Діагностика та лікування гострого бронхіту

1. Діагностика гострого бронхіту
2. Лікування гострого бронхіту
3. Класифікація протикашльових препаратів
4. література

Гострий бронхіт (ПРО) є одним з найбільш часто документованих захворювань, що зустрічаються в клінічній практиці. ОБ - гостро або підгостро виникає захворювання, провідним клінічною ознакою якого є кашель (продуктивний або непродуктивний), що триває не більше 2-3 тижнів і, як правило, супроводжується загальними симптомами інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДП) [1]. Щорічна захворюваність ПРО коливається від 20 до 40% і більше. Про щиру поширеності ПРО говорить той факт, що в 1997 р в США з 30 млн пацієнтів, які звернулися до лікаря з приводу кашлю, практично у половини був діагностований ПРО. Ще однією проблемою є призначення антибактеріальної (АБ) терапії хворому ПРО. Основна частка захворювання по етіології є вірусної. У зв'язку з цим саме у пацієнтів з ПРО велика частка різних ятрогенних ефектів від необґрунтованого призначення антибіотиків [2-4]. Етіологічний спектр збудників, що призводять до розвитку ПРО, представлений вірусами грипу А і В, парагрипу, а також респіраторним синцитіальним вірусом і людським метапневмовірус [2, 5], рідше - коронавірусами, аденовірусами, риновіруси. Згідно з результатами досліджень, в ході яких проводилося виявлення актуальних збудників ПРО (використовувалися культуральні, серологічні, молекулярно-генетичні і інші методи, в дослідження включалися пацієнти без супутньої легеневої патології [6, 7]) - верифікація збудника вдалася лише у невеликої кількості хворих (29 % з 42 обстежених в одному дослідженні [7] і, відповідно, 16% при обстеженні 113 пацієнтів в іншому [8]). Встановлено, що віруси були найчастішою ідентифікованої причиною виникнення ПРО. Існуюча довгий час гіпотеза про гострий бактеріальному бронхіті, що викликається, наприклад, Streptococcus (Str.) Pneumoniae, Haemophilus (H.) influenzae, Staphylococcus (S.) aureus, Moraxella (Mor.) Catarrhalis або навіть грамнегативними бактеріями, не знайшла підтвердження; виняток становлять хворі, які перенесли хірургічні маніпуляції, наприклад трахеотомію, або зазнали інтубації. У тих випадках, коли у хворих ПРО поза сезонних епідемічних спалахів вірусних респіраторних інфекцій здійснюється мікробіологічне і серологічне дослідження, з різною частотою, але не більше ніж в 5-10%, вдається отримати свідоцтво участі в розвитку захворювання Bordatella (B.) pertussis і B . parapertussis, Mycoplasma (M.) pneumoniae і Chlamydophila (C.) pneumoniae.

M. pneumoniae - відносно часто зустрічається інфекція у молодих пацієнтів (16-40 років), яка характеризується фарингіт, конституціональними розладами у вигляді нездужання, слабкості, пітливості і супроводжується тривалим постійним кашлем (від 4 до 6 тижнів) [9]. У разі гостро розвиненого кашлю тривалістю більше 5 днів M. рneumoniae як верифікований збудник виникла інфекції дихальних шляхів був документований менш ніж в 1% випадків [10]. За даними серологічної діагностики (доведена M. рneumoniae -інфекція) кількість пацієнтів, хворих ПРО, значно перевищує кількість пацієнтів з позалікарняної пневмонією [11].

C. pneumoniae виявляється у 5% молодих пацієнтів з діагнозом ПРО [12]. У його клінічну картину входять фарингіт, ларингіт і бронхіт; пацієнти найбільш часто відзначають хрипоту, осиплість голосу, субфебрильна лихоманку, першіння в горлі, постійний малопродуктивний кашель, надалі - з відходженням слизового мокротиння [10, 13].

Збудник коклюшу та паракашлюку B. bordetella і B. parapertussis маніфестує з основною скарги пацієнтів на гавкаючий кашель. Так, серед відібраних 153 дорослих пацієнтів з Сан-Франциско зі скаргами на кашель тривалістю не менше 2 тижнів було доведено, що у 12% хворих виявився коклюш - і, що найважливіше, в ході оцінки клінічної картини диференційний діагноз з кашлюк не проводився через відсутність типової клінічної симптоматики. [14].

З позиції клініциста ПРО характеризується запаленням бронхів і клінічними проявами у вигляді надсадного кашлю, зазвичай з ознаками ІВДП. Диференціальна діагностика повинна проводитися перш за все щодо пневмонії.

Лікарі, проводячи диференціальну діагностику, вважають, що гостро що виник кашель, що супроводжується субфебрилитетом, симптомами ІВДП (біль в горлі, нежить), при відсутності тахікардії, тахіпное і локальної физикальной симптоматики відповідає клінічній картині, властивою ПРО вірусної етіології. При наявності у пацієнта фебрильною лихоманки і / або ознобом, гнійного характеру мокротиння, болю в грудях, що посилюється на вдиху / кашлі, тахіпное, а також при наявності локальної физикальной симптоматики (вкорочення перкуторного звуку, бронхіальне дихання, феномен крепітації, вологі хрипи і ін. ) слід схилитися на користь діагнозу пневмонії. Проте абсолютна більшість пацієнтів демонструє якусь усереднену клінічну картину, і їм практично завжди призначається АБ-терапія. Однак, за результатами останніх багатоцентрових досліджень, відомо, що гнійний бронхіальний секрет є поганим предиктором бактеріальної інфекції [4].

Діагностика гострого бронхіту

Більшість хворих з гостро виникла кашлем вимагають не більше ніж лікарського огляду та призначення симптоматичного лікування. Показаннями для проведення рентгенологічного дослідження при скаргах на гостро що виник кашель з метою виключення діагнозу пневмонії є виявлення в ході огляду пацієнта тахікардії (> 100 уд. / Хв), задишки (> 24 в хв), або температури тіла> 38 ° C, або вислуховування при аускультації вологих дрібно- і крупнопузирчатих хрипів на вдиху і видиху, а також крепитирующих хрипів на вдиху на стороні поразки (шум тертя плеври) [16, 17]. Нещодавно до списку пацієнтів, які потребують проведення рентгенологічного обстеження, були додані хворі з клінічними ознаками розвитку інфекції, які проживають в епідеміологічно несприятливих регіонах щодо важкого гострого респіраторного синдрому. Рентгенологічне дослідження може виявитися необхідним і хворим на грип, а також пацієнтам похилого та старечого віку.

Зазвичай у пацієнтів з простудними захворюваннями в 3/4 випадків кашель зникає за 14 днів [18]. Тривалий кашель у пацієнтів з діагностованим ПРО може бути викликаний розвитком вірусної інфекції, а також M. pneumoniae-, C. pneumoniae- або B. pertussis-інфекції. Але при скаргах на пароксизми кашлю з блювотою або без неї діагностичний алгоритм обстеження в першу чергу повинен бути спрямований на виключення коклюшу навіть незважаючи на наявність в анамнезі проведену імунізацію.

Діагностичні процедури, спрямовані на виявлення M. pneumoniae, припускають визначення мікоплазми культуральним методом з фарингеальной змивів епітеліальних клітин носоглотки, а також збільшення титру імуноглобуліну M, зазвичай відзначається через 7 днів захворювання [19]; можливе виявлення антигену за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР-діагностики) [20] і, нарешті, визначення титру антитіл в реакції холодової аглютинації ≥ 1:64 (неспецифічний титр). Варто зазначити, що до теперішнього часу жоден з наведених вище тестів не був визнаний в якості стандарту для діагностики мікоплазмової інфекції в ході проведеного наради експертів Американського центру з контролю за захворюваністю (CDC) [21].

CDC визначив наступні діагностичні критерії C. рneumoniae-інфекції: ≥ 4-кратне підвищення титру в реакції мікроіммунофлюоресценціі (MIF) (в дослідженні використовуються зразки, отримані від пацієнта при зверненні і через ≥ 3 тижні), або позитивний результат ПЛР-діагностики, причому важливим є використання реактивів під час проведення одного з чотирьох досліджень - повністю приготованих на місці проведення дослідження - без закуповуваних реагентів [22, 23].

