Метформін пролонгованої дії - новий крок в лікуванні цукрового діабету 2-го типу

Цукровий діабет (ЦД) є найбільш поширеним захворюванням ендокринної системи, що мають тенденцію до неухильного зростання. За даними ВООЗ, за десять років з 2000 по 2010 рік кількість хворих на ЦД в світі збільшилося на 46% і склало 221 млн чоловік, що значно перевищило прогноз 2000 року.

Бігуаніди використовуються в медичній практиці понад 50 років. Провідні медичні організації рекомендують сьогодні починати лікування ЦД 2-го типу з комбінації зміни способу життя і призначення метформіну. У зв'язку з цим становлять особливий інтерес нові результати, що стосуються виявлених властивостей метформіну [1].

Метформін був введений в клінічну практику для лікування ЦД 2-го типу в 1957 р в Європі і в 1995 р в США. В даний час метформин є найбільш часто призначаються оральним сахароснижающим препаратом в Європі, США та інших країнах (RA DeFronzo, 2007) [2]. Механізм антігіперглікеміческого дії метформіну досить добре вивчений. У численних дослідженнях встановлено, що метформін не впливає на секрецію інсуліну бета-кліткою, а надає Екстрапанкреатична дію. Він викликає:

• зниження всмоктування вуглеводів в кишечнику;
• підвищення перетворення глюкози в лактат в шлунково-кишковому тракті (ШКТ);
• посилення зв'язування інсуліну з рецепторами;
• експресію гена транспортера ГЛЮТ 1 (секреція);
• посилення транспорту глюкози через мембрану в м'язах;
• переміщення (транслокацию) ГЛЮТ 1 і ГЛЮТ 4 з плазмової мембрани до поверхневій мембрані в м'язах;
• зниження глюконеогенезу;
• зниження гликогенолиза;
• зниження рівня тригліцеридів і ліпопротеїнів низької щільності;
• підвищення вмісту ліпопротеїнів високої щільності.

Основний механізм дії метформіну спрямований на подолання резистентності периферичних тканин до дії інсуліну, особливо це стосується м'язової і печінкової тканини.

Фізіологічні функції плазмової мембрани залежать від здатності їх протеїнових компонентів вільно рухатися в межах фосфолипидного бислоя. Зниження плинності мембрани (підвищення ригідності або в'язкості) часто спостерігається при експериментальному і клінічному СД, що призводить до розвитку ускладнень. Метформін підвищує плинність плазмових мембран у людини. Відзначено малі зміни властивостей еритроцитів у осіб, які попередньо отримували метформін [4]. Схематичне дію метформіну на мембрани і їх компоненти представлено на рис. 1.

Опубліковано низку клінічних досліджень з різним дизайном, які підтвердили дію метформіну на печена метаболізм глюкози [5].

В даному дослідженні отримана достовірна різниця між групами, яка доводить придушення продукції глюкози печінкою при додаванні метформіну.

В іншому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні, при порівнянні продукції глюкози печінкою при використанні метформіну і розиглітазону в умовах контрольованої гіперінсулінемії, було доведено, що метформін достовірно пригнічує продукцію глюкози печінкою в порівнянні з росиглітазоном [6].

Клінічні ефекти метформіну, крім його антігіпепрглікеміческіх властивостей (табл. 1), досить добре вивчені.

Вперше вони були представлені після завершення багаторічного дослідження UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 р Основними висновками були наступні:

Терапія метформіном у огрядних осіб знижує ризик ускладнень:

• судинних ускладнень на 32%;
• cмертность від діабету на 42%;
• загальну смертність на 36%;
• інфаркту міокарда на 39%.

Ці дані були настільки переконливі, що метформін був повністю реабілітований як безпечний і корисний сахаропонижающий препарат.

Надалі були доведені численні Кардіопротектівние властивості метформіну (табл. 2).

Вважають, що саме наявністю цих властивостей пояснюється додатковий позитивний і профілактичний ефект метформіну при СД 2-го типу.

Нижче викладені основні висновки досліджень останнього десятиліття.

