Окремі типи цукрового діабету

1. Генетичні порушення функції b-клітин Підгрупа моногенних розладів характеризується розвитком цукрового...
2. мутантні інсуліни
3. Генетичні дефекти дії інсуліну
4. Цукровий діабет внаслідок патології екзокринної частини підшлункової залози
5. ендокринопатії
6. Цукровий діабет, викликаний токсичними речовинами
7. Інфекції як причина цукрового діабету
8. Рідкісні форми аутоімунного діабету
9. Генетичні синдроми, що супроводжуються на цукровий діабет

Генетичні порушення функції b-клітин

Підгрупа моногенних розладів характеризується розвитком цукрового діабету в пізньому дитинстві або у людей молодше 25 років. На частку такої форми, обумовленої частковим порушенням реакції інсуліну на глюкозу, в Північній Америці і Європі доводиться до 5% всіх випадків цукрового діабету. Ранній розвиток захворювання у одного з батьків і у половини дітей у відповідних сім'ях вказує на аутосомно-домінантне успадкування цього діабету. Ожиріння і ризик розвитку кетозу, як правило, відсутні, а підтримувати нормальний рівень глюкози в крові спочатку вдається і без інсулінотерапії. Тому дане захворювання отримало назву цукрового діабету 2 типу у молодих ( «maturity-onset diabetes of young», MODY). Описано шість різновидів такого діабету, обумовлених дефектами шести різних генів, і всі вони призводять до порушення реакції інсуліну на глюкозу. В основі MODY 2 лежить дефект гена глюкокинази. Інші форми MODY пов'язані з мутаціями генів ядерних факторів транскрипції, що регулюють експресію генів Р-клітин.

Генетичні порушення функції р-клітин

MODY 1 виявлений у 74 членів сім'ї (сім'я RW) німецького походження, предки якої іммігрували в штат Мічиган (США) в 1861 р Проспективное дослідження членів цієї родини було розпочато в 1958 р і в 1996 р у них був виявлений генетичний дефект - нонсенсмутація гена ядерного фактора транскрипції, експресованого в печінці і р-клітинах підшлункової залози. Цей ген, розташований на хромосомі 20, отримав назву гена ядерного фактора гепатоці- тов-4а (HNF-4a). Його мутації відносяться до найбільш рідкісним в групі MODY, а механізм впливу цього гена на індуковану глюкозою секрецію інсуліну залишається невідомим. Функція р-клітин неухильно знижується, і у хворих розвиваються хронічні ускладнення, характерні для ідіопатичного цукрового діабету 2 типу. Інсулінотерапія часто покращує якість життя таких хворих.

MODY 2 вперше був виявлений у французьких родинах, але зустрічається в різних расових і етнічних групах. У гені глюкокінази, локалізованому на хромосомі 7, виявлено не менше 26 різних мутацій. Зниження чутливості глюкокинази до глюкози порушує секрецію інсуліну, обумовлюючи легкий цукровий діабет. Глюкокіназа в р-клітинах виступає в ролі сенсора глюкози, і саме активність цього ферменту визначає граничний рівень глюкози плазми, викликає секрецію інсуліну. Деякі з виявлених мутацій повністю блокують функцію ферменту, інші - лише кілька знижують його активність. На відміну від всіх інших форм MODY, при мутації тільки одного алеля гена глюкокинази (у гетерозигот) цукровий діабет протікає доброякісно: хронічні ускладнення практично відсутні, захворювання компенсується дієтою, і хворі не потребують інсулінотерапії. У рідкісних випадках спадкування обох мутантних алелів гена глюкокинази вже з самого народження має місце абсолютна інсулінова недостатність (неімунного генезу) і цукровий діабет.

Причиною MODY 3 є різні мутації гена HNF-1a, розташованого на хромосомі 12. У Європі це найбільш поширена форма MODY. Як і HNF-4a, HNF-la синтезується не тільки в печінці, а й в р-клітинах, і його роль в індукованої глюкозою секреції інсуліну залишається неясною. На відміну від більшості біль них на цукровий діабет 2 типу, у хворих MODY 3 відсутній інсулінорезистентність, але в іншому обидва захворювання протікають однаково (розвивається микроангиопатия, і хворі з часом перестають реагувати на пероральні протидії діабетичні засоби). На ранніх стадіях хвороби реакція інсуліну на похідні сульфаніл- сечовини зазвичай посилена.

В основі MODY 4 лежить мутація розташованого на хромосомі 13 гена ядерного фактора транскрипції, званого промоторних фактором інсуліну (IPF-1). Він регулює експресію гена інсуліну, а також інших специфічних для р-клітин генів (глюкокинази і GLUT 2). Випадання функції обох алелей гена IPF-1 обумовлює агенезія всієї підшлункової залози, але гетерозиготна мутація цього гена супроводжується легкою формою MODY, що виявляється в більш пізньому віці (в середньому - в 35 років), ніж інші форми MODY, які розвиваються, як правило, до 25-річного віку.

MODY5 спочатку був виявлений у членів японської сім'ї - носіїв мутації гена HNF-1 $. Продукт цього гена разом з HNF-1 а регулює експресію генів в клітинах панкреатичних острівців. Мутації гена HNF-11 обумовлюють помірно важку форму MODY, з прогресуванням якої виникає потреба в інсулінотера- ПІІ і розвиваються важкі ускладнення діабету. Ще до початку цукрового діабету реєструється нефропатія (патологія нирок може бути вродженою). Тому вона також може бути наслідком дефіциту HNF-1 Р, який в нормі синтезується в нирках в великих кількостях.

MODY 6 - легша форма, подібна до MODY 4, обумовлена ​​мутаціями гена, що кодує острівцевий фактор транскрипції neuroDl. Як і IPF-1, цей фактор відіграє важливу роль в регуляції експресії гена інсуліну і інших генів Р-клітин.

Пошуки дефектів генів інших факторів транскрипції, синтезованих в панкреатичних острівцях, привели до виявлення гетерозиготних мутацій в генах, що кодують багато з таких факторів (включаючи ISL-1, РАХ-6 і РАХ-4) у хворих з пізнім початком цукрового діабету. Асоціація цукрового діабету з гетерозиготних мутаціями настільки великого числа генів р-клітин наголошує на необхідності нормальної функції цих клітин для регуляції обміну речовин. Навіть помірне порушення реакції інсуліну на глюкозу може призводити до гіперглікемії.

Цукровий діабет, асоційований з мутацією мітохондріальної ДНК

Оскільки в сперматозоїдах мітохондрії відсутні, дитина отримує мітохондріальні гени тільки від матері. У 22 японських сім'ях (які налічують 52 людини) був виявлений цукровий діабет, обумовлений мутацією мітохондріальної ДНК, що порушувало включення лейцину в білки мітохондрій. У більшості хворих відзначена легка форма діабету, піддається компенсації протидіабетичними засобами, але у деяких мала місце неімунний форма діабету 1 типу. У 63% випадків цукрового діабету супроводжувала втрата слуху, а в 15% - синдром MELAS [myopathy, encephalopathy, / actic acidosis, stroke-like episodes (міопатія, енцефалопатія, лактацидоз і ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ епізоди)].

мутантні інсуліни

За останні 12 років виявлено тільки 8 сімей з аномальними формами інсуліну в крові (3 - з порушенням розщеплення проінсуліну і 5 - зі зміненою структурою самого інсуліну).

Мутантні інсуліни та проінсуліну

Хворі виявилися гетерозиготами по цих дефектів, т. Е. Нормальний і аномальний інсуліни секретувати у них в рівних кількостях. Однак через поганий зв'язування з рецепторами аномальний інсулін мав низьку біологічну активність, і його концентрація в крові перевищувала рівень нормального гормону . Уповільнення елімінації аномального інсуліну обумовлювало ги перінсулінемію після нічного голодування і зміну співвідношення С-пептид / ІРІ. Розвиток легкого цукрового діабету в таких випадках могло б залежати від співвідношення рівнів аномального і нормального інсулінів і від чутливості периферичних тканин до гормону. Оскільки у всіх цих хворих інсулінорезистентність була відсутня, аномальний інсулін, очевидно, не перешкоджав взаємодії нормального гормону з рецепторами, і реакція хворих на екзогенний інсулін залишалася нормальною.

Використання полімеразної ланцюгової реакції напевно дозволить виявити більше випадків мутацій гена інсуліну. Однак число таких випадків серед загальної популяції хворих на цукровий діабет навряд чи виявиться значним.

Генетичні дефекти дії інсуліну

У рідкісних випадках цукровий діабет буває наслідком мутацій гена інсулінового рецептора (інсулінорезистентність типу А) або генетичних дефектів пострецепторних механізмів дії інсуліну. Порушення метаболізму у таких хворих коливаються від гіперінсулінемії з помірною гіперглікемією до важкого діабету. У деяких з них має місце acanthosis nigricans, обумовлений, мабуть, дуже високою концентрацією інсуліну, який взаємодіє з рецепторами ІФР на епідермальних і меланінсодержащіх клітинах шкіри. Подібна дія вкрай високих концентрацій інсуліну на хілус- ні клітини яєчників може викликати вірилізацію жінок і збільшення розмірів яєчників з утворенням в них кіст. Різко підвищений рівень інсуліну у гомозигот по мутації гена інсулінового рецептора спостерігається також при таких рідкісних педіатричних синдромах, як лепречаунізм і синдром Рабсона-Менденхолл.

У хворих з інсулінорезистентністю ліпоатрофіческім на цукровий діабет не вдається виявити будь-яких змін структури і функції інсулінових рецепторів. Тому дефект локалізується, цілком ймовірно, на внутрішньоклітинних шляхах проведення сигналу інсуліну. У тварин введення продуктів адипоцитів - лептину та аді- понектіна - усуває інсулінорезистентності ліпоатрофіческій діабет, що свідчить про важливу роль жирових клітин в регуляції ефектів інсуліну.

Цукровий діабет внаслідок патології екзокринної частини підшлункової залози

Причиною цукрового діабету може стати будь-який патологічний процес в підшлунковій залозі, дифузно що вражає не менше двох третин її тканини. У осіб зі схильністю до цукрового діабету 2 типу захворювання розвивається, ймовірно, і при менш великому ураженні залози. До набутих причин діабету відносяться панкреатит, травми, інфекції, рак підшлункової залози і панкреатектомія. Гемохроматоз і муковісцидоз також можуть призводити до загибелі великої кількості (3-клітин і знижувати секрецію інсуліну. Фіброкалькулезная панкреатопатія супроводжується болями в животі, иррадиирующими в поперек; рентгенографически можна виявити кальцифікати в підшлунковій залозі. Оскільки при всіх цих процесах страждають і а-клітини, хворі потребують менших дозах інсуліну, ніж при інших формах цукрового діабету, коли а-клітини зберігають свою функцію.

ендокринопатії

Надлишкова продукція ряду гормонів - ГР (акромегалія), глюкокортикоїдів (синдром або хвороба Кушинга), катехоламінів (феохромоціто- ма), тиреоїдних гормонів (тиреотоксикоз), глюкагону (глюкагонома) або панкреатичного соматостатина (соматостатінома) - призводять до розвитку синдрому, схожого з цукровим діабетом 2 типу. При всіх цих захворюваннях (за винятком Соматостатінома) порушується чутливість периферичних тканин до інсуліну. Крім того, надлишок катехоламінів або соматостатину прямо пригнічує функцію | 3-клітин. Діабет в таких випадках розвивається в основному в осіб з предсу- ществить порушенням секреції інсуліну. Після усунення надлишкової продукції перерахованих гормонів рівень глюкози в крові, як правило, нормалізується.

Цукровий діабет, викликаний токсичними речовинами

Багато лікарських засобів або отрути порушують толерантність до глюкози або викликають явний цукровий діабет. Одні з них порушують секрецію інсуліну р-клітинами (тіазиди, фенітоїн), інші - знижують чутливість тканин до інсуліну (глюкокортикоїди, пероральні контрацептиви), а треті (Вакор і пентамідин при внутрішньовенному введенні) прямо руйнують р-клітини. Поява в крові 1C А, а в деяких випадках і важка інсулінова недостатність спостерігалися у хворих, які отримували інтерферон-альфа.

Антагоністи кальцію, як і клонідин, що додаються до р-клітинам in vitro в високих концентраціях, різко пригнічують реакцію інсуліну на глюкозу, але при звичайній гіпотензивної терапії концентрації цих речовин в крові не досягають такого рівня.

Інфекції як причина цукрового діабету

У тварин деякі віруси прямо руйнують р-клітини підшлункової залози. Відомо також, що цукровий діабет часто розвивається у людей з вродженою краснухою, хоча у більшості з них виявляються гаплотипи HLA і маркери аутоиммунности, характерні для цукрового діабету 1 типу. У ряді випадків діабет розвивається у осіб, інфікованих Коксаківіруси В, цито- мегаловірусамі, аденовірусами і вірусом епідемічного паротиту.

Рідкісні форми аутоімунного діабету

Аутоантитіла, які беруть участь в патогенезі цукрового діабету, виявляються при двох рідкісних клінічних станах.

Синдром м'язової скутості є аутоімунне захворювання ЦНС, що характеризується ригідністю і болючими спазмами скелетних м'язів. У багатьох хворих у сироватці присутні аутоантитіла, які взаємодіють з GAD нейронів і р-клітин підшлункової залози. Приблизно у 30% таких хворих відбувається загибель великої кількості р-клітин і розвивається цукровий діабет.

При високому титрі аутоантитіл до рецепторів інсуліну, блокуючим його дію на тканини-мішені, виникає важка форма інсуліно- резистентності. Як і в інших подібних випадках, у хворих часто спостерігається acanthosis nigricans. Раніше цю форму аутоімунного цукрового діабету називали инсулинорезистентностью типу В.

Генетичні синдроми, що супроводжуються на цукровий діабет

Частота цукрового діабету підвищена серед хворих з декількома генетичними синдромами. До них відносяться синдром Дауна, синдром Клайнфельтера і синдром Тернера.

Синдром Вольфрама (акронім DIDMOAD) являє собою аутосомно-рецесивне дегенеративне захворювання центральної нервової системи, вперше виявляється в дитячому віці. Цей синдром включає нецукровий діабет ( «Fiabetes insipidus), цукровий діабет (i / iabetes mellitus), атрофію зорових нервів (optic atrophy) і глухоту (</ iafness). В його основі лежать мутації гена WFS1, який кодує трансмембранний білок з молекулярною масою 100,3 кДа, локалізований в ЕПР. Функція цього білка невідома. Неаутоіммунний цукровий діабет, які не зчеплений з певними антигенами HLA, зазвичай розвивається в перші 10 років життя разом з атрофією зорових нервів. У 60-75% випадків між 10 і 20 роками проявляється центральний нецукровий діабет і нейросенсорна глухота. У багатьох хворих пізніше розвиваються уретерогідронефроз, нейрогенна дисфункція сечового міхура, мозочка атаксія , Периферична нейропатія та психози.

Поділіться посиланням: