Неферментуючі бактерії в аспекті множинної антибіотикорезистентності збудників внутрішньолікарняних інфекцій

1. Загальна характеристика групи неферментуючих бактерій
2. Клінічне значення неферментуючих бактерій
3. Резистентність до антибіотиків
4. Неферментуючі бактерії в аспекті лікарняної гігієни

Ми продовжуємо знайомство з «поганими хлопцями» з команди ESKAPE, які, на думку Американського товариства інфекційних хвороб (Infectious Diseases Society of America - IDSA), доставляють клініцистам найбільше проблем, пов'язаних з резистентністю до антибіотиків [1]. На цей раз у фокусі уваги виявляться А: Acinetobacter baumanii і Р: Pseudomonas AЕ ruginosa. Обидва ці мікроорганізму відносяться до так званим неферментуючих бактерій (НФБ), що володіє деякими загальними властивостями, в тому числі множинної антибіотикорезистентністю. Тому ми не обмежимося виключно двома видами мікроорганізмів, а розглянемо цю групу ширше.

Загальна характеристика групи неферментуючих бактерій

Група грамнегативнихаеробних бактерій отримала назву неферментуючих завдяки тому, що на відміну від величезного сімейства Enterobacteriaceae не ферментує (розкладає) глюкозу, а використовує її оксидативного. Все неферментуючі бактерії невибагливі до живильних середовищ, але деякі, наприклад Stenotrophomonas maltophilia, ростуть повільніше, ніж найбільш типовий представник групи Pseudomonas aeruginosa - синьогнійна паличка. Цей вид бактерій, відкритий в XIX столітті, отримав свою першу назву Bacterium pyocyaneum изза синезеленого кольору гною, з якого він був вперше виділений. Завдяки золотистому блиску (aeruginosa) і незабутньому квітковому запаху колоній синьогнійну паличку важко переплутати з іншими бактеріями на поживних середовищах.

У табл. 1 представлені основні пологи неферментуючих грамнегативнихбактерій, що мають значення в патології людини. Крім двох збудників - P.aeruginosa і A.baumanii, названих Американським товариством інфекційних хвороб в числі найбільш проблемних для лікування антибіотиками, вказані S.maltophilia і B.cepacia, а також деякі інші представники пологів Stenotrophomonas і Burkholderia. Рід Ralstonia був порівняно недавно виділений з роду Burkholderia в окрему таксономічну групу, хоча його основний представник R.pickettii був помічений як збудник опортуністичних інфекцій ще під старою назвою Burkholderia рickettii. Деякі диференціальні ознаки з табл. 1, що мають значення для рутинної лабораторної діагностики, можуть бути корисні для первинної орієнтування. Мікробіологія була і залишається останнім оплотом, де всі органи людського сприйняття мають значення і нелегко піддаються заміні бездушною технікою. Той, хто одного разу відчув жасминовий запах і сланцевий блиск колоній синьогнійної палички, безпомилково розпізнає її знову. Однак в XXI столітті триває повсюдне наступ об'єктивної «алгебри» в сферу суб'єктивної «гармонії» органів почуттів людини в застосуванні до діагностики. Сучасні біохімічні аналізатори та особливо методи, засновані на генетичному аналізі, вносять істотну коригування в ідентифікацію та систематизацію мікроорганізмів. Так, наприклад, ідентифікація бактерій роду Acinetobacter до виду є практично нерозв'язним завданням в рутинній лабораторії. Тільки новий метод MALDITOF може достовірно відрізнити бактерії групи Acinetobacter baumanii, куди входять Acinetobacter pittii і А.nosocomialis, від бактерій інших видів Acinetobacter. При цьому саме група A.baumanii асоціюється з важкими інфекціями. Інші види Acinetobacter постійно зустрічаються в пробах із зовнішнього середовища і по праву вважаються маловірулентнимі.

