ОБГРУНТУВАННЯ НЕОБХІДНОСТІ ПРОБІОТИКІВ У лікування діареї, ПОВ'ЯЗАНИХ З ПРИЙОМОМ АНТИБІОТИКІВ, У ДІТЕЙ

Чернишова О.Е., Донецький національний медичний університет ім.М.Горького, м Красний Лиман

Резюме. У статті розглянуті проблемні питання нераціонального призначення антибактеріальних засобів у дітей, розвитку побічних патологічних реакцій і ускладнень, зокрема, антибиотикоассоциированной диарей. Представлені сучасні засоби для профілактики і лікування даної категорії захворювань, зокрема, застосування пробіотиків.

Широке застосування в клінічній практиці минулого століття антимікробних препаратів, поза сумнівом, визначило глобальний підхід до лікування інфекційних захворювань, що дозволило врятувати мільйони людських життів і дало можливість з оптимізмом розглядати результати терапії багатьох захворювань. Здавалося, поряд з вакцинацією, виявлена ​​панацея, "золота куля", назавжди рятує людство від інфекційних бід. З кожним роком з'являлися нові класи антибіотиків, а до 70-х років XX століття склалося враження, що всі основні інфекційні захворювання вже переможені. Більш того, в 1969 році Вільям Стюарт, Президент міжнародної асоціації хірургів заявив в конгресі США: «... З огляду на, досягнення антибактеріальної терапії та програм вакцинації найближчим часом можна буде закрити книгу інфекційних хвороб ...».

Однак, дуже скоро з'ясувалося, що святкувати перемогу над хвороботворними мікроорганізмами рано, перевага людини над природою було ілюзорним. І справа не тільки в тому, що мікроорганізми включили механізми резистентності і нечутливості до використовуваних нами антибіотиків. Сьогодні можна говорити і про значну кількість небажаних реакцій і побічних ефектів антибіотикотерапії (АБТ), причому, що викликаються практично всім спектром антибактеріальних засобів.

Серед ускладнень, що розвиваються при застосуванні антимікробних засобів найбільш частими є антибиотикоассоциированной діареї (ААД) [1]. Антибіотико діарея - це 3 і більше епізоду неоформленого стільця протягом 2 або більше днів на тлі застосування антибіотиків, або протягом 8 тижнів після їх відміни [2]. За даними Експертного комітету ВООЗ, 2010р, до 30% всіх побічних реакцій антибіотикотерапії - антибіотико діарея.

Частота виникнення ААД у госпіталізованих пацієнтів в залежності від профілю захворювання, використовуваних препаратів і дії певних чинників може варіювати від 3 до 30%, у дітей - до 40%. Спорадичні або групові випадки ААД досить часто реєструються в дитячих, хірургічних, терапевтичних, урологічних, геріатричних та інших стаціонарах. Цікаві дані Biocodex Laboratories, 2011, згідно з якими серед 16 200 пацієнтів, які приймали антибіотики, розвиток діареї на тлі прийому і в наступні 3 місяці після їх скасування відзначили 9% опитаних молодше 15 років і 15% старше 15 років. Незважаючи на те, що у дітей, в загальному, діарея розвивалася рідше, ніж у дорослих, найбільш уразливими були новонароджені і діти до 5 років - серед них ААД зареєстрована в 24% спостережень. Причому, понад 60% хворих самостійно встановили зв'язок між прийомом АБ і виникненням діареї, але тільки половина з них звернулися з цього приводу за медичною допомогою. У зв'язку з цим, можна припустити, що справжня поширеність ААД значно вище. При цьому, ААД можуть протікати в різній формі - від легкої самокупірующееся діареї до псевдомембранозного і фульминантного коліту.

