Лікування діабету - Цукровий діабет 2 типу та інсулін

1. БУДОВА ИНСУЛИНА
2. ВІДКРИТТЯ І ВИВЧЕННЯ
3. ОСВІТА І секреції
4. СИНТЕЗ ИНСУЛИНА В КЛЕТКЕ
5. секреції інсуліну
6. РЕГУЛЮВАННЯ ОСВІТИ І секреції інсуліну
7. ДІЯ ИНСУЛИНА
8. МЕХАНІЗМ ДІЇ
9. ФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ ИНСУЛИНА
10. АНАБОЛІЧНІ дія
11. гіпоглікемія

За останні 5 років мою клініку відвідали понад 5000 хворих на цукровий діабет 2 типу. Дуже часто, в процесі розмови мені доводилося чути: так що, завдяки Вашій лікуванню, моя підшлункова залоза знову почне виробляти інсулін? На жаль не тільки хворі, але так само і багато лікарів плутають причини цукрового діабету 1-го і 2-го типів. Основною відмінністю цукрового діабету 2 типу від 1-го є абсолютно здорова підшлункова залоза у переважної більшості хворих 2-м типом цукрового діабету! Головною причиною цукрового діабету 1 типу є загибель бета-клітин, відповідальних за вироблення інсуліну в організмі. У разі цукрового діабету 2 типу, основну роль у розвитку цієї хвороби відіграє зниження чутливості тканин до дії інсуліну (інсулінорезистентність), який в 90% випадків захворювання на цукровий діабет 2 типу, синтезується підшлунковою залозою в нормальних і навіть підвищених кількостях.

Інсулін (від лат. Insula - острів) - гормон пептидної природи, утворюється в бета-клітинах острівців Лангерганса підшлункової залози. Надає багатогранне вплив на обмін практично у всіх тканинах. Основна дія інсуліну полягає в зниженні концентрації глюкози в крові.

Інсулін збільшує проникність плазматичних мембран для глюкози, активує ключові ферменти гліколізу, стимулює утворення в печінці і м'язах з глюкози глікогену, підсилює синтез жирів і білків. Крім того, інсулін пригнічує активність ферментів, що розщеплюють глікоген і жири. Тобто, крім анаболічного дії, інсулін володіє також і антикатаболічною ефектом. Порушення секреції інсуліну внаслідок деструкції бета-клітин - абсолютна недостатність інсуліну - є ключовою ланкою патогенезу цукрового діабету 1-го типу. Порушення дії інсуліну на тканини - відносна інсулінова недостатність - має важливе місце в розвитку цукрового діабету 2-го типу.

БУДОВА ИНСУЛИНА

Молекула інсуліну утворена двома поліпептидними ланцюгами, що містять 51 амінокислотний залишок: A-ланцюг складається з 21 амінокислотного залишку, B-ланцюг утворена 30 амінокислотними залишками. Поліпептидні ланцюги з'єднуються двома дисульфідними містками через залишки цистеїну, третя дисульфідний зв'язок розташована в A-ланцюга. Первинна структура інсуліну у різних біологічних видів трохи інакша, як різниться і його важливість у регуляції обміну вуглеводів. Найбільш близьким до людського є інсулін свині, який розрізняється з ним всього одним амінокислотним залишком: в 30 положенні B-ланцюга свинячого інсуліну розташований аланін, а в інсуліні людини - треонін; бичачий інсулін відрізняється трьома амінокислотними залишками.

ВІДКРИТТЯ І ВИВЧЕННЯ

У 1869 році в Берліні 22-річний студент-медик Поль Лангерганс вивчаючи за допомогою нового мікроскопа будова підшлункової залози, звернув увагу на раніше не відомі клітини, що утворюють групи, які були рівномірно розподілені по всій залозі. Призначення цих «маленьких купок клітин», згодом відомих як «острівці Лангерганса», було не зрозуміло, але пізніше Едуад Лагус показав, що в них утворюється секрет, який грає роль в регуляції травлення. У 1889 році німецький фізіолог Оскар Мінковські (Oscar Minkowski) щоб показати, що значення підшлункової залози в травленні надумане, поставив експеримент, в якому справив видалення залози у здорової собаки. Через кілька днів після початку експерименту, помічник Мінковські, який стежив за лабораторними тваринами, звернув увагу на велику кількість мух, які зліталися на сечу піддослідного собаки.

Дослідивши сечу, він виявив, що собака з сечею виділяє цукор. Це було перше спостереження, що дозволило зв'язати роботу підшлункової залози і цукровий діабет. У 1901 році був зроблений наступний важливий крок, Евген Опі (Eugene Opie) чітко показав, що «Цукровий діабет ... обумовлений руйнуванням острівців підшлункової залози, і виникає тільки коли ці тільця частково або повністю зруйновані.» Зв'язок між цукровим діабетом і підшлунковою залозою була відома і раніше, але до цього не було ясно, що діабет пов'язаний саме з острівцями. У наступні два десятиліття були зроблені кілька спроб виділити острівцевий секрет як потенційні ліки. У 1906 Georg Ludwig Zuelzer досяг деякого успіху в зниженні рівня глюкози в крові піддослідних собак панкреатичним екстрактом, але не міг продовжити свою роботу. EL Scott між 1911 і 1912 Чиказькому університеті використовував водний екстракт підшлункової залози і відзначав «деяке зменшення глікозурії», але він не зміг переконати свого керівника у важливості своїх досліджень, і незабаром ці експерименти були припинені. Такий же ефект демонстрував і Ізраель Кляйнер в Рокфеллеровском університеті в 1919, але його робота була перервана початком першої світової війни, і він не зміг її завершити. Схожу роботу після дослідів у Франції в 1921 році опублікував і професор фізіології Румунської школи медицини Никола Паулеско, і багато, в тому числі і в Румунії, вважають саме його першовідкривачем інсуліну. Однак практичне виділення інсуліну належить групі вчених Торонтського університету. У жовтні 1920 року Фредерік Бантінг прочитав в роботах Мінковського про те, що якщо у собак перешкоджати виділенню травного соку з підшлункової залози, то залізисті клітини незабаром гинуть, а острівці залишаються живими, і цукровий діабет у тварин не розвивається.

Цей цікавий факт змусив його замислитися над можливістю виділення із залози невідомого чинника, що сприяє зниженню рівня цукру в крові. З його записок: «перев'язати собаці панкреатичний протік. Залишити собаку, поки не зруйнуються ацинуси і залишаться тільки острівці. Спробувати виділити внутрішній секрет і подіяти на глікозурії ... »У Торонто Бантінг, зустрівся з Дж. Маклаудом (J. Macleod) і виклав йому свої міркування в надії заручитися його підтримкою і отримати необхідне для роботи обладнання. Ідея Бантінга спершу здалася професорові абсурдною і навіть смішний. Але молодому вченому все-таки вдалося переконати Маклауда підтримати проект. І влітку 1921 року надав Бантингу університетську лабораторію і асистента, 22-річного Чарльза Беста, а також виділив йому 10 собак. Їх метод полягав в тому, що навколо вивідної протоки підшлункової залози затягувалася лігатура, перешкоджаючи виділенню із залози панкреатичного соку, і через кілька тижнів, коли зовнішнєсекреторні клітини загинули, в живих залишалися тисячі острівців, з яких їм вдалося виділити білок, який достовірно знижував рівень цукру в крові у собак з віддаленої підшлунковою залозою. Спершу його назвали «айлетін». Повернувшись з Європи, Маклауд оцінив значення всієї виконаної його підлеглим роботи, проте для того щоб бути повністю впевненим у ефективності методу професор зажадав ще раз переробити експеримент при собі.

І через кілька тижнів, було ясно, що друга спроба також успішна. Однак виділення і очищення «айлетіна» з підшлункової залоз собак було надзвичайно трудомісткою і тривалою роботою. Бантінг вирішив спробувати використовувати в якості джерела підшлункові залози плодів телят, в яких ще не виробляються травні ферменти, але вже синтезується достатня кількість інсуліну. Це істотно полегшило роботу. Після вирішення проблеми з джерелом інсуліну, наступним важливим завданням стало очищення білка. Для її вирішення в грудні 1921 Маклауд привернув блискучого біохіміка, Джеймса Колліпом, який в підсумку зумів розробити ефективний метод очищення інсуліну. І 11 січня 1922 року, після безлічі успішних випробувань з собаками, страждаючому діабетом 14-річному Леонарду Томпсону була зроблена перша в історії ін'єкція інсуліну. Однак перший досвід застосування інсуліну виявився невдалим. Екстракт виявився недостатньо очищеним, і це призвело до розвитку алергії, тому ін'єкції інсуліну були припинені. Наступні 12 днів Колліпом напружено працював в лабораторії над поліпшенням екстракту. А 23 січня Леонарду була введена друга доза інсуліну. Цього разу, успіх був повним, не тільки не було явних побічних дій, але і у хворого перестав прогресувати діабет. Однак згодом Бантінг і Бест не спрацювала з Колліпом і незабаром з ним розлучилися. Потрібні були великі кількості чистого інсуліну.

І перш ніж був знайдений ефективний спосіб швидкого промислового отримання інсуліну, була проведена дуже велика робота. Важливу роль в цьому зіграло знайомство Бантінга з Елі Ліллі, майбутнім засновником найбільшої фармакологічної компанії. За це революційне відкриття Маклауд і Бантінг в 1923 році були удостоєні Нобелівської премії з фізіології і медицині. Бантінг спершу був сильно обурений, що його помічник Бест не був представлений до нагороди разом з ним, і спочатку навіть демонстративно відмовився від грошей, але потім все ж погодився прийняти премію, і свою частину урочисто розділив з Бестом. Так само вчинив і Маклауд, поділивши свою премію з Колліпом. А патент на інсулін був проданий Торонтському університету за один долар, і незабаром почалося виробництво інсуліну в промислових масштабах. Заслуга за визначенням точної послідовності амінокислот, що утворюють молекулу інсуліну (так звана первинна структура) належить британському молекулярному біологу Фредеріку Сенгеру.

Інсулін став першим білком, для якого була повністю визначена первинна структура. За виконану роботу в 1958 році він був удостоєний Нобелівської премії з хімії. А через майже 40 років Дороті Кроуфут Ходжкин за допомогою методу рентгенівської дифракції визначила просторову будову молекули інсуліну. Її роботи також відзначені Нобелівською премією.

ОСВІТА І секреції

Головним стимулом до синтезу і виділення інсуліну служить підвищення концентрації глюкози в крові.

СИНТЕЗ ИНСУЛИНА В КЛЕТКЕ

Синтез і виділення інсуліну є складним процесом, що включає кілька етапів. Спочатку утворюється неактивний попередник гормону, який після ряду хімічних перетворень в процесі дозрівання перетворюється в активну форму. Ген, що кодує первинну структуру попередника інсуліну, локалізується в короткому плечі 11 хромосоми. На рибосомах шорсткою ендоплазматичної мережі синтезується пептид-попередник - т.зв. препроинсулин. Він являє собою поліпептидний ланцюг, побудовану з 110 амінокислотних залишків і включає в себе розташовані послідовно: L-пептид, B-пептид, C-пептид і A-пептид. Майже відразу після синтезу в ЕПР від цієї молекули відщеплюється сигнальний (L) пептид - послідовність з 24 амінокислот, які необхідні для проходження синтезованої молекули через гідрофобну ліпідну мембрану ЕПР. Утворюється проінсулін, який транспортується в комплекс Гольджі, далі в цистернах якого відбувається так зване дозрівання інсуліну. Дозрівання є найбільш тривалим етапом освіти інсуліну. В процесі дозрівання з молекули проінсуліну за допомогою специфічних ендопептідаз вирізається C-пептид - фрагмент з 31 амінокислоти, що з'єднує B-ланцюг і A-ланцюг. Тобто молекула проінсуліну розділяється на інсулін і біологічно інертний пептидний залишок. У секреторних гранулах інсулін, з'єднуючись з іонами цинку, утворює кристалічні гексамерние агрегати.

секреції інсуліну

Бета-клітини острівців Лангерганса чутливі до зміни рівня глюкози в крові; виділення ними інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози реалізується за наступним механізмом:

• Глюкоза вільно транспортується в бета-клітини спеціальним білком-переносником GluT 2
• У клітці глюкоза піддається гліколізу і далі окислюється в дихальному циклі з утворенням АТФ; інтенсивність синтезу АТФ залежить від рівня глюкози в крові.
• АТФ регулює закриття іонних калієвих каналів, приводячи до деполяризації мембрани.
• Деполяризація викликає відкриття потенціал-залежних кальцієвих каналів, це призводить до току кальцію в клітину.
• Підвищення рівня кальцію в клітині активує фосфоліпазу C, яка розщеплює один з мембранних фосфоліпідів - фосфатидилинозитол-4,5-біфосфат - на инозитол-1,4,5-трифосфат і діацілгліцерат.
• Інозітолтріфосфат зв'язується з рецепторними білками ЕПР. Це в призводить до вивільнення пов'язаного внутрішньоклітинного кальцію і різкого підвищення його концентрації.
• Значне збільшення концентрації в клітці іонів кальцію призводить до вивільнення заздалегідь синтезованого інсуліну, що зберігається в секреторних гранулах.

У зрілих секреторних гранулах окрім інсуліну і C-пептиду знаходяться іони цинку і невеликі кількості проінсуліну і проміжних форм. Виділення інсуліну з клітки відбувається шляхом екзоцитозу - зріла секреторна гранула наближається до плазматичної мембрани і зливається з нею, і вміст гранули видавлюється з клітки. Зміна фізичних властивостей середовища призводить до відщеплення цинку і розпаду кристалічного неактивного інсуліну на окремі молекули, які і мають біологічну активність.

РЕГУЛЮВАННЯ ОСВІТИ І секреції інсуліну

Головним стимулятором звільнення інсуліну є підвищення рівня глюкози в крові. Додатково утворення інсуліну і його виділення стимулюється під час прийому їжі, причому не тільки глюкози або вуглеводів. Секрецію інсуліну підсилюють амінокислоти, особливо лейцин і аргінін, деякі гормони гастроентеропанкреатичної системи: холецистокінін, ГІП, а також такі гормони, як глюкагон, АКТГ, СТГ, естроген та інші., Препарати сульфонілсечовини. Також секрецію інсуліну підсилює підвищення рівня калію або кальцію, вільних жирних кислот в плазмі крові. Знижується секреція інсуліну під впливом соматостатину. Бета-клітини також знаходяться під впливом автономної нервової системи.

• Парасимпатична частина (холінергічні закінчення блукаючого нерва) стимулює виділення інсуліну

• Симпатична частина (активація 2-адренорецепторів) пригнічує виділення інсуліну.

Причому синтез інсуліну заново стимулюється глюкозою і холинергическими нервовими сигналами.

ДІЯ ИНСУЛИНА

Так чи інакше інсулін зачіпає всі види обміну речовин у всьому організмі. Однак в першу чергу дію інсуліну стосується саме обміну вуглеводів. Основний вплив інсуліну на вуглеводний обмін пов'язано з посиленням транспорту глюкози через клітинні мембрани. Активація інсулінового рецептора запускає внутрішньоклітинний механізм, який безпосередньо впливає на надходження глюкози в клітину шляхом регуляції кількості і роботи мембранних білків, що переносять глюкозу в клітину. Найбільшою мірою від інсуліну залежить транспорт глюкози в двох типах тканин: м'язова тканина (міоцити) і жирова тканина (адипоцити) - це т.зв. інсулінозалежні тканини. Складаючи разом майже 2/3 всієї клітинної маси людського тіла, вони виконують в організмі такі важливі функції як рух, дихання, кровообіг і т. П., Здійснюють запасання виділеної з їжі енергії.

МЕХАНІЗМ ДІЇ

Подібно до інших гормонів свою дію інсулін здійснює через білок-рецептор. Інсуліновий рецептор являє собою складний інтегральний білок клітинної мембрани, побудований з 2 субодиниць (a і b), причому кожна з них утворена двома поліпептидними ланцюжками. Інсулін з високою специфічністю зв'язується і розпізнається а-субодиницею рецептора, яка при приєднанні гормону змінює свою конформацію. Це призводить до появи тірозінкіназной активності у субодиниці b, що запускає розгалужену ланцюг реакцій з активації ферментів, яка починається з самофосфорілірованія рецептора. Весь комплекс біохімічних наслідків взаємодії інсуліну і рецептора ще до кінця не цілком ясний, проте відомо, що на проміжному етапі відбувається утворення вторинних посередників: Диацилглицерол і інозітолтріфосфат, одним з ефектів яких є активація ферменту - протеїнкінази С, з фосфорилюються (і активує) дією якої на ферменти і пов'язані зміни у внутрішньоклітинному обміні речовин. Посилення надходження глюкози в клітину пов'язано з активує дію посередників інсуліну на включення в клітинну мембрану цитоплазматичних везикул, що містять білок-переносник глюкози GluT 4. Комплекс інсулін-рецептор після освіти занурюється в цитозоль і надалі руйнується в лізосомах. Причому деградації піддається лише залишок інсуліну, а звільнений рецептор транспортується назад до мембрани і знову вбудовується в неї.

ФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ ИНСУЛИНА

Інсулін надає на обмін речовин і енергії складне і багатогранне дію. Багато з ефектів інсуліну реалізуються через його здатність діяти на активність ряду ферментів. Інсулін - єдиний гормон, що знижує вміст глюкози в крові, це реалізується через:

• Посилення поглінання клітінамі глюкози и других Речовини;
• активацію ключових ферментів гліколізу;
• збільшення інтенсивності синтезу глікогену - інсулін форсує запасання глюкози клітинами печінки і м'язів шляхом полімеризації її в глікоген;
• зменшення інтенсивності глюконеогенезу - знижується утворення в печінці глюкози з різних речовин

АНАБОЛІЧНІ дія

• підсилює поглинання клітинами амінокислот (особливо лейцину і валіну);
• підсилює транспорт в клітину іонів калію, а також магнію і фосфату;
• підсилює реплікацію ДНК і біосинтез білка;
• підсилює синтез жирних кислот і подальшу їх етерифікацію - в жировій тканині і в печінці інсулін сприяє перетворенню глюкози в тригліцериди; при нестачі інсуліну відбувається зворотне - мобілізація жирів.

антикатаболический ефект

• пригнічує гідроліз білків - зменшує деградацію білків;
• зменшує ліполіз - знижує надходження жирних кислот в кров.

РЕГУЛЮВАННЯ РІВНЯ ГЛЮКОЗИ В КРОВІ

Підтримка оптимальної концентрації глюкози в крові - результат дії безлічі чинників, поєднання злагодженої роботи майже всіх систем організму. Однак головна роль в підтримці динамічної рівноваги між процесами освіти і утилізації глюкози належить гормональної регуляції. В середньому рівень глюкози в крові здорової людини коливається від 2,7 до 8,3 ммоль / л, проте відразу після прийому їжі концентрація різко зростає на короткий час. Дві групи гормонів протилежно впливають на концентрацію глюкози в крові:

• єдиний гіпоглікемічний гормон - інсулін
• і гіперглікемічні гормони (такі як глюкагон, гормон росту і адреналін), які підвищують вміст глюкози в крові

Коли рівень глюкози опускається нижче нормального фізіологічного значення, вивільнення інсуліну з B-клітин сповільнюється (але в нормі ніколи не зупиняється). Якщо ж рівень глюкози падає до небезпечного рівня, вивільняються так звані контрінсулярних (гіпергілкеміческіе) гормони (найбільш відомий - глюкагон? -Клітин панкреатичних острівців), які викликають вивільнення глюкози з клітинних запасів в кров. Адреналін і інші гормони стресу сильно пригнічують виділення інсуліну в кров. Точність і ефективність роботи цього складного механізму є неодмінною умовою нормальної роботи всього організму, здоров'я. Тривале підвищений вміст глюкози в крові (гіперглікемія) є головним симптомом і фактором, що ушкоджує цукрового діабету. Гіпоглікемія - зниження вмісту глюкози в крові - часто має ще більш серйозні наслідки. Так, екстремальне падіння рівня глюкози може бути чревате розвитком гіпоглікемічної коми і смертю.

гіпоглікемія

Гіпоглікемія - патологічний стан, що характеризується зниженням рівня глюкози периферичної крові нижче норми (зазвичай, 3,3 ммоль / л). Розвивається внаслідок передозування цукрознижувальних препаратів, надлишкової секреції інсуліну в організмі. Гіпоглікемія може призвести до розвитку гіпоглікемічної коми і привести до загибелі людини.

Теги: Петрунин гіпоглікемія