Все НФБ люблять вологу і широко поширені в зовнішньому середовищі: воді, ґрунті, рослинах. Потрапивши в умови закритого приміщення, наприклад лікарняного стаціонару, вони не тільки добре зберігаються, але можуть навіть розмножуватися в будь-яких вологих місцях: туалетах, душах, в судинах з різними розчинами, включаючи квіткові вази. Однак синьогнійна паличка та інші НФБ в невеликій кількості містяться також в складі нормальної мікрофлори людини в кишечнику, слизової носоглотки, на шкірі. Тому не виключено ендогенне походження опортуністичних інфекцій, викликаних цією групою бактерій. Зрозуміло, при знаходженні збудників в нестерильних рідинах і порожнинах, а також у відкритих ранах необхідно диференціювати інфекцію і колонізацію.

Клінічне значення неферментуючих бактерій

За винятком Burkholderia pseudomallei - збудника конкретної нозологічної форми - меліоїдоза, всі інші НФБ викликають опортуністичні інфекції без певної локалізації і патогномонічних симптомів. Чи викличе Acinetobacter spp. або Stenotrophomonas spp. пневмонію або сепсис, залежить від місця проникнення збудника, і в першу чергу - від захисних сил організму пацієнта. Однак в результаті багаторічних клінічних спостережень стало можливим узагальнити деякі особливості інфекцій, викликаних P.aeruginosa і A.baumanii.

P.aeruginosa [2]

Синьогнійна паличка є типовим умовно мікроорганізмів. Володіючи численними факторами вірулентності (токсинами, адгезини і т.д.), вона зустрічається у 3-5% здорових людей на шкірі, в носоглотці і калі. Колонізація синьогнійної палички переходить в інфекцію у пацієнтів з імунодефіцитами, особливо у хворих на муковісцидоз і діабетом.

Серед амбулаторних інфекцій, викликаних P.aeruginosa, слід згадати патогномонічний зовнішній отит ( «вухо плавця»), що виникає після відвідування басейну, а також дерматит, цистити, кератит (в зв'язку з контактними лінзами). З системних позалікарняних інфекцій описані випадки ендокардиту і остеомієліту хребта у внутрішньовенних наркоманів, в основному молодих чоловіків.

Однак найбільшу проблему представляє внутрілікарняна P.aeruginosa інфекція. У лікарнях США P.aeruginosa інфекції реєструються в середньому у 4 пацієнтів на 1000 виписаних (0,4%) [3]. P.aeruginosa - четвертий за частотою виділення збудник, який відповідає за виникнення 10% госпітальних інфекцій. При цьому частка штамів, резистентних як до фторхінолонів, так і до карбапенемам, постійно збільшується. Найбільш часто уражається сечовий тракт після катетеризації. Порядку 12% уретральних інфекцій в умовах стаціонару викликані P.aeruginosa. Уретральна інфекція у ослаблених пацієнтів нерідко ускладнюється сепсисом. На частку уросепсиса припадає близько 40% всіх P.aeruginosa бактериемий. Так само частим джерелом синьогнійної септицемії є шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Протягом 72 годин після госпіталізації частота носійства в шлунково-кишковому тракті збільшується від 3% у здорових людей до 20% у пацієнтів стаціонарів. P.aeruginosa може вражати будь-яку ділянку ШКТ від глотки до прямої кишки, викликаючи інфекції різного ступеня тяжкості - від банального гастроентериту до некротичного ентероколіту.

Шкіра і м'які тканини також легко піддаються синьогнійної інфекції, природно, якщо є первинні ураження: рани, мокнуть, опіки. Опікова синьогнійна інфекція характеризується важким перебігом і високою летальністю, порівнянної з гострими системними інфекціями, такими як пневмонія, сепсис, менінгіти.

Системні синьогнійної інфекції зустрічаються виключно у пацієнтів з імунодефіцитами. Особливо злоякісний перебіг пневмонії у хворих на муковісцидоз. Колонізація легких муковісцідозного хворих зустрічається дуже часто, і елімінувати синьогнійну паличку в таких випадках практично неможливо.

P.aeruginosа становить близько 25% всіх госпітальних грамнегативних бактериемий.