Антибіотики пригнічують ріст не тільки патогенних мікроорганізмів, але і впливає, частіше, несприятливий, на стан нормальної мікрофлори кишечника, що має значимий вплив на стан не тільки травного тракту людини, але всього його статусу. До найважливіших фізіологічних функцій кишкової мікрофлори відносяться: морфокінетіческое (трофічна) - продукти метаболізму бактерій служать джерелом харчування епітеліоцитів і стимулюють моторику кишечника; захисна - забезпечення колонізаційної резистентності, формування біоплівки, що запобігає адгезію чужорідних мікробів, продукування лізоциму, органічних і вільних жовчних кислот, конкуренція за рецептори і харчові субстрати, збільшення швидкості оновлення клітин; травна - участь в метаболізмі клітковини і нутрієнтів, синтетична функція - синтез холестерину, вітамінів та інших біологічно активних речовин, імуногенна - стимуляція синтезу імуноглобулінів і імунокомпетентних клітин; участь в патогенезі цілого ряду патологічних станів і захворювань (канцерогенез, ожиріння, гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія, алергія, артрити, оксалатурія і сечокам'яна хвороба, хвороба Альцгеймера та ін.). На тлі пригнічення нормальної мікрофлори кишечника відбувається розмноження сапрофітних мікроорганізмів, які купують патогенні властивості і високу стійкість до лікарських препаратів.

Неінфекційні механізми розвитку ААД:

● посилення моторики кишечника (мотіліноподобним дію):

- клавулановая кислота і її метаболіти стимулюють моторику тонкої кишки,

- макроліди → активують мотіліновие рецептори кишечника → скорочення антрального відділу шлунка і дванадцятипалої кишки → діарея;

● підвищення осмотичного тиску (гіперосмолярна діарея):

- антибактеріальна терапія → зменшення кількості анаеробів → порушення метаболізму вуглеводів і клітковини → їх накопичення в просвіті товстого кишечника → секреція| води і електролітів → осмотическая діарея;

● секреторна діарея: жовчні кислоти під дією зміненої мікрофлори піддаються надмірній декон'югації → секреція хлоридів і води → діарея;

● токсична діарея: амінопеніцилінів, тетрациклін → токсичну дію на слизову оболонку → сегментарний коліт → діарея;

● дизбактериоз: зміна складу і кількості нормальної кишкової мікрофлори → активне розмноження мікроорганізмів, нечутливих до вживаного антибіотика → діарея.

ААД особливо часто викликаються лінкоміцином, кліндаміцином, амінопеніцилінами (20 - 30% випадків), тетрацикліном, макролідами (5 - 7%). На розвиток ААД спосіб введення АБ не грає особливої ​​ролі. Так, при пероральному прийомі АБ, крім впливу на кишкову мікрофлору, відбувається місцевий вплив на слизову оболонку тонкої кишки; при парентеральному - АБ впливають на мікробіоценоз кишечника, виділяючись із слиною, жовчю, секретами тонкої і товстої кишки. У більшості хворих симптоми ААД з'являються під час лікування, в 30% випадків - через 1-10 днів після його припинення.

Незважаючи на значимість перерахованих вище причин, одним з найбільш важливих етіологічних факторів розвитку ААД на сьогоднішній день є облігатний грампозитивний спорообразующий анаероб Clostridium difficile ( «важка» клостридія). В Україні, при частоті ААД у дітей 15,5%, захворюваність збільшується в 3 рази при носійстві токсигенних штамів клостридії (Cl.difficile) [3, 4] За даними Центру з контролю і попередження захворювань США (CDC, 2008), 68 % хворих з С. difficile-асоційованими захворюваннями отримували антибіотики протягом 3 місяців, що передують виникненню захворювання. C. difficile відповідальна за розвиток 10-30% випадків ААД, 50-75% антибиотикоассоциированной колітів та фактично всіх випадків псевдомембранозного коліту (ПМК). Ні доза, ні кратність, ні навіть спосіб введення препарату не впливають на можливість розвитку C. difficile-інфекції - навіть одноразовий прийом антибіотика може привести до розвитку діареї і ПМК, обумовлених C. difficile.

З 52 772 дітей у віці до 18 років, які лікувалися в 22 дитячих госпіталях в США протягом 2001-2006 рр. виявлено 4 895 хворих з наявністю С. difficile -ассоціірованних захворювань. Більш того, за період спостереження щорічна частота С. difficile - асоційованих захворювань у дітей зросла на 53%. Середній вік хворих дітей з С. difficile-асоційованими захворюваннями склав 4 роки. Більшість дітей (67%) мали різні хронічні захворювання [5].