• Глюкофаж (метформін) володіє прямими ангіопротекторні ефектами, що не залежать від сахароснижающего ефекту препарату. Ці ефекти унікальні.
• Подвійна дія Глюкофажа пояснює результати по зниженню смертності, які були отримані в UKPDS. Отримані в наступні роки дані підтвердили позитивний вплив метформіну. Так, лікування метформіном порівняно з будь-яким іншим лікуванням було асоційоване з більш низькою смерт ністю від всіх причин, інфарктом міокарда, симптомами стенокардії або будь-якого випадку кардиоваскулярного прояви [7] (рис. 2).

Одним з актуальних розділів дискусій про ефективність сучасних напрямків в лікуванні СД 2-го типу є питання безпеки як окремих цукрознижувальних препаратів, так і їх комбінацій. Розглядалися різні схеми терапії, однією з яких був Погоджений алгоритм Американської діабетичної асоціації (ADA) і Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (EASD), представлений на рис. 3.

На малюнку ми бачимо, що метформін присутній при першій-ліпшій нагоді терапії. У зв'язку з цим доцільно розглянути питання про показання і протипоказання до використання метформіну, виходячи з наявних сучасних даних. По-перше, необхідно відповісти на питання, чому лікування метформіном слід починати прямо з моменту встановлення діагнозу, одночасно з заходами щодо зміни способу життя? Тому що у більшості хворих на ЦД 2-го типу заходи щодо зміни життя не досягнуто або підтримці цільових рівнів глікемії, що може бути пов'язано з наступними факторами:

• неефективність заходів щодо зниження маси тіла;
• повторний набір маси тіла;
• прогресування захворювання;
• поєднання зазначених чинників.

Крім того, що у частини хворих відзначається непереносимість препарату (за даними різних авторів від 10% до 20%), є і чіткі протипоказання до призначення метформіну.

Протипоказання до прийому метформіну:

• гострі або хронічні захворювання, які можуть викликати тканинну гіпоксію (наприклад, серцева або легенева недостатність, інфаркт міокарда, шок);
• печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;
• ниркова недостатність або порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл / хв);
• гострі стани, які можуть порушити функцію нирок (зневоднення, гостра інфекція, шок, внутрішньосудинне введення рентгеноконтрастних засобів);
• лактація, діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома, підвищена чутливість до метформіну або його компонентів.

Для подолання можливих несприятливих наслідків розроблені особливі застереження при його використанні, представлені в табл. 3.

Частота протипоказань до призначення метформіну за даними різних авторів істотно відрізняється. Так, за даними [9], хронічна серцева недостатність становить 87%.

Однією з головних причин побоювань при призначенні метформіну є ризик розвитку лактат-ацидозу при наявності будь-яких станів, що супроводжуються гіпоксією. Лактат-ацидоз є дуже рідкісним, але потенційно смертельним ускладненням. Частота його становить за даними різних авторів три випадки на 100 000 пацієнтів років, які лікувалися метформіном.

Лактат-ацидоз клінічно дуже небезпечний. Дослідження, проведене Stacpool PW c співавторами [10], було виконано шляхом обстеження та лікування 126 пацієнтів, поміщених в відділення інтенсивної терапії, мали рівень лактату ≥ 5 ммоль / л, в артеріальній крові РН ≥ 7,35 або дефіцит основ> 6 ммоль / л. При госпіталізації у 80% цих хворих діагностовано циркуляторний шок. Сепсис, печінкова недостатність і захворювання органів дихання були головними факторами, що призвели до розвитку лактат-ацидозу. Виживання через 24 години склала 59%, через 3 дня - 41% і 17% через 30 днів.

Випадки лактат-ацидозу, асоційованого з прийомом бигуанидов, детально вивчені. Достовірно встановлено, що ризик розвитку лактат-ацидозу при призначенні фенформина в 20 разів перевищує такий при використанні метформіну. З цієї причини використання фенформина заборонено в більшості країн світу, в тому числі і в Росії. З метою запобігання цього грізного ускладнення необхідно ретельно обстежити хворих до призначення препарату (див. Вище).