A.baumanii [4]

A.baumanii описаний як збудник важких інфекційних станів, таких як сепсис, пневмонія, менінгіт, ранова та уретральна інфекція. Летальність пацієнтів з ацінетобактерним сепсисом і вентіляторассоціірованной пневмонією, викликаною A.baumanii, доходить до 52% [5], нейрохірургічних хворих з менінгітом - до 73% [6]. Однак важкі основні захворювання пацієнтів інтенсивних стаціонарів завжди залишають сумнів в тому, чи була Acinetobacter інфекція причиною або лише свідком смерті хворого. Так, було показано, що асоційована з Acinetobacter інфекцією летальність становить від 7,8 до 23% [7].

Пневмонії, викликані A.baumanii, склали в США 5-10% всіх пневмоній в інтенсивних стаціонарах і характеризуються більш тривалим перебуванням в стаціонарі і високою летальністю. A.baumanii відноситься до шести найбільш частим збудників внутрішньолікарняних і вентіляторассоціірованних пневмоній в світі [8].

Пневмонії, викликані A.baumanii, були досі описані тільки в тропічних регіонах Австралії і Південно-Східної Азії. При цьому вони виникали переважно у пацієнтів з імунодефіцитами або принаймні з обтяжуючими супутніми чинниками, такими як діабет, хронічна обструктивна хвороба легень, алкоголізм, куріння. Характерним було фульмінантні протягом з бактеріємією і високою летальністю (40-60%) [9].

Бактериемия / сепсис A.baumanii була ізольована в 1,3% з 25 000 випадків мономікробной бактериемий, проаналізованих в США. З показником захворюваності 0,6 на 10 000 госпіталізованих пацієнтів A. baumanii була віднесена до 10 найчастішим збудників, що викликають бактериемию [10]. Особливістю бактериемий, викликаних A.baumanii, є порівняно пізніше виникнення (в середньому через 26 днів після госпіталізації). Поряд з первинними катетерассоціірованнимі бактеріємії описані також вторинні інфекції після уретральной, рановий інфекцій або пневмонії. Факторами ризику для виникнення A.baumanii бактеріємії в мультіваріантном аналізі були названі пневмонії, гематологоонкологіческое основне захворювання, чоловіча стать, пухлини і попередня нозокомиальная інфекція [11]. Летальність A.baumanii бактеріємії, викликаної карбапенемрезістентнимі штамами, склала 46% в порівнянні з летальністю в 28,3% при бактеріємії, викликаної карбапенемчувствітельнимі штамами A.baumanii [12].

Раневая інфекція колонізація A.baumanii на шкірі здорових людей є первинним чинником ризику виникнення ранових і опікових інфекцій. Частота госпітальної рановий A.baumanii інфекції в інтенсивних стаціонарах складає в загальному не більше 2%. Однак у поранених солдатів, задіяних в Іраку і Афганістані, A.baumanii була виділена в 32,5% випадків [13].

Резистентність до антибіотиків

Основне питання клініциста до мікробіологові - чим лікувати? Антибіотикограмою виділеного збудника - головне, що як і раніше цікавить лікаря, який отримав відповідь з лабораторії. Однак, вельмишановний колега, не поспішайте перегортати сторінку, пропустивши латинська назва збудника, кількісний і якісний склад мікрофлори посланого на аналіз матеріалу. Саме ці відомості разом з клінічною симптоматикою допоможуть вам відповісти на питання: чи має місце інфекція, яку дійсно потрібно лікувати антибіотиками, або тільки колонізація, яку лікувати марно, а з урахуванням спектра рекомендованих антибіотиків - ще й не нешкідливо для хворого.

Тільки прийнявши рішення про доцільність антибіотикотерапії, ви можете приступити до поглибленого вивчення антибіотикограми або, за відсутністю останньої, заглянути в будь-який з численних довідників по вибору антибіотиків на підставі мікробіологічного діагнозу. Саме етіологічний діагноз інфекції допоможе раціонального призначення антибіотикотерапії, виключивши свідомо бездіяльні групи препаратів. В еру антибіотиків з численними назвами груп і генериків нелегко розібратися не тільки клініцисту, а й мікробіологові. З метою полегшення і правильної інтерпретації лабораторних досліджень чутливості до антибіотиків група європейських експертів (Eu ropean C ommittee on A ntimicrobial S usceptibility T esting - EUCAST) виробила правила тестування антимікробних препаратів і інтерпретації результатів для клінічного застосування. У жовтні 2011 року опубліковано друге видання «Правил ...» від експертів EUCAST, доступне в Інтернеті [14].

НФБ є свідомо мультирезистентними. Це обумовлено наявністю первинної, конституціональної несприйнятливості до багатьох груп антибіотиків, яка в англомовній літературі отримала назву intrinsic resistance. Пояснюється ця резистентність тим, що особливим чином організована клітинна стінка грамнегативних бактерій не пропускає антибіотик всередину. Це властивість було притаманне псевдомонадам і іншим НФБ з часів їх самостійного, нешкідливого існування у зовнішньому середовищі, але виявилося надзвичайно корисним в боротьбі за розширення сфер проживання аж до людини. Пізніше було доведено, що, крім зниженою проникності клітинної стінки, конституціональна резистентність посилюється наявністю активного видалення (помпа, насос, efflux) антибіотиків з бактеріальної клітини.

Ця первинна резистентність робить непотрібним застосування і недоцільним тестування чутливості виділених від пацієнта НФБ до пеніциліну, ампіциліну, цефалоспоринів 1-го та 2-го покоління (цефазолін, цефокситин, цефамандол, цефуроксим), глікопептидів, макролідів, фузидієвої кислоті, лінкозамідів, стрептограмінів, рифампіцину, даптоміцином і лінезоліду .

Крім цього, НФБ можуть мати додаткові, придбаними (acquired) механізмами резистентності, а саме:

1. Продукція ферментів, що розкладають антибіотики, найчастіше хромосомних bлактамаз Amp C (цефалоспорини третього покоління і пеніциліни широкого спектра).

2. Ферментативна інактивація антибіотиків шляхом модифікації (аміноглікозиди).

3. Втрата транспортних білків (порінов), які здійснюють доставку антибіотика всередину клітини (карбапенеми).

У табл. 2 наведені дані EUCAST про первинну резистентності основних представників НФБ до інших, крім перерахованих вище, груп антибіотиків.

Як видно з табл. 2, представники групи НФБ мають виборчої сприйнятливістю до теоретично дієвим антибіотиків. Наприклад, колістин (поліміксин В), який изза підвищеної токсичності використовується частіше як діагностичний препарат для ідентифікації НФБ in vitro, залишається останнім оплотом в боротьбі з P.aeruginosa і A.baumanii і в той же час абсолютно не діє на B.cepacia. Аналогічна ситуація спостерігається з триметопримом / сульфаметоксазолом (котримоксазол), який є препаратом вибору для лікування інфекцій, викликаних S.maltophilia і B.cepacia, але числиться в списку непотрібних антибіотиків відносно P.aeruginosa в зв'язку з виборчою резистентністю синьогнійної палички до триметоприму. Карбапенеми, які мають дуже широкий спектр дії, принципово не діють на S.maltophilia. Особливо слід обговорити чутливість НФБ доаміноглікозидів. S.maltophilia і B.cepacia природно стійкі до всіх аміноглікозидів, що пояснюється поганою проникністю клітинної стінки для цієї групи антибіотиків і активним їх Еффлюкс. S.maltophilia додатково продукує ферменти, модифікують аміноглікозиди. P.aeruginosa природно стійка тільки до канаміцину і неоміцину. Така мозаїчність, вибірковість дії різних антибіотиків в межах групи схожих бактерій (НФБ) ще раз розвінчує міф клініцистів про існування універсальних антибіотиків, які підходять для лікування будь-опортуністичної інфекції, і ще раз підтверджує доцільність мікробіологічної діагностики для призначення ефективної антибіотикотерапії. Однак отримані in vitro результати тестування повинні бути належним чином інтерпретовані, перш ніж будуть застосовані для призначення антибіотикотерапії. Приклади такої інтерпретації за погодженням з експертами EUCAST наведені в примітках до табл. 2.

За правилами EUCAST, в разі, якщо тестування in vitro все ж продемонструвало деяку чутливість до антибіотиків, позначених як недіючі (R), слід інтерпретувати це як артефакт (помилка тестування). При відсутності альтернативи і повторному тестуванні антибіотик можна застосувати, але з обережністю.

Кроме первинної резістентності в правилах EUCAST згадується Існування питань комерційної торгівлі мікроорганізмів з вінятковою (Вихід за рамки правил) резістентністю (Exceptional Resistance Phenotypes). Саме ЦІ, поки ще мало пошірені мікроорганізми, например ванкоміцінорезістентності стафілококі або пеніціллінорезістентніе стрептококи, привертають особливо Рамус дослідніків. З'явилися таких фенотіпів є початком новой Тенденції в розвитку антибіотикорезистентності. Так відбувалося, например, з бактеріямі родини Enterobacteriaceae, стійкімі до карбапенемам. Ще кілька років тому Такі бактерії зустрічаліся дуже Рідко. Зараз Частка карбапенемоустойчівіх клебсієл и Кишкова палічок доходити до декількох відсотків від клінічно значущих ізолятів. Тенденції в антибіотикорезистентності можна простежіті за данімі EARSNet - системи спостереження за антібіотікорезістентністю при Європейському центрі з контролю за інфекціямі (ECDC). Для P.aeruginosa ведеться збір та аналіз даних щодо резистентності до карбапенемів, фторхінолонів, аміноглікозидів, цефтазідіму і піперацилліну / тазобактаму. Так само, як і в випадку з ESBLпродуцентамі, серед бактерій родини Enterobacteriaceae частота народження мультирезистентною P.aeruginosa в Південній і Східній Європі значно вище, ніж в Північній і Центральній (EARSNet).

Що стосується A.baumanii, найбільшу увагу привертає поширення резистентності до карбапенемів. Механізм резистентності ацінетобактер до карбапенемам пов'язаний перш за все з наявністю карбапенемаз класу В (металлоbлактамази). Молекулярноепідеміологіческіе дослідження в Німеччині показали, що в 79% випадків стійкість до карбапенемам асоціюється з наявністю у A.baumanii карбапенемази групи ОХА23 [15].

Неферментуючі бактерії в аспекті лікарняної гігієни

Основна властивість неферментуючих бактерій, що визначає принципи гігієнічних заходів в умовах стаціонарів, - здатність виживати в зовнішньому середовищі в умовах вологості. Туалети, душі, рукомийники, вологі ганчірки, а також квіткові вази, фізіологічний розчин, деталі медичних приладів для інвазивних процедур - все, що так чи інакше містить нестерильну вологу, може бути обсемінено неферментуючими бактеріями. Особлива увага приділяється в останні роки карбапенемоустойчівим штамів A .baumanii, які викликають наростаюче число спалахів внутрішньолікарняних інфекцій. Нагальна необхідність встановлення контролю над спалахами в стаціонарах привела до появи безлічі публікацій, присвячених вивченню шляхів поширення A.baumanii інфекції та рекомендацій щодо її профілактики [16].

Джерелом A.baumanii може бути сам пацієнт завдяки носія на здоровій шкірі (до 1% обстежених) або в шлунково-кишковому тракті (у 10% хворих при надходженні до стаціонару і близько 40% після тривалого перебування в палатах інтенсивної терапії) [17]. Тривале носійство мультирезистентного A.baumanii серед персоналу за прикладом метіціллінорезістентних стафілокока в літературі не описано, хоча недотримання гігієнічної дезінфекції рук постійно називається як один з факторів виникнення і підтримки внутрішньолікарняних спалахів A.baumanii інфекції [18]. Серед інших грамнегативних бактерій, які, як правило, не стійкі до висихання, Acinetobacter spp. є винятком і здатний тривалий час виживати в зовнішньому середовищі, включаючи сухі поверхні [19]. Резервуаром збудника можуть служити медичні інструменти [20]. Особливо насторожують повідомлення про аерогенної передачі A.baumanii інфекції, можливої в разі локалізації збудника в дихальних шляхах [21].

У США і деяких європейських країнах, включаючи Німеччину, розроблені рекомендації для контролю і профілактики поширення мультирезистентних збудників, в тому числі P.aeruginosa і A.baumanii, в умовах стаціонару. При цьому особлива увага приділяється ступеня мультирезистентності збудника до антибіотиків. Відповідно до класифікації антибіотикорезистентних мікроорганізмів, запропонованої експертами ECDC, в залежності від числа груп недієвих антибіотиків розрізняють мультирезистентні (multidrug MDR), екстенсівнорезістентние (extensive drug XDR) і панрезістентним (pandrugresistant PDR) мікроорганізми [22]. Комісія по лікарняній гігієни та інфекційного контролю при Інституті Роберта Коха (Німеччина) запропонувала іншу, клінічно функціональну класифікацію різних типів резистентності грамнегативних бактерій із зазначенням груп антибіотиків, які втратили свою дію стосовно відповідних ізолятів [23] (табл. 3).

Обидві сучасні класифікації мультирезистентності мікроорганізмів призначені для організації інфекційного контролю, тому не обтяжені відомостями про генетичні механізми антибіотикорезистентності (наприклад, ESBL і т.д.). Німецька класифікація, до того ж, конкретно вказує на препарати вибору, обов'язкові для тестування певного збудника.

Найбільш суворі заходи, що включають обов'язкову ізоляцію пацієнта в окремій палаті і обстеження контактних осіб, робляться при виявленні в стаціонарі карбапенемоустойчівих A.baumanii і P.aeruginosa, тобто так званих панрезістентним або, згідно німецької класифікації, 4МРГНмікроорганізмов.

Крайній захід переривання спалахів внутрішньолікарняних інфекцій - закриття стаціонару для нових надходжень з проведенням ретельного чищення і заключної дезінфекції. Саме спалаху, викликані карбапенемоустойчівимі штамами A.baumanii, з наростаючою частотою в порівнянні з іншими збудниками приводили до закриття стаціонарів в останні роки [24].

Однак не будемо втомлюватися повторювати, що найбільш дієвий і універсальний профілактичний і протиепідемічний захід при нозокоміальних інфекціях будь-якого генезу - це суворе дотримання стандартів гігієни, включаючи дезінфекцію рук персоналу, методів асептики і антисептики.

список літератури

1. IDSA Report. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. - 2009. - 48. - 112.

2. http://textbookofbacteriology.net/pseudomonas.html

3. National Nosocomial Infections Surveillance System Report, data summary from January 1 992 through June 2004, issued October 2004 // Am. J. Infect. Control. - 2004. - 32. - 47 085.

4. Wisplinghoff H., Seifert Н. Infektionen mit Acinetobacter baumannii - Klinische Bedeutung und Therapieoptionen (Clinical features and therapeutic options of Acinetobacter baumannii infections. Клінічне значення та лікування Acinetobacter baumanniiінфекціі. - нім.) // Hyg. Med. - 2012. - 37. - 1/2. - 815.

5. Cisneros JM Bacteremia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical findings, and prognostic features // Clin. Infect. Dis. - 1996. - 22. - 102632.

6. Khan FY, Abukhattab M., Baager K. Nosocomial postneurosurgical Acinetobacter baumannii meningitis: a retrospective study of six cases admitted to Hamad General Hospital, Qatar // J. Hosp. Infect. - 2011 року; Dec 6.

7. Falagas ME, Rafailidis PI Attributable mortality of Acinetobacter baumannii: no longer a controversial issue // Crit. Care. - 2007. - 11. - 134.

8. Jones RN Microbial etiologies of hospitalacquired bacterial pneumonia and ventilatorassociated bacterial pneumonia // Clin. Infect. Dis. - 2010. - 51 (Suppl. 1). - S817.

9. Ong CW, Lye DC, Khoo KL, Chua GS, Yeoh SF, Leo YS et al. Severe communityacquired Acinetobacter baumannii pneumonia: an emerging highly lethal infectious disease in the AsiaPacific // Respirology. - 2009 Nov. - 14 (8). - 12005.

10. Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent SM, Seifert H., Wenzel RP, Edmond MB Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study // Clin. Infect. Dis. - 2004 Aug 1. - 39 (3). - 30917.

11. Kang CI, Chung DR, Peck KR, Song JH Clinical predictors of Pseudomonas aeruginosa or Acinetobacter baumannii bacteremia in patients admitted to the ED // Am. J. Emerg. Med. - 2011 року; Oct 24.

12. Sheng WH, Liao CH, Lauderdale TL, Ko WC et al. A multicenter study of risk factors and outcome of hospitalized patients with infections due to carbapenemresistant Acinetobacter baumannii // Int. J. Infect. Dis. - 2010 року; Sep. - 14 (9). - e7649.

13. Griffith ME, Ellis MW, Murray CK Acinetobacter nares colonization of healthy US soldiers // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. - 2006 Jul. - 27 (7). - 7878.

14. EUCAST: Expert rules in antimicrobial susceptibility testing, Version 2, Oct. 2011 http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/EUCAST_SOPs/EUCASTExpertrulesv2CMI.pdf

15. Kaase М. Carbapenemasen bei Acinetobacter baumannii: Molekulare Epidemiologie in Deutschland und Hinweise zur Diagnostik. (Карбапенемази Acinetobacter baumannii: молекулярна епідеміологія в Німеччині та рекомендації з діагностики. - нім.) // Hyg. Med. - 2012. - 37. - 1/2. - 1619.

16. Wendt С. Empfehlungen zu Hygienemaßnahmen zur Prävention der Übertragung von Acinetobacter baumannii (Рекомендації по гігієнічним заходам для профілактики передачі Acinetobacter baumannii. - нім.) // Hyg. Med. - 2012. - 37. - 1/2. - 2024.

17. Doughari HJ, Ndakidemi PA, Human IS, Benade S. The ecology, biology and pathogenesis of Acinetobacter spp .: an overview // Microbes Environ. - 2011. - 26 (2). - 10112.

18. Roberts SA, Findlay R., Lang SD Investigation of an outbreak of multidrug resistant Acinetobacter baumannii in an intensive care burns unit // J. Hosp. Infect. - 2001. - 48 (3). - 22832.

19. Kramer A., ​​Schwebke I., Kampf G. How long do nosocomial pathogens persist on inanimate surfaces? A systematic review // BMC Infect. Dis. - 2006. - 6. - 130.

20. Bernards AT, Harinck HI, Dijkshoorn L., van der Reijden TJ, van den Broek PJ Persistent Acinetobacter baumannii? Look inside your medical equipment // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. - 2004. - 25 (11). - 10024.

21. Moultrie D., Hawker J., Cole S. Factors associated with multidrugresistant Acinetobacter transmission: an integrative review of the literature // AORN J. - 2011. - 94 (1). - 2736.

22. Magiorakos AP, Srinivasan A., Carez RB, Carmeli Z., Falagas ME, Giske CG et al. Multidrugresistant, extensively drugresistant and pandrugresistant bacteria. An international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. - 18. - 268281.

23. Von Baum H., Kaase M., Meyer E., Schaumann R., SugerWiedeck H., Wendt C. Definition der Multiresistenz gegenüber Antibiotika bei gramnegativen Stäbchen im Hinblick auf Maßnahmen zur Vermeidung der Weiterverbreitung (Визначення «мультирезистентність проти антибіотиків» в світлі заходів для запобігання поширенню. - нім.) // Epidemiologisches Bulletin. - 2011. - 36. - 3379.

24. Hansen S., StammBalderjahn S., Zuschneid I., Behnke M., Rüden H., Vonberg RP, Gastmeier P. Closure of medical departments during nosocomial outbreaks: data from a systematic analysis of the literature // J. Hosp. Infect. - 2007. - 65 (4). - 34853.