С.difficile виявляється в кишечнику у 50% новонароджених. Однак, патогенні властивості збудника майже не проявляються до кінця першого року життя, що обумовлено наявністю материнських антіклострідіальних антитіл і секреторного IgА грудного молока. Частота носійства клостридий серед дорослого населення складає 2-3%, зростаючи при застосуванні антибіотиків до 20%. При госпіталізації хворих інфікованість пропорційна тривалості перебування в стаціонарі: через два тижні госпітального лікування 20-30% пацієнтів стають носіями C. difficile, після 4 тижнів - 50%. У третини з них розвивається ААД [6]. Формування носійства C. difficile звичайно обумовлено порушенням складу нормальної ендогенної мікрофлори товстої кишки, внаслідок великого різноманіття причин - від неправильного, нераціонального харчування дітей і екологічних порушень, до гострих і хронічних захворювань. Разом з тим, в численних клініко-експериментальних дослідженнях продемонстровано, що нормалізація ендогенної мікрофлори кишечника здатна ефективно пригнічувати його колонізацію C. difficile.

Більшість штамів, що виділяються від пацієнтів з симптомами ААД, продукують токсини C. difficile - до 75%. Токсини є великими білковими екзотоксинами з цитопатическим ефектом. Обумовлена ​​токсинами дерегуляція протеїнів призводить до руйнування цитоскелету, округлення клітин, їх ретракції і апоптозу. Токсини, активуючи продукцію і секрецію моноцитами цитокінів, викликають розвиток запальної реакції безпосередньо в слизовій оболонці товстої кишки з виділенням багатого білком ексудату, який містить нейтрофіли, моноцити і слущенние ентероцита. Розвиток маніфестних форм ААД пов'язують безпосередньо з виробленням бактеріями токсинів.

Хоча роль інших збудників вивчена недостатньо, наявні спостереження свідчать, що ААД можуть бути також обумовлені і іншими мікроорганізмами, такими як Salmonella spp., Clostridium perfringens тип А, Staphylococcus aureus, грибами роду Candida. Докладний аналіз змін концентрацій маркерів мікроорганізмів (специфічних жирних кислот) показує збільшення концентрації лактобацил, біфідобактерій, ентерококів, Eubacterium, Bacillus cereus, C. рroрionicum і т.д. Загальна колонізація кишечника при ААД зростає в 2-5 разів.

Найбільш висока частота клінічно манифестного клостридіозу у дітей відзначена у віці від 6 міс. до 2 років, оскільки кишковий мікробіоценоз, як і бар'єрні функції кишечника, формується лише до кінця 2-го року життя. ААД у дітей, в т.ч., С. difficile-асоційована діарея часто характеризується клінічними симптомами легкого коліту або ентероколіту і зазвичай протікає без лихоманки та інтоксикації. Захворювання починається незабаром після початку застосування антибіотика (в 62% випадків) або через деякий час після закінчення лікування (найчастіше через 2 -3 тижні) [7].

Основний симптом важких форм ААД та ПМК - рясна водяниста діарея, до якої приєднуються переймоподібні болі в черевній порожнині, що стихають після акту дефекації. При розвитку ПМК водяниста діарея змінюється діареєю запального характеру з домішкою крові і лейкоцитів в калових масах, що супроводжується фебрильною лихоманкою і лейкоцитозом. Далі виникає ексудативна ентеропатія з втратою білка через кишечник, що призводить до розвитку гіпоальбумінемії, набряків.

При лікуванні ААД в більшості випадків достатньо припинити вживання антибактеріального препарату, що викликав розвиток діареї [8]. При відсутності позитивної динаміки від скасування антибіотика призначається етіотропна терапія, спрямована на елімінацію інфекційного агента, що викликав діарею. При легкого та середнього ступеня тяжкості Cl.difficile - інфекції призначають метронідазол, при важкій формі інфекції та / або резистентності до метронідазолу - ванкоміцин орально [8].

