Терапія пацієнтів молодого віку з артеріальною гіпертензією, обумовленою вегетативною дисфункцією

1. Результати та обговорення
2. Висновки

Надзвичайно широка поширеність вегетативних порушень, а також роль вегетативної нервової системи в регуляції життєво важливих функцій організму є передумовами до подальшого вивчення і обговорення захворювань і станів, пов'язаних з порушеннями вегетативного забезпечення. Відомо, що вегетативна нервова система не тільки регулює роботу всіх внутрішніх органів і систем, вона також бере участь в підтримці гомеостазу, регуляції тонусу судин і впливає на психоемоційний стан людини, термін «синдром вегетативної дистонії» (СВД) тісно пов'язаний з тривожно-невротичними порушеннями і так званими психосоматичними або функціональними захворюваннями [1].

За класифікацією СВД по А. М. Вейну [2] виділяють психовегетативні порушення, синдром периферичної вегетативної недостатності і ангіотрофоалгіческій синдром, кожен з яких може бути проявом ряду неврологічних і соматичних захворювань. Відомо, що в якості самостійного захворювання вегетативна дистонія виступає досить рідко, частіше вегетативні порушення мають вторинний характер і можуть маніфестувати у індивіда на тлі психоемоційних провокаторів в дебюті соматичного або неврологічного захворювання [3]. Особливе значення в діагностиці синдрому вегетативної дистонії має виявлення вегетативних порушень у пацієнтів молодого і середнього віку з ранніми проявами неблагополуччя в серцево-судинній системі у вигляді транзиторного підвищення артеріального тиску (АТ). Як правило, АТ у таких хворих на початку захворювання підвищується не частіше кількох разів на місяць, не досягає ще високих цифр і завжди пов'язане з неприємними емоційно забарвленими подіями.

В останніх дослідженнях по артеріальній гіпертонії (АГ) у молодих пацієнтів показано, що підвищена особистісна тривожність пов'язана зі зміною реактивності ендотелію судинної стінки з розвитком і формуванням ендотеліальної дисфункції за типом ареактівності судинної стінки, що, ймовірно, може призводити до формування ранньої ригідності судинної стінки і підвищеної лабільності симпатичної ланки вегетативної іннервації на тлі хронічного тривалого стресу, що провокує початок і усугубляющего протягом серцево-со судистую захворювань [4-6].

Оскільки емоційні порушення у пацієнтів з СВД мають прихований перебіг і маскувати великою кількістю соматичних скарг, в діагностиці важливо звертати увагу на соматичні прояви тривоги і депресії шляхом проведення тестування психоемоційного стану хворого, що дозволяє знайти актуальні для кожного пацієнта підходи до лікування. З іншого боку, синдром вегетативної дистонії може бути раннім (преморбідним) проявом будь-якого соматичного захворювання, наприклад, артеріальної гіпертензії. У цьому випадку буває непросто розмежувати і точно виявити у кожного конкретного пацієнта, що лежить в основі клінічних проявів синдрому вегетативної дистонії - початкові симптоми поки ще не стабільною гіпертонічної хвороби або маніфестація лабільності артеріального тиску розвиваються в зв'язку з провокували стресом психогенним тривожним розладом [7].

У цьому напрямку дуже важливо враховувати сучасні принципи діагностики артеріальної гіпертонії (Євразійський кардіологічний журнал. 2014 року, № 1) [8]. За останніми Рекомендацій з діагностики та лікування артеріальної гіпертонії Європейського товариства з вивчення гіпертонії (European Society of Hypertension, ESH) і Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology, ESC) (2014 року), зв'язок між артеріальною гіпертонією, серцево-судинними захворюваннями, нирковими ризиками і смертністю є безперервною і вимагає ранньої діагностики та адекватного лікування пацієнтів [9]. З цими цілями, крім розуміння необхідності своєчасного призначення гіпотензивних препаратів, важливо визначитися з вибором чіткої межі, яка відділяла б нормотонію від гіпертонії. Це непросто ще й тому, що в загальній популяції розподіл значень систолічного і діастолічного артеріального тиску досить вариабельно і різниться з віком, однак у осіб молодого, середнього та похилого віку застосовується однакова класифікація. Проте, на сьогоднішній день високим нормальним вважається АТ 130-139 / 80-84 мм рт. ст. Пацієнти ж, мають цифри АТ 140-159 / 90-99 мм рт. ст., потрапляють в групу АГ 1-го ступеня. Крім того, важливо враховувати загальний серцево-судинний ризик, що включає не тільки вік і стать (у чоловіків ризик вище, ніж у жінок), але і куріння, дисліпідемія, гіперглікемію і порушення толерантності до глюкози, ожиріння (особливо абдомінальне), сімейний анамнез серцево судинних захворювань, безсимптомний ураження органів-мішеней (серце, судини, нирки, сітківка), наявність цукрового діабету та інших захворювань (ішемічної хвороби серця, хронічної церебральної ішемії, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, хронічною серцевою н достатності, ниркової недостатності). Стратифікація ризиків, таким чином, зміщує діагностику і лікування АГ в групу більш старшого та похилого віку. Група ж пацієнтів віку до 40-45 років різнорідна, і чим пацієнт молодше, тим частіше диференційний діагноз зміщується в бік СВД. Разом з тим в Рекомендаціях з діагностики та лікування артеріальної гіпертонії ESH і ESC (2014 року) виділяють такі форми артеріальної гіпертонії, як ізольована офісна гіпертонія ( «гіпертонія білого халата» (ГБХ)) і маскована артеріальна гіпертонія (МАГ) (ізольована амбулаторна гіпертонія), пов'язані з тривогою або реакцією на незвичайну для людини ситуацію, а також з так званої «настороженістю» або хвилюванням пацієнта в кабінеті лікаря. Незважаючи на те, що на різницю в цифрах АТ в офісі (мається на увазі лікарський кабінет) і поза ним впливає досить багато факторів, прийнято різницю між двома цими вимірами називати «гіпертонією білого халата».

У цих осіб ризик серцево-судинних ускладнень менше, ніж у хворих АГ. Однак у порівнянні з нормотоніків у цій категорії осіб частіше спостерігаються органні і метаболічні зміни. Досить часто ГБХ згодом трансформується в звичайну АГ. Передбачати можливість виявлення АГ у кожному конкретному випадку складно. Діагностику ГБХ проводять на підставі даних самоконтролю АТ (СКАД) і добового моніторування АТ (ДМАТ). При цьому спостерігається підвищення клінічного АТ при повторних вимірах (як мінімум тричі), тоді як показники СКАД (середнє значення АТ за 7 днів вимірювання) і ДМАТ знаходяться в межах норми. Діагностика за даними СКАД і ДМАТ може не збігатися, причому особливо часто це спостерігається у працюючих пацієнтів. У цих випадках необхідно орієнтуватися на дані ДМАТ.

Встановлення даного діагнозу вимагає проведення дослідження для уточнення наявності факторів ризику і ураження органів-мішеней. У всіх пацієнтів з ГБХ необхідно використовувати немедикаментозні методи лікування АГ. При наявності високого і дуже високого ризику серцево-судинних ускладнень рекомендується почати антигіпертензивну терапію.

Поширеність ГБХ за даними ряду популяційних досліджень становить 13-32%, при цьому частіше відзначається у жінок, некурящих осіб і збільшується з віком. Поразка органів-мішеней при ГБХ зустрічається значно рідше, ніж при стійкій гіпертонії, також це вірно і для серцево-судинних подій.

Можлива і протилежна ситуація, коли АТ в кабінеті лікаря може бути нормальним, а в інших умовах (по результати СКАД і / або СМАД) - підвищується. І тоді це називається «маскованих» або «ізольованою артеріальною гіпертонією». В опублікованих за останні роки популяційних дослідженнях [8] поширеність МАГ досягає 10-17% в загальній популяції, причому частіше офісне нормальне високий артеріальний тиск межує з цифрами АТ в районі прикордонних значень (наприклад, 140-145 мм рт. Ст. Для систолічного артеріального тиску) . До більш високих значень поза офісного АТ, в порівнянні з офісним, може призводити ряд наступних факторів. Це чоловіча стать, молодий вік, куріння, вживання алкоголю, провокація підвищення артеріального тиску фізичними навантаженнями, стрес і тривога на роботі, ожиріння, діабет, хронічні захворювання нирок і обтяжений сімейний анамнез по гіпертонії. За даними метааналізу проспективних досліджень, серцево-судинні ускладнення при МАГ в 2 рази вище, ніж при справжній нормотонії, і зрівнюються з показниками при стійкій АГ. Це пов'язано, швидше за все, з малою поінформованістю пацієнта про наявність у нього підвищених цифр артеріального тиску і відсутністю лікування тривалий час, за яке і формується стійка АГ.

У зв'язку з вищевикладеним виникає ряд питань. По-перше, чи можна вважати ГБХ істинної нормотоніей у емоційно лабільних особистостей, можливо, в період стресових навантажень або перебудов організму? Незважаючи на проміжний серцево-судинний ризик між ризиком при стійкій АГ і нормотоніей, вищі Позаофісне значення АТ і гіпертрофія лівого шлуночка у пацієнтів з ГБХ все ж зустрічаються частіше, ніж у нормотоников. По-друге, так звана маскована АГ по суті є феноменом, що має тенденцію до більш високого серцево-судинного ризику і може бути оцінена як якийсь преморбід до розвитку АГ за відсутності своєчасної лікувальної корекції. Яка ймовірність трансформації так званої «стресової» гіпертонії в справжню АГ у цих людей? Як досягти балансу в неспецифічних реакціях організму на підвищені психоемоційні навантаження і де та «золота середина» в поєднанні діагностичних методів (таких як домашнє вимірювання артеріального тиску) і профілактичних методів відпочинку та релаксації з розумним підходом до діагностики та лікування. Як досягти раціонального підходу до діагностики та лікування пацієнтів з АГ, уникаючи помилок в терапії і поліпрагмазії, з іншого боку. І, нарешті, підбір терапії. Цілком очевидно, що комбінація гіпотензивної терапії та лікарських препаратів, що впливають на адаптацію до стресу, в схемах лікування цих пацієнтів могла б відстрочити і пом'якшити початкові прояви АГ, а також допомогти профілактиці істинної АГ. У зв'язку з вищевикладеним представляється важливим пошук засобів і методів для профілактики і лікування АГ в осіб молодого віку, що мають тимчасове підвищення артеріального тиску і стресовий характер цих змін [10, 11].

На базі Міського неврологічного центру «Сібнейромед», Новосибірськ проведено відкрите порівняльне рандомізоване клінічне дослідження з оцінки ефективності та безпеки препарату Тенотен у терапії пацієнтів молодого віку з артеріальною гіпертензією, обумовленою вегетативною дисфункцією.

Критерії включення. У дослідження були включені пацієнти, які відповідають таким критеріям: підтверджений діагноз СВД відповідно до критеріїв СВД по А. М. Вейну; вік пацієнтів від 21 до 40 років; частота епізодів (днів) підвищення артеріального тиску від 10 до 15 в місяць; виключена органічна патологія головного мозку (магнітно-резонансна томографія (МРТ) та / або комп'ютерна томографія головного мозку); виключена важка соматична патологія, що обмежує прийом досліджуваних препаратів.

Критерії виключення. У дослідження не включалися пацієнти, у яких на момент візиту відзначалися: підвищена чутливість до Тенотену і його інгредієнтів; жінки в період вагітності, лактації; пацієнти, що приймають інші протитривожні, анксіолітичні, ноотропні, судинні препарати; пацієнти, які постійно приймають гіпотензивні препарати для лікування АГ; пацієнти, які мають важку депресію (вище 19 балів за шкалою депресії Гамільтона HAM-D) або суїцидальну спробу в анамнезі; пацієнти, які мають виражені порушення функції печінки і / або нирок і / або інших життєво важливих органів, що супроводжуються декомпенсацією їх функцій.

Характеристика груп спостереження. У дослідження було включено 76 пацієнтів у віці 21-40 років. Всі хворі були співставні за тривалістю захворювання і по виразності клінічних проявів: рівню тривоги і депресії, вегетативних порушень, за показниками АТ і частоти серцевих скорочень (ЧСС). Пацієнти були рандомізовані в наступні групи: основна група 39 осіб (19 чоловіків і 20 жінок; у віці від 21 до 30 років було 18 осіб (46,2%), пацієнтів від 31 до 40 років було 21 чоловік (53,8%) ); контрольна група - 37 осіб (17 чоловіків і 20 жінок, 16 осіб у віці 21-30 років (43,2%) і 21 чоловік у віці 31-40 років (56,8%)). Основна група пацієнтів (39 осіб) була представлена ​​21 пацієнтом (53,8%) з ГБХ (група 1), і 24 людини (46,2%) мали МАГ (група 2). Всі пацієнти основної групи поряд з традиційними засобами усунення окремих епізодів підвищення АТ (бета-блокатор - анаприлін або інгібітор АПФ - каптоприл) отримували Тенотен за схемою: 2 таблетки 3 рази на день протягом 3 місяців. У контрольній групі (37 пацієнтів) у 24 чоловік (64,9%) була діагностована ГБХ (група 3) і у 15 осіб (35,1%) - МАГ (група 4). Всім пацієнтам були дані рекомендації щодо зміни режиму дня і призначені тільки традиційні засоби купірування епізодів підвищення АТ. Супутня терапія (крім названої вище) з приводу гострих або хронічних захворювань застосовувалася під час дослідження відповідно до показань. Чи не допускався прийом інших протівотревожних, анксіолітичних, вегетотропних, ноотропних препаратів.

Всі обстежені були працівниками розумової праці, працювали 5 днів на тиждень по 7-8 годин в офісі, хоча за службовою необхідністю часто мали невнормовану тривалість робочого дня, деякі повідомляли про те, що 3-4 роки не могли піти у відпустку. В останні 6 місяців пацієнти з МАГ стали періодично помічати підвищення артеріального тиску до 135-160 мм рт. ст. при звичайній нормотонії або гіпотонії раніше. На момент включення в дослідження пред'являли скарги на лабільність артеріального тиску (з підвищенням артеріального тиску до 130-160 мм рт. Ст.), Почастішання серцебиття до 80-120 уд. / Хв не більше 15 епізодів на місяць, нервозність, дратівливість, погіршення пам'яті та уваги на тлі високих психоемоційних навантажень на роботі і в сім'ї. Крім того, всі пацієнти пред'являли скарги на стомлюваність, знижену працездатність, метеочутливість, порушення сну (пресомніі або труднощі засипання і інтрасомніі або труднощі підтримки сну) і сонливість. Серед обстежених пацієнтів з ГБХ зазначалося офісне (в кабінеті лікаря) підвищення систолічного артеріального тиску до 140-150 мм рт. ст., а при самостійному контролі артеріального тиску (СКАД) в домашній обстановці АТ не перевищувало середніх допустимих значень. При маскированной АГ в протилежність - підвищення артеріального тиску будинку або на роботі до 145-150 мм рт. ст. (Максимальне значення при СКАД протягом 7 днів) при нормальних цифрах АТ в кабінеті лікаря. У пацієнтів з ГБХ спостерігалася схильність до тахікардії і дихальної аритмії, у хворих з маскованих АГ відхилень по електрокардіографії (ЕКГ) виявлено не було. Значущих змін на МРТ головного мозку у пацієнтів не було.

На першому візиті (візит 1) всім пацієнтам проводилося вимірювання артеріального тиску на обох руках, сидячи і стоячи, ЕКГ і психоемоційний і вегетативне тестування (тест тривоги і депресії Гамільтона, тест тривоги Спілбергера, шкала оцінки вегетативних змін за шкалою пацієнта і шкалою лікаря, індекс Кердо ) [12]. Нагадаємо, що позитивні значення індексу Кердо свідчать про переважання симпатичного впливу вегетативної нервової системи (ВНС), негативні - парасимпатичного. Чим ближче значення індексу Кердо до нуля, тим впевненіше можна говорити про функціональне рівновазі вегетативної нервової системи. Всім пацієнтам було рекомендовано вести щоденник АТ і ЧСС з вимірюванням артеріального тиску вранці і ввечері протягом усього періоду спостереження. Через 2 місяці від включення в дослідження кожного пацієнта проводилося опитування по телефону щодо загального самопочуття і переносимості лікування. Через 3 місяці лікування та спостереження пацієнти обох груп були запрошені на візит 2, де оцінювалися психоемоційні і вегетативні показники і загальне клінічне враження лікаря за шкалою CGI. За шкалою CGI, при відсутності побічних ефектів, використовується наступна система оцінки: 1,00 - відсутність змін або погіршення; 2,00 - мінімальний ефект, невелика зміна; 3,00 - помірний ефект, явне поліпшення, часткова ремісія симптомів; 4,00 - виражений ефект, значне поліпшення, повна / майже повна ремісія всіх симптомів.

Статистичний аналіз виконаний за допомогою програмного пакету медичної статистики. Перевірка достовірності зміни щодо вихідного рівня виконувалася для кількісних змінних з використанням парного критерію Стьюдента або непарного критерію Вілкоксона-Манна-Уїтні. За вихідний рівень приймалося значення змінної на скринінговому візит. За кінцевий результат - останнім доступне значення. Статистичний аналіз виконувався за допомогою програмного пакету Statistica 6.0.

Результати та обговорення

У табл. 1 представлена ​​динаміка показників афективних порушень (тривоги і депресії) і показників вегетативних функцій в основній і контрольній групах в процесі спостереження за пацієнтами, а також оцінка клінічних вражень (CGI).

Таким чином, за час проведення дослідження по всіх клінічних психологічним шкалах в групах лікування препаратом Тенотен (ГБХ і МАГ) симптоми депресії і тривоги зменшилися достовірно більш значуще в попарном порівнянні з групами контролю (p <0,0001). При оцінці динаміки вегетативних змін по опросникам для пацієнта і лікаря, а також за індексом Кердо виявилося достовірне її відмінність в основній і контрольній групах (p <0,0001).

Значне зменшення тривожної і депресивної симптоматики, а також нормалізація вегетативних змін надали позитивний вплив на показники артеріального тиску і ЧСС у пацієнтів основної групи. При цьому позитивна динаміка АТ була найбільш значущою у пацієнтів з ГБХ основної групи (група 1), у яких цифри середнього значення систолічного і діастолічного артеріального тиску прийшли до показників норми (з 139,5 мм рт. Ст. До 114,9 мм рт. ст. і з 91 мм рт. ст. до 75,2 мм рт. ст.) в порівнянні з пацієнтами ГБХ контрольної групи (група 3), у яких зниження артеріального тиску було практично непомітним (з 140,5 мм рт. ст. до 140,3 мм рт. ст. і з 91,1 мм рт. ст. до 90,6 мм рт. ст.). Достовірність міжгрупового відмінності динаміки АТ - p <0,0001. Частота серцевих скорочень у пацієнтів в основній групі також нормалізувалася (табл. 2).

Значна позитивна динаміка гемодинамічних показників відзначалася і у пацієнтів з маскованих АГ, що мають більш стійкий характер епізодів гіпертензії: так, середнє значення систолічного артеріального тиску, обумовленого СКАД, за перші 7 днів спостереження у пацієнтів з МАГ основної групи (група 2) знизилося з 152,6 мм рт. ст. до 139,3 мм рт. ст. в останні 7 днів проведеного дослідження; середнє діастолічний АТ знизилося з 95,5 мм рт. ст. до 84,1 мм рт. ст. Частота серцевих скорочень також мала значиму позитивну динаміку.

У контрольній групі (група 4) динаміки в показниках середніх значень АТ, визначених СКАД за 7 днів на початку і в кінці дослідження, не відбулося. Міжгруповое відмінність в динаміці показників артеріального тиску (як систолічного, так і діастолічного) було достовірним (p <0,0001) (табл. 3).

За шкалою клінічного враження ефективності та безпеки проведеного лікування (CGI) середній бал склав 3,5 в основній групі лікування і 1,6 в групі контролю.

За даними, отриманим під час завершального візиту, при прийомі препарату Тенотен у пацієнтів основної групи небажаних реакцій не відзначалося. Переносимість та ефективність препарату оцінені як добрі.

Питання ранньої діагностики психоемоційних порушень у молодих осіб з АГ і СВД вимагає подальшого вивчення. У пацієнтів з ГБХ відзначаються значно більші підйоми систолічного і діастолічного АТ під час відвідування лікарського кабінету, більш виражені показники ситуаційно обумовлених тривожно-депресивних порушень і вегетативних розладів. Дослідження показало, що в зв'язку з більшою значимістю невротичної складової в провокуванні епізодів гіпертензії і вегетативних дисфункцій у пацієнтів з ГБХ призначення їм протівотревожних (анксіолітичних) препаратів призводить до зниження реагування на стресові ситуації і нормалізації показників гемодинаміки.

Пацієнти з маскованих артеріальною гіпертензією є групою осіб, де є загроза раннього початку розбудови справжньої гіпертонії, ймовірно, у зв'язку з формуванням у них ареактівное змін судинної стінки та порушенням балансу між симпатичної і парасимпатичної іннервації ВНС. Саме ця група пацієнтів потребує ранньої діагностики функцій серцево-судинних ризиків, моніторування АТ, що допоможе розпочати правильне своєчасне лікування. Разом з тим, як показало дослідження, у пацієнтів цієї групи також є певні порушення в емоційному реагуванні, підвищення рівня тривожності і депресії, що є додатковим фактором, що впливає на швидкість формування артеріальної гіпертонії, тому їм також показано застосування протівострессовое анксіолітічесой терапії.

Висновки

1. Застосування препарату Тенотен за схемою 2 таблетки 3 рази на день достовірно знижувало показники тривоги і депресії по різним психологічним шкалами у пацієнтів основної групи. У групі порівняння, де пацієнти не застосовували анксиолитический препарат, змін рівня тривоги і депресії не відбулося.
2. Курсовий прийом Тенотена у пацієнтів з ГБХ і МАГ приводив до істотного покращання вегетативної регуляції, що знаходило відображення на показниках суб'єктивних (опитувальник вегетативних змін Вейна) і об'єктивних (індекс Кердо) методів дослідження.
3. У пацієнтів з ГБХ і МАГ, які брали Тенотен, на тлі поліпшення емоційного фону і вегетативної регуляції практично нормалізувалися показники гемодинаміки (систолічного і діастолічного АТ, ЧСС). У групі порівняння у пацієнтів, тільки періодично брали гіпотензивні препарати, помітних поліпшень гемодінамічекіх показників не відбулося.
4. Таким чином, застосування Тенотена - препарату з анксиолитическим і вегетотропним дією сприяє уповільненню розвитку і пом'якшення початкових прояви АГ і в цілому профілактиці істинної АГ.
5. Під час прийому препарату Тенотен у пацієнтів основної групи небажаних реакцій не відзначалося.

література

1. Вейн А. М. Вегетативні розлади: клініка, діагностика, лікування. М .: МІА, 2003.
2. Вейн А. М. Синдром вегетативної дистонії. Хвороби нервової системи. Керівництво для лікарів / За ред. Н. Н. Яхно. 4-е изд. М .: Медицина, 2007. 1: 142-146.
3. Вегетативні розлади: клініка, діагностика, лікування. Керівництво для лікарів / За ред. В. Л. Голубєва. М .: МІА, 2010 року.
4. Булгаков М. С., Автанділова А. Г., Милованова О. А. Роль тривалого стресу і функціонального стану ендотелію у розвитку синдрому вегетативної дистонії // Журн. невр і псих. 2015: 9, 4-7.
5. Доронін Б. М. та ін. Психологічна складова якості життя у хворих дисциркуляторною енцефалопатією 1-2 ступеня при лікуванні препаратом Тенотен // Доктор.Ру. 2008. № 4: 1-4.
6. Демидова Л. А., Кузьміна О. Є., Кушалакова О. Г. Результати нейроциркуляторна дистонія // Молодий вчений. 2013; 2: 434-436.
7. Рекомендації з діагностики та лікування артеріальної гіпертонії ESH і ESC (переклад Російського медичного товариства з артеріальної гіпертонії) // Євразійський кардіологічний журнал. 2014. 1, 80 с.
8. 2013 ESH / ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // Journal of Hypertension. 2013; 31 (7): 1281-1357.
9. Яковлєва Є. В., Хурса Р. В. Досвід застосування Тенотена в корекції вегетативних розладів у осіб молодого віку // Рецепт. 2014 року, № 3, 95.
10. Карпін В. В., Шувалова О. І., Бурмасова А. В. Комплексна терапія хворих ранніми формами артеріальної гіпертензії // Лікуючий Лікар. 2012; 2; 94-96.
11. Тести і шкали в неврології. Керівництво для лікарів під ред. А. С. Кадикова, Л. С. Манвелова. М .: МЕДпресс-інформ, 2015. С. 184-190.

О. Б. Дороніна1, кандидат медичних наук
С. В. Цой
К. С. Дороніна

ГБОУ ВПО НГМУ МОЗ РФ, Новосібірськ

1 Контактна інформація: doronina_ob@mail.ru

Купити номер з цією статтей в pdf