Діагностика кашлюку базується на культуральной методикою з використанням зразка откашливаемой мокротиння, назофарингеальної аспиратов [24] з подальшим посівом або на результатах ПЛР-діагностики [25]. Однак культуральная діагностика є відносно низькочутливих методикою, а проведення ПЛР-дослідження є не завжди.

До теперішнього моменту існують тести експрес-діагностики вірусу грипу. Чутливість цих тестів приблизно порівнянна з клінічної діагностикою, заснованої на виявленні під час огляду у хворого лихоманки, «типовою симптоматики», знанні епідеміологічної ситуації в регіоні. Пропоновані три тест-системи (середня вартість одного дослідження - 10-15 у. Е.) Дозволяють отримати результат в інтервалі від 10 до 20 хв, при чутливості методики 70% [26].

У зв'язку з вищесказаним на сьогоднішній день досить часто лікарі стикаються з труднощами в діагностиці кашлюку, мікоплазми, хламідії - як етіологічних агентів ПРО. Схожа ситуація спостерігається і по відношенню до вірусу грипу. Культуральні дослідження мокротиння у пацієнтів під час відсутності рентгенологічних ознак пневмонической інфільтрації не виконуються, так як бактеріальна флора не є патогенетично значимим агентом ПРО.

Діагностичні дослідження з метою виключення постназального затека, астми, езофагогастрального рефлюксу слід проводити в тих випадках, коли за результатами проведеного лікарського огляду виявляються особливості клінічної картини захворювання або при наявності у пацієнта кашлю тривалістю понад 15 днів.

Лікування гострого бронхіту

Противірусна терапія. Віруси грипу А і В є одними з найбільш актуальних збудників ПРО, в зв'язку з чим потрібно призначення противірусної терапії. Необхідно відзначити, що противірусні препарати доцільно призначати у випадках, якщо з моменту появи симптомів захворювання пройшло не більше 48 год.

В даний час використовуються дві групи противірусних препаратів - блокатори М2-каналів (амантадин, ремантадин) та інгібітори нейроамінідази (занамівір, озельтамівір); крім того, при певних ситуаціях можливе застосування рибавірину, активного відносно респіраторно-синцитіальним вірусу (табл. 1).

До блокаторів М2-каналів (адамантан) відносять амантадин і ремантадин. Обидва препарати активні щодо вірусу грипу типу А і неактивні щодо грипу типу B. Амантадин в Росії не застосовується, але широко використовується ремантадин, створений на його основі: він має більшу активність і менш токсичний. Противірусний ефект реалізується за рахунок блокування іонних каналів (М2) вірусу, що супроводжується порушенням його здатності проникати в клітини і вивільняти рибонуклеопротеид. Тим самим відзначено зниження стадія реплікації вірусів. При профілактичному використанні ефективність римантадину становить 70-90%. Однак необхідно відзначити істотне підвищення резистентності вірусу грипу до цих препаратів за останні 3 роки (з 1,9% у 2004 р до 91% в 2006 р на території США), що послужило причиною обмеження їх застосування в якості засобів профілактики і терапії інфекції . До недоліків римантадину також необхідно віднести небезпека виникнення важких небажаних явищ з боку центральної нервової системи (дратівливість, порушення концентрації уваги, безсоння), що зустрічаються у 3-6% пацієнтів. Крім того, відзначені небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, зниження апетиту). Препарат слід з обережністю застосовувати у літніх, при тяжких порушеннях функції печінки, а також у осіб з підвищеною судомної готовністю (епілепсія).

З лікувальною метою препарат призначається не пізніше 2 діб від появи перших симптомів захворювання. Тривалість курсу при цьому не повинна перевищувати 5 днів, щоб уникнути появи резистентних форм вірусу.

Інгібітори нейроамінідази. Нейроамінідаза (сіалідаза) - один з ключових ферментів, які беруть участь в реплікації вірусів грипу типів А і В. При інгібуванні нейроамінідази порушується здатність вірусів проникати в здорові клітини, знижується їх стійкість до захисного дії секрету дихальних шляхів і таким чином гальмується подальше поширення вірусу в організмі. Крім того, інгібітори нейроамінідази здатні зменшувати продукцію цитокінів (інтерлейкін-1 і фактора некрозу пухлини), перешкоджаючи розвитку місцевої запальної реакції і послаблюючи такі системні прояви вірусної інфекції, як лихоманка, болі в м'язах і суглобах, втрата апетиту.

Осельтамівір (капсули по 75 мг) застосовується для лікування і профілактики грипу у дорослих пацієнтів (старше 18 років). Згідно з результатами контрольованих клінічних досліджень препарат достовірно зменшує тривалість симптомів захворювання, тяжкість його перебігу, частоту ускладнень. При профілактичному призначення ефективність озельтамівіру становить 75%. Найбільш часто (10-12% випадків) при прийомі препарату відзначаються нудота і блювота, рідше (1-2,5% випадків) спостерігаються головні болі, запаморочення, слабкість, безсоння, болі в животі, діарея, закладеність носа, біль у горлі, кашель. У більшості випадків небажані реакції не вимагають відміни препарату. Осельтамівір призначається по 75-150 мг 2 рази на день протягом 5 днів. У пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл / хв доза знижується в 2 рази.

Занамівір є структурним аналогом сіалова кислоти - природного субстрату нейроамінідази вірусів грипу - і, отже, має здатність конкурувати з нею за зв'язування з активними центрами ферменту. Через низьку біодоступності при прийомі всередину занамівір використовується інгаляційно, в цьому випадку його біодоступність становить близько 20%. Занамівір рекомендується для лікування неускладненого грипу в осіб старше 12 років при терміні появи клінічних симптомів не більше 36 ч. Препарат достовірно скорочує тривалість захворювання, покращує стан хворих, попереджає розвиток ускладнень у пацієнтів з грипом, викликаним як вірусом типу А, так і вірусом типу В . Ефективність профілактичного використання занамівіру становить 70-80%. У більшості випадків занамівір добре переноситься пацієнтами. Небажані реакції відзначаються тільки в 1,5% випадків. Найбільш характерними з них є головний біль, запаморочення, нудота, діарея, явища синуситу, першіння в горлі, бронхоспазм.

Певні перспективи були пов'язані з появою препарату плеконаріл [26]. Однак в 2002 р комітет з антивірусних препаратів Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами США (FDA) по ряду причин відхилив санкцію на застосування плеконаріл [27].

Антибактеріальна терапія. З огляду на той факт, що в структурі всіх інфекцій нижніх дихальних шляхів пневмонія займає приблизно 5% (ОБ - близько 70%), призначення АТ хворим на гостру респіраторну інфекцію невиправдано як з клінічної, так і з економічної точок зору. Необхідно пам'ятати і про зростаючий рівень стійкості мікроорганізмів до антибіотиків.

В даний час єдиною клінічної ситуацією, при якій виправдане призначення антибіотиків пацієнту з гострим кашлем, є підозра на коклюш. Рекомендується призначати еритроміцин по 0,25-0,5 г 4 рази на добу протягом 14 днів або нові макроліди - азитроміцин і кларитроміцин [35].

Інший напрямок терапії. В даний час опубліковані результати досліджень, що продемонстрували ефективність сальбутамолу і фенотеролу в лікуванні пацієнтів з ПРО. Було доведено, що застосування даних препаратів супроводжується зменшенням тривалості кашлю.

У випадках інтенсивного, що впливає на якість життя кашлю показано симптоматичне лікування. Вибір противокашлевого препарату повинен проводитися індивідуально з урахуванням механізму дії, противокашлевой активності препарату, ризик виникнення побічних ефектів, наявності супутньої патології та можливих протипоказань. Необхідно відзначити, що при гострому і нетривалому кашлі в рамках гострої вірусної респіраторної інфекції протикашльовий ефект декстрометорфану і препаратів, що містять кодеїн, мінімальний. І, навпаки: ефект даних препаратів очевидний при тривалому кашлі або ПРО, розвиненому на тлі хронічних бронхолегеневих захворювань.

Класифікація протикашльових препаратів

• Засоби центральної дії:
  • морфіноподібні з'єднання (кодеїн);
  • ненаркотичні протикашльові препарати (преноксдіазін, окселадін, бутамірат, глауцін).
• Засоби периферичної дії (препарати, що володіють місцевоанестезуючу активністю, обволікаючі засоби, деякі ефірні масла).
• Комбіновані препарати.

При кашлі з відходженням в'язкого мокротиння використовують муколітичні засоби: амброксол, ацетилцистеїн (табл. 2). Механізм дії цих коштів заснований на видаленні бронхіального секрету з дихальних шляхів за рахунок зниження його в'язкості, але при збільшенні обсягу мокротиння. Відхаркувальні препарати підсилюють секрецію слизу за рахунок рефлекторного подразнення залоз слизової бронхів. Зокрема, амброксол виявляє поряд з бронхосекретолітичну також секретомоторну дію. Йодиди і ряд рослинних препаратів (чебрець, росичка, термопсис та ін.) Надають пряму дію на секреторні бронхіальні клітини і виділяються в просвіт бронхіального дерева, підсилюючи при цьому секрецію слизу і збільшуючи її обсяг. Крім того, вони активують моторну функцію бронхіол і війчастого епітелію слизової бронхів.

Зазвичай прийом муколитиков при ПРО становить не більше 3-4 днів [36].

Застосовуються також препарати рослинного походження, які надають як секретолитическое, так і бронхолітичну дію (Бронхипрет). Самим застосовуваним при кашлі лікарською рослиною є солодка. Крім противокашлевого, вона має відхаркувальну і спазмолітичну ефектами, підсилює секрецію захисного слизу. Солодка входить до складу грудних зборів № 2-4, таблеток Прополіс з солодкою, грудного еліксиру і ін. Можливе використання і немедикаментозних втручань, наприклад парових інгаляцій.