Незважаючи на розроблені схеми лікування CD-асоційованої діареї частота рецидивів при використанні метронідазолу і ванкоміцину становить від 5-16% до 50% [9]. При цьому ризик розвитку рецидиву зберігається протягом 30 діб після призначення антимікробноїпрепарату, яка стала причиною першого епізоду захворювання. Недостатня ефективність етіотропного лікування пов'язана з багатьма причинами і, крім того, слід враховувати, що Cl.difficile є етіологічним агентом тільки 10-25% ААД, іншими інфекційними причинами ААД можуть бути Clostridium spp., Candida spp., Salmonella, Staphyloccus aureus, токсигенні штами Klebsiella oxytoca.

З огляду на, що найбільш значуща роль у розвитку ААД належить порушень складу ендогенної флори кишечника, провідне значення в лікуванні захворювання, згідно з численними клінічними і експериментальними даними [10, 11] належить пробіотиками - препаратів або продуктів харчування. Термін «пробіотики» вперше був використаний в 1965 р DM Lilly і RH Stilwell, для позначення мікробних субстратів, що стимулюють ріст інших мікроорганізмів [12]. В подальшому, в міру накопичення наукових даних і практичного досвіду, визначення прибутків уточнювалося, і сьогодні, згідно з висновком експертної групи ВООЗ остаточне формулювання звучить: «Прибуток - живі мікроорганізми, які при використанні в адекватній кількості надають позитивний ефект на здоров'я господаря» [13] .

Сьогодні численні дослідження свідчать про позитивний ефект використання пробіотиків для профілактики і лікування ААД. Висока достовірна ефективність пробіотиків, що досягає майже 60% відзначається в 41 рандомізованому і плацебоконтролируемом дослідженні з лікування і профілактики ААД [14]. У 16 рандомізованих дослідженнях встановлено, що при використанні у дітей прибутків на тлі антибактеріальної терапії, ААД зустрічається в два рази рідше [15].

До пробіотиків відносять живі мікроорганізми, які при введенні в адекватній кількості позитивно впливають на здоров'я господаря. Прибуток впливають на шлунково - кишкову екосистему, стимулюючи імунні механізми слизової оболонки і неімунні механізми через антагонізм / суперництво з потенційними патогенами. Сучасні вимоги до пробіотиків наступні: натуральне походження, стійкість до дії кислоти шлункового соку і жовчі, адгезія компонентів зі стінками кишечника, здатність активно колонізувати кишечник, антагонізм до патогенних бактерій, достовірно підтверджений клінічний ефект, безпеку.

При призначенні пробіотиків лікар повинен чітко розуміти, що ця група препаратів не може давати значимий клінічний ефект через 1-2 прийоми. Для досягнення того чи іншого позитивного результату потрібно від декількох діб до декількох тижнів лікування в залежності від поставленої мети. Крім того, метою призначення пробіотика все частіше стає не зникнення якихось конкретних симптомів захворювання, а саме попередження негативних наслідків лікування антибіотиками.

Найбільш вивченими сьогодні є пробіотики, створені на основі Saccharomyces boulardii, і бактерій роду Lactobacillus (L.rhamnosus штам GG [16]. Бактерії роду Lactobacillus (L.rhamnosus штам GG, L.casei, L.acidophilus) були успішно застосовані для лікування пацієнтів c діареєю, пов'язаної з C.difficile. Слід підкреслити, що сьогодні, лактобацили, входять до складу більшості найбільш ефективних пробіотиків. Прийом цих прибутків приводив до значного скорочення клінічних симптомів ААД [17]. Дані метааналізу свідчать, що пробіотики, що містять Lactobacillus штам GG , L.sporogenes і Saccha romyces boulardii, мають значний профілактичний ефект розвитку ААД [18]. Лактобактерии знижували частоту виникнення антибіотик-асоційованої діареї на 66% [19].

Механізм дії пробіотиків, що містять мікроорганізми роду Lactobacillus при лікуванні і профілактиці ААД полягає в стимуляції місцевого імунітету слизової кишечника (синтез IgA і IgG, вивільнення інтерферону), у виробленні з'єднань з антимікробну активність і перешкоді адгезії ентеропатогенну до епітеліоцитах [19].

В Україні зареєстроване велика кількість пробіотичних препаратів. Особливий інтерес представляє пробиотик Лактовіт Форте, в складі якого містяться спори бактерій L.sporogenes (за новою номенклатурою B.coagulans). Вивчення ефективності та безпеки застосування препарату для профілактики і лікування антибіотик-асоційованої діареї, у новонароджених дітей, проведене в нашій країні [16] показало, що застосування пробіотика Лактовіт Форте, що містить спори B.coagulans, знижує ризик розвитку ААД у новонароджених майже в 3, 5 рази, зменшує тривалість діарейного синдрому і ступінь клінічних проявів кишкової диспепсії у дітей на тлі застосування антибіотиків. Прийом препарату не викликав негативних побічних реакцій і добре переносився новонародженими дітьми.

В.coagulans є грамположительной, спорообразующей бактерією. У кислому середовіщі шлунка Суперечка В.coagulans превращаются в живу вегетативну форму, проростають и пронікають в кишечник, де віробляють L (+) молочної кислоти, лізоцім, ефективна прігнічують ріст хвороботворніх патогенних мікроорганізмів. У зв'язку з тим, що лактобактерії знаходяться в формі спор, вони не руйнуються під дією антибіотиків і високу кислотність шлунка, як інші лактобактерії, і успішно доходять до дванадцятипалої кишки, де трансформуються в живі вегетативні форми, здатні заповнити дефіцит нормальної мікрофлори. L (+) молочна кислота, яка виробляється B.coagulans, створює оптимальну кислотність середовища для розвитку нормальної мікрофлори кишечника, має антибактеріальну дію, а також є енергетичним субстратом для епітеліоцитів слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Слід зазначити, що L (+) молочна кислота швидко метаболізується і не викликає побічних ефектів на відміну від інших пробіотичних препаратів, що виділяють D (-) молочну кислоту, здатну привести до розвитку метаболічного ацидозу. В.coagulans стимулюють утворення в кишечнику секреторних імуноглобулінів класу А, а також активізують фагоцитарні функції лейкоцитів. Фолієва кислота і цианкобаламин що входять до складу препарату беруть участь в процесі синтезу амінокислот і нуклеїнових кислот, ефективно впливає на жировий, білковий і вуглеводний обмін, активізують лейко - і еритропоез, сприяють відновленню слизових шлунково кишкового тракту.

Бактерії В.сoagulans НЕ колонізують слизову оболонку кишечника і поступово виводяться з шлунково-кишкового тракту, надаючи пролонгований терапевтичний ефект після закінчення їх прийому.

Спосіб застосування та тривалість застосування препарату Лактовіт Форте

Лактовіт Форте приймається з профілактичною та лікувальною метою за 40 хвилин до прийому їжі або безпосередньо перед годуванням двічі на добу. Дітям до 2-х років слід відкрити капсулу і розчинити вміст у 10 мл грудного молока або кип'яченої води кімнатної температури. Дітям у віці від 6 місяців до 2-х років разова доза становить ½ капсули, добове дозування - 1 капсула. Дітям у віці від 2-х років і дорослим разова доза становить 1 капсула, добова - 2 капсули.

Тривалість лікування препаратом Лактовіт Форте становить 3-4 тижні в разі дисбактеріозу; 6-8 тижнів - при виразковий коліт; 4-6 тижнів - в період одужання після кишкової інфекції.

Для закріплення отриманого клінічного ефекту через 10-14 днів після закінчення курсу лікування при відсутності повної нормалізації мікрофлори призначають підтримуючі дози препарату (половину добової дози) протягом 1-1,5 місяців.

Таким чином, нераціональне, некваліфіковане призначення антибіотиків дітям, деколи, без наявності показань, широке використання їх в тваринництві, не тільки і не стільки для лікування інфекцій, призвело до значного падіння їх ефективності, до формування штамів мікроорганізмів, активно і руйнівно впливають на практично весь комплекс протимікробних засобів. Крім того, в останні 30 - 40 років кілька разів зросла кількість патологічних реакцій на антибактеріальну терапію, аж до важких наслідків. Серед них, провідну роль відіграють антибиотикоассоциированной діареї, які спостерігаються у 30 - 40% дітей, які отримують антибіотики або, що знаходяться на госпітальному лікуванні. Поза сумнівом, професійно правильне призначення антибіотиків дітям - провідний шлях до профілактики ААД. Однак, результати захворювання, характер їх перебігу значимо поліпшуються при застосуванні засобів, які відновлюють і нормалізують флору кишечника, зокрема, прибутків. І в цьому плані, одним з ефективних і безпечних засобів, представлених на фармацевтичному ринку, є Лактовіт Форте, який рекомендується як для профілактики розвитку ААД, так і з метою її лікування.

література

1. McFarland LV Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection // Anaerobe. 2009. 15: 274-280.

2. Reid G. Regulatory and clinical aspects of dairy probiotics. FAO / WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Cordoba, Argentina, 2001., 1-34. Available from: http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/en/probiotics.pdf .

3. Майданник В.Г. Антибіотико діарея, пов'язана з Clostridium difficile // Здоров'я України. - 2010. - С. 20-22.

4. Закордонець Л.В., Крамарєв С.О., Берегова Т.В., Толстанова А.Н., Довбінчук Т.В. АНТИБІОТИК-асоційованих ДІАРЕЯ: МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ТА МОЖЛИВОСТІ КОРЕКЦІЇ // ЗДОРОВ'Я ДИТИНИ, 2013, №7.

5. Kim J, Smathers SA, Prasad P, Leckerman KH, Coffin S, Zaoutis T. Epidemiological features of С. difficile-associated disease among inpatients at children's hospitals in the United States, 2001-2006. Pediatrics. 2008 Dec; 122 (6): 1266-70.

6. Delmee M. The Clostridium difficile epidemic in Europe: difficulties and diagnosis. Abstract booklet 2007. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? - Р. 12-19.

7. Pelleschi ME Clostridium difficile - Associated Disease // Critical Care Nurse. -2008. - Vol. 28 (1). - Р. 27-35.

8. Bauer MP, Kuijper EJ, van Dissel JT European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI) // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. - № 15 (12). - P. 1067-1079.

9. Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundl M. et al. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea // Clin Infect Dis. 1996; 22: 813-818.

10. Szajewska H., Mrucowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea // Alimentation, Pharmacology & Therapy. - 2005. - 22. - Р. 365-372.

11. Probiotics for a healthy life Safety sheet. - 2008 // http://www.institut-rosell.com.

12. Lilly DM, Stilwell RH Probiotics: growth promoting factors produced by microorganisms // Science. 1965. 147: 747-748.

13. FAO / WAO. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Argentina, 2001. Available from: http://www.fao.org/es/esn/Probio/report.pdf .

14. McFarland LV 2010 Probiotics and Diarrhea // Ann. Nutr. Metab. - 2010. - № 57 (suppl. 1). - Р. 1011.

15. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X., Guyatt GH Probiotics for the prevention of pediatric antibioticassociated diarrhea // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011, Nov 9. - № 11: CD004827. doi: 10.1002 / 14651858.CD004827.pub3.

16. Аряєв Н.Л., Кожевін Р.В. ЕФЕКТИВНІСТЬ І БЕЗПЕКА ПРЕПАРАТУ Лактовіт форте ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ АНТИБІОТИК-АСОЦІЙОВАНОЮ ДІАРЕЇ У НОВОНАРОДЖЕНИХ ДІТЕЙ // НОВИНИ МЕДИЦИНИ І ФАРМАЦІЇ 2011, №№ 13-14.

17. Probiotics in the prevention of antibiotic associated diarrhea: meta-analysis / AL D'Souza, C. Rajkumar, J. Cooke, CJ Bulpitt // BMJ. - 2002. - Vol. 324, № 7350. - P. 1361-1366.

18. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic associated diarrhea / F. Cremonini, S. Di Caro, EC Nista et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16 (8). - P. 1461-1467.

19. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials / S. Sazawal, G. Hiremath, U. Dhingra et al. // Lancet. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 6 (6). - P. 374-382.