Як і раніше важливим і активно обговорюваних залишається питання про можливість застосування метформіну при хронічній серцевій недостатності (ХСН). До теперішнього часу накопичено чималий досвід, який свідчить про користь використання метформіну при лікуванні пацієнтів з ЦД 2-го типу і ХСН. Одним з подібних досліджень є робота [11]. Метою дослідження стала оцінка взаємозв'язку між прийомом метформіну і клінічними результатами у пацієнтів з ХСН і ЦД 2-го типу. За допомогою баз даних з охорони здоров'я (Канада) обстежено 12 272 хворих на ЦД 2-го типу, які отримували цукрознижувальні препарати з 1991 по 1996 р Серед них було виявлено 1833 пацієнта з ХСН. Монотерапію метформином отримували 208, похідні сульфонілсечовини (СА) - 773 і комбіновану терапію - 852 людини.

Середній вік хворих склав 72 м Було 57% чоловіків, середня тривалість спостереження - 2,5 року. ХСН була вперше діагностована при госпіталізації, тобто на початку дослідження. Тривалість спостереження склала 9 років (1991-1999). Летальні результати: СА - 404 (52%), метформін - 69 (33%). Комбінована терапія - 263 випадки (31%). Смертність від усіх причин через 1 рік склала в осіб, які отримували СА, - 200 чол. (26%), у осіб, які отримували метформін, - 29 чол. (14%), на комбінованої терапії - 97 (11%). Був зроблений висновок про те, що метформін як у вигляді монотерапії, так і в складі комбінованої терапії пов'язаний з більш низькою смертністю і захворюваністю у пацієнтів з ХСН і ЦД 2-го типу в порівнянні з СА.

У Британське дослідження 2010 г. [12] були включені 8 404 пацієнта з вперше виявленим ЦД 2-го типу і вперше виявленої СН (період з 1988 по 2007 р.) Проводився порівняльний аналіз причин смерті в двох групах (по 1633 випадки смерті в кожній). Згідно з отриманими результатами зроблено висновок, що при порівнянні осіб, котрі одержували протидіабетичних препаратів, використання метформіну асоціювала з більш низьким ризиком смертності у порівнянні з іншими антидіабетичними препаратами, включаючи навіть такі потенційно несприятливі фактори, як глікемічний контроль, функція нирок, надмірна вага і артеріальна гіпертензія . Ці дані узгоджуються з попередніми роботами, в яких було показано, що у осіб з ХСН при використанні метформіну відзначався більш низький ризик смерті, ніж у осіб, які використовували інші антидіабетичні препарати.

Ще одним важливим і досить перспективним напрямком у вивченні властивостей метформіну є його антіонкогенов ефект. Опубліковано низку клінічних досліджень, в яких було показано зниження зростання онкологічних захворювань серед пацієнтів, які застосовують метформін.

Bowker SL зі співавторами (популяцій онное ретроспективне когортне дослідження з використанням бази даних штату Саскачеван, Канада, 1995-2006 рр.) [13]. Метою дослідження було вивчення смертності від раку та взаємозв'язок з антидіабетичної терапією при СД 2-го типу. Обстежили 10 309 пацієнтів з ЦД 2-го типу з вперше призначеними метформіном, похідними сульфонілсечовини (СА) і інсуліном. Середній вік хворих склав 63,4 ± 13,3 року, серед них 55% було чоловіків. Метформін призначений 1229 хворим у вигляді монотерапії, ПСМ - 3340 хворим у вигляді монотерапії, комбінована терапія - 5740, 1443 - доданий інсулін. Тривалість спостереження - 5,4 ± 1,9 року.

Всього смертність від раку склала 4,9% (162 з 3340) у осіб, які отримували СА, 3,5% (245 з 6969) - метформін і 5,8% (84 з 1443) - інсулін. Дані, представлені Bowker, демонструють двократне збільшення частоти виникнення онкологічних захворювань в групі пацієнтів на інсулінотерапії щодо групи метформіну 1,9 (95% ДІ 1,5-2,4, p <0,0001). У групі пацієнтів, що знаходяться на терапії препаратами СА, ризик виникнення ракових пухлин був також значно вище показників в групі метформіну і становив 1,3 (95% ДІ 1,1-1,6, p = 0,012) [13].

Currie C. J і співавтори [14] також вивчали ризик розвитку злоякісних утворень у хворих на ЦД 2-го типу залежно від виду проведеної терапії. У дослідження було включено 62 809 пацієнтів з ЦД 2-го типу старше 40 років, які були розділені на чотири терапевтичні групи: монотерапія метформіном або СА, комбінована терапія метформіном і СА і інсулінотерапія. Група пацієнтів, які отримують інсулін, була розділена на підкласи: монотерапія інсуліном гларгин, НПХ інсуліном, двофазним інсуліном і його аналогами. Також оцінювалися дані про маніфестації або прогресуванні за період лікування (інсулінотерапія з 2000 року) будь-яких злоякісних утворень; окрему увагу було приділено раку молочної залози, товстого кишечника, підшлункової та передміхурової залоз.

При аналізі отриманих даних було виявлено, що в групі пацієнтів, які отримують метформін, відзначалося значне зниження ризику розвитку раку товстого кишечника і підшлункової залози (проте подібної закономірності не спостерігалося щодо раку передміхурової та молочної залоз). Редукування зростання злоякісних клітин на тлі монотерапії метформіном склало 0,54 (95% ДІ 0,43-0,66). Навіть в разі додавання до будь-якої цукрознижувальної терапії метформіну ризик малігнізації знижувався до 0,54 (95% ДІ 0,43-0,66).

Результати і висновок

Монотерапія метформіном була пов'язана з найменшим ризиком розвитку раку. Для порівняння відносний ризик (ВР) склав:

• для метформіну + ПСМ - 1,08;
• для монотерапії ПСМ - 1,36;
• при застосуванні інсуліну - 1,42;
• додавання метформіну до інсуліну - 0,54;
• в порівнянні з метформіном інсулінотерапія підвищувала ризик колоректального раку (ОР 1,69) і раку підшлункової залози (ВР 4,63);
• інсулінотерапія не впливала на ризики раку простати і молочної залози.

Одним з останніх опублікованих досліджень є дослідження ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершене в Нідерландах і опубліковане в 2010 р [15]. Метою дослідження було вивчення асоціації між специфічним лікуванням ЦД 2-го типу і смертністю від раку. В даному випадку вивчали асоціацію між використанням метформіну і смертністю від раку в проспективной когорти. Набір пацієнтів проводився з 1998 по 1999 р Було включено 1353 пацієнта з ЦД 2-го типу. Дослідження завершено в 2009 р Характеристика пацієнтів:

• на Метформін - 289;
• без метформіну - 1064;
• середній вік 67,8 ± 11,7 року;
• тривалість ЦД - 6,0 років;
• ІМТ - 28,9 ± 4,8 кг / м2;
• HbA1c - 7,5 ± 1,2%;
• CКФ - 73,9 ± 28,1 мл / хв;
• інсулінотерапія - 16,5%;
• СА - 55,0%;
• дієта (тільки) - 13,0%;
• виключені особи з активними формами раку, когнітивними розладами і дуже маленькою передбачуваною тривалістю життя.

При оцінці через 9,6 року померло всього 570 пацієнтів (42%). З них 122 (21%) померли від раку, серед них 26 (21%) від раку легенів, 21 (17%) від раку абдомінальної локалізації. 238 хворих (41%) померли від серцево-судинних захворювань. Причини смерті 541 (94%) хворого відомі. У пацієнтів, які отримували метформін, в порівнянні з пацієнтами, які не отримували метформін, ЗР смертності від раку склав 0,43 (95% CL 0,23-0,80). ЗР підвищувався при збільшенні дози метформіну - при додаванні кожного грама метформіну ЗР був 0,58 (0,95% CL 0,36-0,93).

Варто згадати, що призначення метформіну при синдромі полікістозних яєчників, що характеризується ІР і виступаючим в якості фактора ризику розвитку раку тіла матки, також сприяє нівелюванню можливої ​​атипові гіперплазії ендометрія. Безумовний інтерес представляють дослідження російських вчених, в яких бігуаніди, поряд з гіполіпідемічними препаратами і дієтою, призначалися на тривалий термін більш ніж 300 хворим на рак молочної залози і товстої кишки, що піддавалися лікуванню. У підсумку до 3-7 років спостереження було виявлено підвищення кумулятивної виживаності, а також деяке зменшення частоти виявлення первинно-множинних пухлин і метахронность пухлин другий молочної залози [16].

Одним з актуальних напрямків у вивченні можливий Іншого использование метформіну є роботи, пов'язані з можлівістю лікування неалкогольного жирової хвороби печінкі (НАЖБП). Неалко гольную жирова хвороба печінкі - це Поширення хронічне захворювання печінкі, что характерізується патологічнім Накопичення жирових крапель, що не пов'язане з вживанням алкоголю. НАЖБП є компонентом метаболічного синдрому, ЦД 2-го типу, Ожиріння. НАЖБП может в літературі позначатіся різнімі назв: неалкогольні хвороба Лаеннека, гепатит «жірної печінкі», діабетічній гепатит, алкоголь-подібне захворювання печінкі, неалкогольні стеатогепатит. Стеатогепатит є стадію в розвитку неалкогольні жирової хвороби печінкі. Діагноз НАЖБП ставиться на підставі безсимптомного підвищення рівнів амінотрансфераз, нез'ясовного існування постійної гепатомегалии, яка підтверджується при радіологічному дослідженні, за умови виключення всіх інших причин, що призводять до гепатомегалії (алкоголь, ліки, недолік білкового харчування, отруйні гриби, органічні розчинники і ін.).

Єдиним достовірним діагностичним критерієм є біопсія печінки. Саме відсутністю доступних неінвазивних методів діагностики пояснюється невелика кількість робіт, присвячених вивченню патогенезу і ефективності лікування НАЖБП. Діагноз може бути підтверджений наступними лабораторними даними: підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня алінінамінотрансферази (АЛТ), підвищення ферментів більш ніж в 4 рази. АЛТ> АСТ; лужна фосфатаза підвищується більш ніж в 2 рази в порівнянні з нормою. Перебіг НАЖБП може бути доброякісним і злоякісним. У другому випадку відзначається результат в цироз і печінкову недостатність або в гепатоцеллюлярную карциному.

Встановлено, що тканини-мішені для препаратів, що зменшують резистентність периферичних тканин до інсуліну, різні. Так, тіазолідиндіони (ТZD) діють в основному на рівні м'язової і жирової тканини, а метформін більшою мірою на рівні печінки. Тому для лікування НАЖБП в першу чергу доцільно використовувати метформін.

Найближчим часом в клінічній практиці в Росії з'явиться нова лікарська форма метформіну - Глюкофаж® Лонг (рис. 4). Дана форма препарату продовженої дії призначена для подолання таких побічних дій, як розлади функції шлунково-кишкового тракту, спрощення схеми прийому препарату для осіб похилого віку, для підвищення комплаентности і збереженні ефективності проведеного лікування. Даний препарат вже з успіхом застосовується в європейських країнах і включений в якості стартової терапії в клінічні рекомендації ряду країн. Препарат пройшов випробування в міжнародних багатоцентрових дослідженнях і довів свою ефективність і безпеку.

Система пролонгації носить назву GelShield і складається із зовнішнього і внутрішнього полімерного матриксу (рис. 4).

Після перорального прийому дози у формі таблетки пролонгованої дії, всмоктування метформіну загальмовано в порівнянні з таблеткою зі звичайним вивільненням метформіну. Час досягнення максимальної концентрації (TCmax) становить 7 годин. У той же час TCmax для таблетки зі звичайним вивільненням становить 2,5 години. Після одноразового прийому всередину 2000мг метформіну у формі таблеток пролонгованої дії площа під кривою «концентрація / час» (AUC) аналогічна що спостерігається після прийому 1000 мг метформіну у формі таблеток зі звичайним вивільненням два рази на добу. Коливання максимальної концентрації метформіну (Cmax) і AUC у окремих пацієнтів в разі прийому метформіну у формі таблеток пролонгованої дії можна порівняти з тими ж показниками, як і в разі прийому таблеток зі звичайним профілем вивільнення.

Всмоктування метформіну із таблеток пролонгованої вивільнення не змінюється в залежності від прийому їжі. Чи не спостерігається кумуляції при багаторазовому прийомі до 2000 мг метформіну у формі таблеток пролонгованої дії.

Спосіб застосування та дози

Препарат Глюкофаж® Лонг пролонгованої дії призначають всередину. Таблетки ковтають, не розжовуючи, під час вечері (1 раз в день) або під час сніданку та вечері (2 рази на день). Таблетки слід приймати тільки під час їжі.

Доза препарату підбирається шляхом титрування від мінімальної до ефективної лікувальної (максимальної) протягом 10-15 днів, в залежності від цільових значень глікемії. Можливе проведення як монотерапії, так і комбінованої терапії з іншими цукрознижувальними засобами.

Звичайна початкова доза - Глюкофаж® Лонг 500 мг: 1 таблетка 1 раз на день під час вечері. При переході з метформіну зі звичайним вивільненням активного компонента на Глюкофаж® Лонг початкова доза препарату Глюкофаж® Лонг пролонгованої дії повинна бути рівною добової дозі метформіну зі звичайним вивільненням активного компонента.

Максимальна добова доза Глюкофаж® Лонг пролонгованої дії становить 2000 мг 1 раз на день під час вечері. Якщо контроль вмісту глюкози не досягається при максимальній добовій дозі, прийнятої 1 раз в день, то можна розглянути можливість поділу цієї дози на два прийоми на день за такою схемою: Глюкофаж® Лонг пролонгованої дії 500 мг: 2 таблетки під час сніданку і 2 таблетки під час вечеряти. За кордоном препарат Глюкофаж® Лонг випускається в дозуваннях по 500, 750 і 1000 мг в 1 таблетці. У Росії він поки представлений дозуванням 500 мг в 1 таблетці.

На закінчення необхідно підкреслити, що метформін є одним з найстаріших препаратів і багато його властивості досить добре вивчені, проте даний препарат по праву займає сьогодні лідируючу позицію в лікуванні СД 2-го типу. Клінічні дослідження тривають, і, можливо, будуть відкриті багато нових корисні його властивості.

література

1. Lefebvre P. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JCN Wiley. 2007. P1.
2. De Fronzo RA Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JCN Wiley. 2007 P. 37.
3. Campbell IW, Ritz P. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JCN Wiley. 2007 P. 77-88.
4. Muller S., Denet S., Candiloros H. Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in vivo // European Jornal of Pharmacology. 1997. 337: 103-110.
5. Jonson AB, Webster JM, Sum CF The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and sceletal muscule glycogen synthase activity in overweight type 2 diabetes patients // Metabolism. +1993, 42: 1217-1222.
6. Tiikkainen M., Hakkinen AM, Korsheninnikova E., Nyman T. Effect of Rosiglitazone and Metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearancew, and gen expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2004, 53: 2169-2176.
7. Scarpello JH Improving survival with metformin: the evidence base to day // Diabetes and Metabolism. 2003 29: 6 S36-6 S43.
8. Bailey CJ, Howlett HCS Defining patient populations not indicated for metformin. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JCN Wiley. 2007. P. 193-198.
9. Emsley-Smith AM, Boyle DI, Evance JM, Sullivan F., Morris AD Contraindication to metformin therapy in patients with type 2 diabetes - a population-based study of adherence to prescribing quidelines // Diabetic Medicine. 2003. 18: 483-488.
10. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgarten TG Natural history and course of acquired lactic acidosis in adult. DCA-Lactic Acidosis Study Groop // The Am. Jornal of Medicine. 1992 року, 97: 47-54.
11. Eurich DT, Majumdar SR, Mc Alister FA, Tsuyuki RT, Johanson JA Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure // Diabetes care. 2005. 28: 2345-2351.
12. Mc Donald A., Eurich DT, Mayumidar SR Treatment of type 2 Diabetes and Outcomes in Patients With Heart Failure: A Nested Case-Control Study From UK General Practice Research Datebase // Diabetes Care. 2010. 33: 1210-1219.
13. Bowker SL, Veugelers P., Majumdar SR, Jonson JA Increased Cancer-Related Mortalitt for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfanilureas or Insulin // Diabetes Care. 2006. 29: 254-258.
14. Currie CJ, Pool CD, Gale EAM The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes // Diabetology. DOI: 10. 1007 / s00125-009-1440-6.
15. Landman GWG, Kleefstra N., Van Haleren KJJ Metformin associated with Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2010. 33: 322-326.
16. Берштейн Л. М. Гіполіпідемічні і антидіабетичні препарати як засіб попередження і терапії злоякісних пухлин: клінічні дані. НДІ онкології ім. проф. Н. Н. Петрова МОЗ РФ, Санкт-Петербург. Збірник тез VIII Російського онкологічного конгресу. М., 22-24 листопада 2004 року.

О. М. Смирнова, доктор медичних наук, професор

Ендокринологічний науковий центр, Москва

Контактна інформація про автора для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf