи реабілітацію і знижуючи прихильність до лікування.

Ускладнюють діагностику депресії особливості клінічної картини цієї патології в похилому віці. Це відсутність або мінімальна вираженість печалі, туги, скарг на поганий настрій і маніфестація тільки (або переважно) соматичними порушеннями: наполегливими болями різної локалізації, вегетативною дисфункцією, погіршенням фізичної працездатності, змінами сну, апетиту, ваги [6]. Все вищезгадане диктує необхідність своєчасного цілеспрямованого виявлення і лікування депресії у хворих з остеопорозом, так само як і виявлення та лікування остеопорозу у пацієнтів з депресій у загальномедичній мережі, що узгоджується з рекомендаціями ВООЗ, але поки не є повсякденною практикою.

З іншого боку, низька комплаентность при остеопорозі може бути пов'язана з відсутністю у лікарів навичок консультування пацієнта з цією патологією. Поширеними помилками є зловживання медичними термінами, директивний (патерналістський) підхід до призначення рекомендацій, ігнорування психологічних особливостей та обставин життя хворого, надмірні спроби «підштовхнути» пацієнта до прийняття єдино правильного (з точки зору лікаря) рішення, культурні, мовні бар'єри і т. Д . Тому на сьогоднішній день існує необхідність придбання лікарями навичок поведінкового консультування. Таке консультування спрямоване на модифікацію способу життя і систематичний прийом ліків у пацієнта, ще не має симптомів захворювання (і проблем, пов'язаних з ним), проте має високий ризик ускладнень. Ключовими особливостями поведінкового консультування при остеопорозі є вміння лікаря визначити рівень знань пацієнта про його хворобу і індивідуальному ризику переломів, вміння оцінити готовність хворого до лікування, знайти індивідуальні джерела мотивації пацієнта і грамотне спонукання хворого до зміни поведінки (дієті, фізичним вправам, прийому медикаментів).

В цілому можливі шляхи підвищення комплаентности при остеопорозі проглядаються за наступними напрямками. По-перше, це - поліпшення якості взаємодії лікаря і пацієнта. Так, ряд досліджень свідчить про ефективність освітніх програм для лікарів (з виявлення та лікування депресії, тренінгів з проведення профілактичного мотиваційного інтерв'ю і т. Д.), Хоча це питання вимагає подальшого вивчення [7]. По-друге, добре зарекомендували себе освітні програми - так звані «Школи здоров'я для хворих на остеопороз». Крім того, бажано довгострокове ведення пацієнта з остеопорозом одним лікарем, що дозволяє проводити моніторинг факторів ризику, спостерігати і консультувати його в динаміці, здійснювати корекцію терапії з урахуванням супутньої патології, психологічну підтримку та роботу з сім'єю. Оптимальним чином проводити таку роботу дозволяють компетенції лікаря загальної практики, проте будь-який кваліфікований фахівець може взяти на себе функції «лікаря-менеджера» і проводити якісне лікування хворого з остеопорозом.

література

1. Kanis JA Оn behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. 2007: Додати Printed by University of Sheffield.
2. Лесняк О. М. Аудит стану проблеми остеопорозу в Російській Федерації // Профілактична медицина. 2011, т. 14, № 2, 7-10.
3. Остеопороз / Под ред. О. М. Лесняк, Л. І. Беневоленський. 2-е изд., Перераб. и доп. (Серія «Клінічні рекомендації»). М .: ГЕОТАР-Медіа, 2011. 272 ​​с.
4. Закроева А. Г. Андриянова О. В., Солодовников А. Г. Порівняльне дослідження показників психічного здоров'я та їх асоціацій з факторами ризику хронічних неінфекційних захворювань в сільській і міській популяціях // Уральський медичний журнал. 2009 року; 2 [56]: 83-93.
5. Chang-Quan H., Xue-Mei.Z., Bi-Rong D., Zhen-Chan L., Ji-Rong Y., Qing-Xiu L. Health status and risk for depression among the elderly : a meta-analysis of published literature // Age Ageing. 2010 року; 39 [1]: 23-30.
6. Paudel ML, Taylor BC, Diem SJ, Stone KL, Ancoli-Israel S., Redline S., Ensrud KE Osteoporotic Fractures in Men Study Group. Association between depressive symptoms and sleep disturbances in community-dwelling older men // Am Geriatr Soc. 2008; 56 (7): 1228-1235.
7. Zakroyeva A., Goldberg D., Gask L., Leese M. Training Russian family physicians in mental health skills // Eur J Gen Practice. 2008; 14 (1): 19-22.
8. Торопцова Н. В., Никитинская О. А. «Остеоскрінінг Росія» - соціальна програма по виявленню ризику переломів у населення: перші дані // Практикуючий лікар. 2012, № 3, 45-48.

О. М. Лесняк, доктор медичних наук, професор
А. Г. Закроева, кандидат медичних наук, доцент

ГБОУ ВПО УГМА Мінздоровсоцрозвитку Росії, Єкатеринбург

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf