Патогенетична терапія розсіяного склерозу

Розсіяний склероз (РС) - хронічне, аутоімунне захворювання центральної нервової системи (ЦНС), що характеризується запаленням білої речовини ЦНС, демиелинизацией і руйнуванням аксонів, що є найчастішою причиною неврологічної інвалідизації серед осіб молодого віку.

Середній вік хворих РС становить 30 років. Основний пік захворюваності РС припадає на вік 20-40 років. Захворюваність у віці до 16 років становить 2,7% випадків. РС зустрічається рідко у пацієнтів старше 60 років. Жінки хворіють РС в два рази частіше. Частота народження РС суттєво варіює по всьому світу. Так, число випадків РС збільшується в міру віддаленості від екватора, найбільш часто захворювання зустрічається в Північній Європі, Південній Австралії і центральній частині Північної Америки. Вважається, що в світі налічується близько 2 млн хворих, в тому числі в Росії - приблизно 150 000.

В останні роки досягнуто суттєві успіхи в розумінні патогенезу і розробки нових патогенетичних методів лікування РС. Загальноприйнятою є теорія про мультифакторіальної етіології РС, заснована на взаємодії факторів зовнішнього середовища (вірусу і / або іншого патогена і географічних чинників) і спадкової схильності.

На даний момент концепція патогенезу РС включає виділення початкової запальної фази, що супроводжується фазою демиелинизации, а потім фазою нейродегенерации [5; 7]. Ініціація иммунопатологических механізмів, а саме активація анергічних, неактивних СD4 + Т-клітин відбувається поза ЦНС при взаємодії відповідного рецептора Т-клітини і аутоантигена, пов'язаного з молекулами II класу головного комплексу гістосумісності на антиген-презентірующих дендритних клітинах, що сприяє проліферації Т-клітин. Субпопуляцій Т-клітин з їх різної функціональної диференціюванням і регуляторними взаємодіями надають великої ваги в иммунопатогенезе РС. Після антиген-презентірованія відбувається диференціація Т-лімфоцитів в ефекторні клітини двох видів - Т-хелпери 1 і 2 типу, секретуючі про- і протизапальні цитокіни відповідно. Тип Т-хелперів визначається впливом антигену, ко-стимуляції, а також цитокінового профілю в навколишньому середовищі [5]. Секреція прозапальних цитокінів сприяє активації інших імунних клітин - В-лифоцитов, макрофагів і інших Т-клітин, що посилює імунну відповідь [1; 7]. Крім цього, цитокіни даного профілю індукують експресію молекул адгезії.

Крім активації, диференціювання і проліферації Т-клітин, важливе значення має і порушення балансу різних субпопуляцій Т-клітин. Нещодавно була визначена роль CD4 + CD25 + FoxP3 регуляторних T-клітин. Проведені дослідження свідчать на користь дисрегуляции регуляторних Т-клітин, що грає важливу роль в патогенезі РС. Ці клітини беруть участь в підтримці імунологічної толерантності і мають здатність пригнічувати антігенспеціфіческую проліферацію і ефекторні функції аутореактівних лімфоцитів. Для пацієнтів з РС характерне зниження загальної кількості і гіпофункція регуляторних Т-клітин. Також отримані дані, що свідчать про різну функції і експресії CD4 + CD25 + FoxP3 Т-клітинами в залежності від варіанту перебігу РС (ремітируючого і вторинно прогредиентного).

Проникнення активованих СD4 + Т-клітин через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) в ЦНС здійснюється за участю хемокінів, молекул адгезії, протеаз і відбувається в кілька етапів [7]. На початкових етапах більше значення мають хемокіни, тоді як в подальшому взаємодію різних типів молекул адгезії, експресуються як на поверхні Т-лімфоцитів, так і на ендотеліальних клітинах, сприяє міграції клітин через гематоенцефалічний бар'єр за участю матриксних металопротеїназ [5].

У ЦНС відбувається реактивація Т-клітин антиген-презентірующімі клітинами, в якості яких виступають макрофаги і мікроглії. Проникли в ЦНС аутореактівние Т-клітини і вдруге активовані макрофаги і мікроглії також секретують прозапальні цитокіни (інтерферон-гамма, фактор некрозу пухлини-альфа (ФНП-альфа), лімфотоксин і ін.), Що ще більшою мірою індукує і підтримує запальні реакції і підсилює порушення проникності ГЕБ. Активація імунних реакцій, включаючи макрофаги, В-лімфоцити з продукцією антитіл, призводить до руйнування мієлінової оболонки. Фагоцитоз пошкоджених ділянок мієліну макрофагами здійснюється за участю цитотоксичних медіаторів, таких як ФНП-альфа, активних форм кисню, метаболітів оксиду азоту.

Імунозапальні зміни і демієлінізуюче поразки супроводжуються нейродегенеративних пошкодженням із загибеллю аксонів, яке спостерігається вже на ранніх стадіях захворювання і грає ключову роль в прогресуванні РС і розвитку необоротної інвалідизації пацієнтів [5; 8]. В якості ймовірної причини безпосередній деструкції аксонів при РС розглядається експресія на них молекули I класу головного комплексу гістосумісності, що робить їх уразливими до цитотоксичної впливу CD8 + Т-лімфоцитів [1]. Пошкодження аксонів може бути пов'язано із запальними реакціями, а саме збільшенням позаклітинного тиску при набряку; ексайтотоксіческого пошкодженням в результаті впливу збудливою амінокислоти глутамату; дегенеративними змінами при впливі оксиду азоту. Однак аксональне ушкодження можливо і за рахунок порушень трофічної підтримки, в тому числі при зміні експресії трофічних факторів, а також при хронічному демієлінізуючих процесу за рахунок порушення трофічного впливу олигодендроглиоцитов і мієлін-аксональних взаємодій [6; 8].

У формуванні неврологічного дефіциту при РС велика увага приділяється балансу між деструктивними і репаративними процесами [3]. Як механізми регресу клінічних симптомів розглядаються зменшення вираженості гострих запальних реакцій, ремієлінізації і поліпшення проведення за рахунок перерозподілу натрієвих каналів в деміелінізірованних аксонах. Ще одним фактором, що обумовлює відновлення тих чи інших функцій при незворотному пошкодженні мієліну і аксонів при РС, вважається кортикальная реорганізація [2; 5]. Таким чином, такий відомий феномен, як пластичність мозку, обумовлений декількома субстратами (включаючи збільшення аксональной експресії натрієвих каналів, синаптичні зміни, рекрутмент паралельних провідних шляхів або «латентних» зв'язків, реорганізацію віддалених областей, як, наприклад, субкортікальних ядер, що проектуються на кору) , може мати адаптивне значення в обмеженні функціональних проявів аксонального пошкодження при РС [1; 5].

Наведені уявлення визначають підходи до патогенетичного лікування РС, які складаються з двох основних напрямків: 1) лікування загострень і періодів різкого наростання активності захворювання, 2) попередження загострень і прогресування інвалідності.

Дані вивчення природного перебігу РС і результати клінічних випробувань показали, що чим раніше почнеться адекватне лікування, чим рідше і м'якше проходять загострення РС, тим менше в подальшому виражені атрофічні процеси, що визначають стійкі неврологічні порушення, т. Е. Тяжкість захворювання.

Сучасна оцінка ефективності методів лікування РС заснована на обов'язковому використанні ряду критеріїв, об'ектівізіруется зміни в клінічному стані хворих за трьома напрямками:

• вплив на частоту і тяжкість загострень, тривалість ремісії;

• вплив на приріст показників інвалідності по одній з неврологічних шкал (EDSS, MSFC і ін.);

• вплив на дані магнітно-резонансної томографії (МРТ), що дозволяють судити як про активність запального і демієлінізуючих процесу (загальний обсяг осередків, кількість «активних» вогнищ, що накопичують парамагнітний контраст), так і про вираженість нейродегенеративних змін, пов'язаних з прогресуванням інвалідності (ступінь локальної дегенерації - «чорні діри» і дифузійної атрофії).

Основним принципом лікування загострень РС є проведення глюкокортикостероїдної терапії, яка має протизапальну і імуносупресивну дію. Імунологічні ефекти глюкокортикоїдів полягають в пригніченні активації Т-клітин і продукції прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-2, інтерферону-гамма); збільшенні продукції прозапальних цитокінів; зменшенні експресії на макрофагах молекул головного комплексу гістосумісності ІІ типу, індукованої інтерфероном-гамма; пригніченні синтезу прозапальних цитокінів, простагландинів і лейкотрієнів макрофагами; перешкоді адгезії нейтрофілів до ендотеліальних клітин; пригніченні активації клітин ендотелію і молекул адгезії. Наведені механізми обумовлюють ефекти стероїдів на рівні гематоенцефалічний бар'єр, що перешкоджає проникненню імунних клітин і молекул в нервову систему. Крім цього, глюкокортикоїди пригнічують ядерний фактор каппа-В, що впливає на імунозапальні реакції, а також можуть індукувати апоптоз аутореактівних Т-клітин, що може сприяти придушенню гострої атаки РС. Таким чином, глюкокортикоїди стабілізують стан гематоенцефалічний бар'єр, обмежують запальні і аутоімунні процеси і ступінь руйнування мієліну, т. Е. Зменшують тяжкість і тривалість загострення і попереджають розвиток стійких неврологічних наслідків. Найбільша ефективність глюкокортикостероїдів досягається використанням їх в короткий відрізок часу під час найгострішої стадії загострення РС. Концентрація гормону в організмі при атаці РС повинна досягати досить високого рівня, тому найбільшого поширення набули схеми з введенням препарату в пульс-дозах (внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном в сумарній дозі 3000-7000 мг). Перевагою внутрішньовенної пульс-терапії перед таблетованих прийомом кортикостероїдів є велика ефективність при відсутності цілого спектра побічних ефектів, характерних для тривалого перорального прийому.

Для купірування важких загострень РС може використовуватися плазмаферез (2-3 сеансу). Висока ефективність його застосування показана і в поєднанні з внутрішньовенним введенням метилпреднізолону, після кожної маніпуляції, по 500-1000 мг.

У ряді випадків для зниження частоти і вираженості загострень, уповільнення частоти і вираженості інвалідизації використовується внутрішньовенне введення імуноглобуліну G. Передбачається кілька можливих механізмів його впливу: зв'язування і активація патогенних антитіл до імуноглобулінів; блокада Fc-рецептора на мононуклеарних фагоцитах, модулювання ендогенної продукції імуноглобулінів, ослаблення комплемент-опосередкованих ефектів; нейтралізація молекул, залучених в запальні реакції; індукція протизапальних цитокінів та апоптозу [7]. Однак в даний час відсутність великих контрольованих клінічних досліджень, обмеженість даних МРТ, відсутність чітко встановленої схеми запровадження при високій вартості препарату є основними проблемами в застосуванні імуноглобуліну при РС.

В даний час основним напрямком патогенетичної превентивної терапії РС є застосування препаратів, що змінюють перебіг РС, до яких відносяться імуномодулятори та імуносупресори.

Репеленти є першою лінією цієї терапії при РС і включають: інтерферони-бета - Бетаферон (інтерферон бета-1b), Ребіф (інтерферон бета-1а) для підшкірного введення і Авонекс (інтерферон бета-1а) для внутрішньом'язового введення, а також глатирамера ацетат (Копаксон-Тева).

Всі три препарати на основі інтерферону бета отримують за допомогою генно-інженерних методів з використанням рекомбінантної ДНК. Копаксон-Тева є синтетичним аналогом однієї з імуномодулюючих зон мієліну людини.

Для лікування ремітируючого РС показані всі три препарати інтерферону бета. Бетаферон застосовується в дозі 250 мкг (8 ММЕ) підшкірно через день. Слід зазначити, що, на відміну від Ребіф і Авонекса, Бетаферон виробляється Escherichia coli і відрізняється від природної молекули. Ребіф - єдиний препарат з двома зареєстрованими дозами (22 мкг і 44 мкг). Рекомендована доза Ребіф становить 44 мкг підшкірно три рази на тиждень. Ребіф в дозі 22 мкг рекомендується пацієнтам, які не переносять більш високу дозу, для титрування дози протягом першого місяця терапії та у пацієнтів у віці від 12-18 років для терапії ювенільного РС. Авонекс вводиться внутрішньом'язово 1 раз в тиждень в дозі 30 мкг (6 ММЕ). Для лікування вторинно прогредиентного РС застосовуються тільки два препарати - Бетаферон і Ребіф в дозі 44 мкг. Глатирамеру ацетат показаний для лікування тільки пацієнтів з ремітуючим плином РС і вводиться підшкірно щодня в дозі 20 мг.

Результати рандомізованих клінічних випробувань з виконанням всіх сучасних вимог доказової медицини показали, що регулярне проведення лікування зазначеними імуномодулюючими препаратами хворих з ремітуючим РС безпечно, дозволяє достовірно зменшити частоту і тяжкість загострень (в середньому на 25-33% в порівнянні з плацебо), а також достовірно уповільнити темпи прогресування інвалідності. Позитивний ефект стабільним протягом принаймні 5-10 років спостереження, особливо при ранньому початку лікування. Схожі результати отримані при використанні Бетаферона у хворих з вторинно-прогресуючим РС. Для лікування пацієнтів з клінічно ізольованим синдромом доведена ефективність двох препаратів - Авонекса і Бетаферона в плані уповільнення термінів формування достовірного РС.

Зазначені препарати мають різні механізми дії. Так, терапевтичні ефекти інтерферонів бета пов'язані з впливом на презентірованія антигенів і пригніченням проліферації і активації запальних клітин; пригніченням продукції прозапальних цитокінів та зміною цитокінового профілю в сторону протизапального фенотипу; а також зменшенням надходження лейкоцитів в ЦНС через гематоенцефалічний бар'єр за рахунок впливу на молекули адгезії, хемокіни і матриксних металлопротеінази, що веде до зменшення ураження нейронів. Крім цього, інтерферон бета індукує синтез фактора росту нервів астроцитами і підсилює секрецію нейротрофіну ендотеліальними клітинами при їх взаємодії з Т-лімфоцитами [4].

У свою чергу, до препаратів, модулирующим протягом РС, відноситься глатирамера ацетат, який володіє декількома механізмами дії: конкурентна з основним білком мієліну зв'язування з молекулою ІІ класу головного комплексу гістосумісності, що бере участь в презентірованія антигенів, а також активація Th2-фенотипу CD4 + Т-клітин , які перетинають гематоенцефалічний бар'єр і секретирующих протизапальні цитокіни (інтерлейкіни-4, інтерлейкін-10, інтерлейкін-13, трансформуючий фактор росту-бета), що призводить до пригнічення аутоімунного го відповіді на численні антигени мієліну [7]. Крім того, показано, що глатирамер ацетат-специфічні Т-клітини експресують нейротрофічний фактор мозкового походження і трансформуючий фактор росту-бета.

Крім ефективності, не менш важливе значення має і безпеку призначення лікарських засобів. З побічних ефектів при лікуванні інтерферонами зустрічаються грипоподібні (лихоманка, головні, м'язові і суглобові болі), місцеві (гіперемія, хворобливість), серцево-судинні (гіпотензія, тахікардія і аритмії) і гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія) реакції, а також неврологічні симптоми ( наростання вираженості спастичності, рідше - збільшення іншого неврологічної симптоматики на тлі грипоподібних явищ). Нечастим, але серйозним побічним ефектом є депресія з суїцидальними думками. Однак в даний час передбачається, що лікування інтерферонами бета не підвищує ризик розвитку депресивних порушень, а може індукувати або загострювати існували раніше психічні симптоми.

До найбільш частих побічних ефектів глатирамера ацетату відносять місцеві реакції, проте можливий розвиток і загальних системних реакцій, що включають вазодилятацию, болі в грудях, задишку, прискорене серцебиття, стан тривоги.

До препаратів другої лінії, що змінює перебіг РС, відносяться лікарські засоби з імуносупресивної дії: наталізумаб (Тісабрі); неселективні препарати - мітоксантрон (Новантрон), алемтузумаб; селективні препарати - рітуксімаб, кладрибін. Ці кошти показані при значному погіршенні перебігу ремітируючого і вторинно прогредиентного РС, за умови неефективності препаратів інтерферону бета або глатирамера ацетату.

В России зареєстрованій лишь мітоксантрон. У зв'язку з цим в нашій країні використовується тільки даний препарат. Мітоксантрон володіє імуносупресивної ефектом на Т- і В-лімфоцити, знижує продукцію прозапальних цитокінів, а також, як показано in vitro, індукує апоптоз антиген-презентірующих клітин і дезактивирующий макрофаги. Механізм дії мітоксантрону полягає в тому, що він викликає пошкодження ДНК, а також порушує репарацію ДНК шляхом придушення топоізомерази-ІІ. Передбачається кілька схем застосування препарату - по 12 мг / м2 внутрішньовенно кожні 3 або 6 місяців, краще також у поєднанні з метилпреднізолоном. Для лікування пацієнтів зі злоякісним перебігом захворювання доцільно щомісячне введення мітоксантрону внутрішньовенно крапельно з премедикацией 1 г метилпреднізолону внутрішньовенно крапельно протягом 6 місяців. Сумарна доза не повинна перевищувати 100 мг / м2. Призначення мітоксантрону як у чоловіків, так і у жінок вимагає особливої ​​обережності через можливість розвитку кумулятивної кардіотоксичності, пригнічення кровотворення і гонадной дисфункції. У зв'язку з цим тривалість курсового лікування становить не більше двох років і включає не більше 8 інфузій, обов'язково під контролем ЕХО-кардиографии.

Одним з активно розроблюваних нових напрямків в терапії РС є використання моноклональних антитіл, спрямованих на специфічні антигени. Так, антитіла до молекул адгезії можуть пригнічувати один з основних етапів патогенезу РС - взаємодія з ендотеліальними клітинами і міграцію лімфоцитів через гематоенцефалічний бар'єр. Одним з таких препаратів, які пройшли клінічні випробування при РС, є наталізумаб, що зв'язується з альфа4-субодиницею альфа4бета1- і альфа4бета7-інтегринів [10]. Наталізумаб показаний в якості монотерапії для лікування пацієнтів з ремітуючим РС, у яких на фоні попередньої терапії інтерфероном бета спостерігалося хоча б одне загострення, або пацієнтів з швидко прогресуючим важким ремітуючим плином, у яких спостерігалося не менше двох загострень за попередній рік і виявлено негативна динаміка на МРТ (нові осередки, які накопичують контрастну речовину, або збільшення загального обсягу осередкового ураження мозку за кількістю Т2-вогнищ). Препарат вводиться кожні 4 тижні внутрішньовенно крапельно протягом 1 години в дозі 300 мг. Курсове лікування, як правило, розраховане на 2 роки. Однак при цьому необхідно враховувати підвищений ризик розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії і можливе підвищення ризику інших опортуністичних інфекцій [4].

В даний час вивчаються різні препарати для перорального прийому, включаючи імуносупресивні агенти кладрибін і лаквінімод. Також виявлено пригнічення активованих лімфоцитів під впливом Фінголімод, показана імумономодуляторної і імуносупресивної активність діметілфумарата. Дані препарати продемонстрували ефективність при РС, щонайменше, по нейровізуалізаційні даними [5]. У тому числі вивчається можливість призначення при РС статинів, які крім гіполіпідемічної дії мають і імумономодуляторної активністю [6; 9].

Оскільки провідним механізмом наростаючої інвалідизації пацієнтів з первинно-прогресуючим перебігом РС прийнято вважати переважаючі дегенеративні зміни в нервовій тканині, всі вищевказані препарати виявилися неефективними в терапії первинно-прогресуючого РС. В даний час ведеться розробка препаратів, що мають нейропротектівнимі властивостями.

Таким чином, існує велика кількість терапевтичних напрямків при РС, більшість з яких, найімовірніше, будуть застосовуватися в практиці лікування найближчим часом. При цьому перевага буде віддана препаратів, спрямованим на конкретні патогенетичні механізми демієлінізуючого процесу при РС.

література

1. Завалишин І. А., Переседова А. В., Стойда Н. І. та ін. Порівняльний аналіз ефективності імуномодулюючої терапії розсіяного склерозу Ребіф 22 мкг, Бетаферон і копаксоном (результати 3 років лікування) // Журнал неврології і психіатрії ім. С. С. Корсакова 2007, випуск 4 «Розсіяний склероз». С. 99-105.

2. Arnold DL, Campagnolo D., Panitch H. et al. Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS.//J.Neurol. 2008; 255 (10): 1473-1478.

3. Capobianco M., Rizzo A., Malucchi S. et al. Glatiramer acetate is a treatment option in neutralising antibodies to interferon-beta-positive patients // Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: S227-229.

4. Comi G. Induction vs. escalating therapy in multiple sclerosis: practical implications // Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: S253-255.

5. Confavreux C., Vukusic S. Multiple sclerosis: a degenerative disease? // Bull. Acad. Natl. Med. 2008; 192 (3): 483-491.

6. Coyle PK Early treatment of multiple sclerosis to prevent neurologic damage // Neurology 2008; 71 (24 Suppl. 3): S3-7.

7. Dong C., Flavell RA Cell fate decision: T-helper 1 and 2 subsets in immune responses // Arthritis Res. 2000; 2: 179-188.

8. Fong JS, Rae-Grant A., Huang D. Neurodegeneration and neuroprotective agents in multiple sclerosis // Recent Pat. CNS Drug Discov. 2008; 3 (3): 153-165.

9. Freedman MS Induction vs. escalation of therapy for relapsing multiple sclerosis: the evidence // Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: S250-252.

10. Goodin DS, Cohen BA, O'Connor P. et al. Assessment: the use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiple sclerosis (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology 2008; 71 (10): 766-773.

І. А. Завалишин, доктор медичних наук, професор
Д. Д. Єлісєєва
НЦН РАМН, Москва

Купити номер з цією статтей в pdf