література

1. Синопальников А. І. Гострий бронхіт у дорослих // Атмосфера. Пульмонологія та алергологія. 2005. №3. С. 15-20.
2. Gonzales R., Sande M. What will it take to stop physicians from prescribing antibiotics in acute bronchitis ? // Lancet. 1995; 345: 665.
3. Gonzales R., Steiner JF, Sande MA Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis by ambulatory care physicians [see comments] // JAMA. 1997; 278: 901.
4. Gonzales R., Steiner JF, Lum A., Barrett PH Jr. Decreasing antibiotic use in ambulatory practice: impact of a multidimensional intervention on the treatment of uncomplicated acute bronchitis in adults // JAMA. 1999; 281: 1512.
5. Falsey AR, Erdman D., Anderson LJ, Walsh EE Human metapneumovirus infections in young and elderly adults // J. Infect. Dis. 2003; 187: 785.
6. Boldy DA, Skidmore SJ, Ayres JG Acute bronchitis in the community: Clinical features, infective factors, changes in pulmonary function and bronchial reactivity to histamine // Respir. Med. 1990; 84: 377.
7. Jonsson JS, Sigurdsson JA, Kristinsson KG et al. Acute bronchitis in adults. How close do we come to its aetiology in general practice? // Scand J. Prim Health Care. 1997; 15: 156.
8. MacKay DN Treatment of acute bronchitis in adults without underlying lung disease // J. Gen. Intern. Med. 1996; 11: 557.
9. Denny FW, Clyde WA Jr, Glezen WP Mycoplasma pneumoniae disease: clinical spectrum, pathophysiology, epidemiology, and control // J. Infect. Dis. 1971; 123: 74.
10. Wadowsky RM, Castilla EA, Laus S. et al. Evaluation of Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae as etiologic agents of persistent cough in adolescents and adults // J. Clin. Microbiol. 2002; 40: 637.
11. Foy HM, Kenny GE, Cooney MK, Allan ID Long-term epidemiology of infections with Mycoplasma pneumoniae // J. Infect. Dis. 1979; 139: 681.
12. Grayston JT, Kuo CC, Wang SP, Altman J. A new Chlamydia psittaci strain, TWAR, isolated in acute respiratory tract infections // N. Engl. J. Med. 1986; 315: 161.
13. Grayston JT, Diwan VK, Cooney M. et al. Community- and hospital-acquired pneumonia associated with Chlamydia TWAR infection demonstrated serologically // Arch. Intern. Med. 1989; 149: 169.
14. Nennig ME, Shinefield HR, Edwards KM et al. Prevalence and incidence of adult pertussis in an urban population // JAMA. 1996; 275: 1672.
15. Gonzales R., Sande MA // Ann. Intern. Med. 2000; 133: 981.
16. Snow V., Mottur-Pilson C., Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute bronchitis in adults // Ann. Intern Med 2001; 134: 518.
17. Gonzales R., Bartlett JG, Besser RE et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: background // Ann. Intern. Med. 2001; 134: 521.
18. Dingle JH, Badger GF, Jordan WS Jr. Illness in the home: A study of 25,000 illnesses in a group of Cleveland families. The Press of Western Reserve University. Cleveland. 1964; P. 68.
19. Uldum SA, Jensen JS, Sondergard-Anderson J. et al. Enzyme immunoassay for detection of immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies to Mycoplasma pneumoniae // J. Clin. Microbiol. 1992; 30: 1198.
20. Dular R., Kajioka R., Kasatiya S. Comparison of Gen-Probe commercial kit and culture technique for the diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infection // J. Clin. Microbiol. 1988; 26: 1068.
21. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2000; 31: 347.
22. Dowell SF, Peeling RW, Boman J. et al. Standardizing Chlamydia pneumoniae assays: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention (USA) and the Laboratory Centre for Disease Control (Canada) // Clin. Infect. Dis. 2001; 33: 492.
23. Gaydos CA, Quinn TC, Eiden JJ Identification of Chlamydia pneumoniae by DNA amplification of the 16S rRNA gene // J. Clin. Microbiol. 1992; 30: 796.
24. Hoppe JE Methods for isolation of Bordetella pertussis from patients with whooping cough // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect .Dis. 1988; 7: 616.
25. Meade BD, Bollen A. Recommendations for use of the polymerase chain reaction in the diagnosis of Bordetella pertussis infections // J. Med. Microbiol. 1994; 41: 51.
26. Новий препарат плеконаріл може стати одним з основних засобів для лікування та профілактики ГРВІ. Доступно на: php?article=334> http://www.antibiotic.ru/index.php?article=334
27. FDA визнало непридатним плеконаріл для лікування простудних захворювань. Доступно на: php?article=398> http://www.antibiotic.ru/index.php?article=398
28. Єршов Ф. І., Касьянова Н. В., Полонський В. О. Чи можлива раціональна фармакотерапія грипу та інших ГРВІ? // Інфекція і антимікробну терапія. 2003. №6. Т. 5. С. 56-59.
29. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Противірусні препарати, що застосовуються при респіраторних інфекціях // РМЗ. 2001. Т. 3. №1-2. 6. РМЗ. Т. 9. №16-17.
30. Belshe RB, Burk B., Newman F. et al. Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance // J. Infect. Dis. 1989; 159: 430-435.
31. Calfee DP, Hayden FG New approches to influennza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors. Drugs. 1998; 56: 537-553.
32. Romero JR. Pleconaril: a novel antipicornaviral drug. Expert Opin Investig Drugs. 2001 Feb; 10 (2): 369-79.
33. Lee PY, Matchar DB, Clemens DA, Huber J., Hamilton JD et al. Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults // Annals of Internal Medicine. 2002; 137: 225-231.
34. Pevear DC, Tull TM, Siepel ME, Groarke JM Activity of pleconaril against enteroviruses // Antimicrob. Agents Chemother. 1999; 43: 2109-2115
35. Snow V., Mottur-Pilson C., Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute bronchitis in adults // Ann. Intern. Med. 2001; 134: 518-20.
36. Синопальников А. І., Клячкина І. Л. Муколитики і відхаркувальні засоби // Раціональна фармакотерапія захворювань органів дихання. М .: Літерра, 2004.

М. Б. Миронов, кандидат медичних наук
А. А. Зайцев, кандидат медичних наук
А. І. Синопальников, доктор медичних наук, професор
ГІУВ МО РФ, Москва