Метастатичні пухлини головного мозку. Що нового було на конгресі ASCO 2017?

Новини онкології

24.08.2017

Насхлеташвілі Давид Романович
Старший науковий співробітник відділення нейрохірургічного (онкологічного)
ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії,
Москва

Лікування метастатических пухлин головного мозку залишається однією з найскладніших проблем в сучасній онкології. У вирішенні цієї проблеми важливий мультидисциплінарний підхід за участю нейрохірургів, променевих терапевтів і хіміотерапевтів. Роль протипухлинної лікарської терапії поки ще залишається на стадії вивчення. Слід зазначити, що в великих рандомізованих дослідженнях III фази одним з головних критеріїв виключення залишаються метастази в головному мозку. І до сих пір немає зареєстрованих лікарських препаратів, у яких окремим показанням було б лікування метастатичного ураження головного мозку. В окремих дослідженнях III фази допускається включення хворих після досягнення локального контролю в лікуванні церебральних метастазів (після нейрохірургічних втручань, стереотаксической радіотерапії / радіохірургії, променевої терапії на весь головний мозок). Проте, в останні роки збільшується число досліджень, в яких вивчаються нові протипухлинні препарати, в тому числі і у хворих з метастатичним ураженням головного мозку. У більшості випадків це дослідження II фази. Всі нові дослідження можна розділити на дві підгрупи в залежності від досліджуваних препаратів: 1) по вивченню таргетной терапії в лікуванні метастазів в головному мозку; 2) з вивчення імунотерапії в лікуванні метастатичних пухлин головного мозку. Для зручності сприйняття проведено аналіз досліджень в залежності від нозологічних форм пухлинних захворювань.

таргетная терапія

Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ)

У хворих НМРЛ з мутаціями EGFR, які отримували раніше інгібітори EGFR, і у яких в процесі лікування розвинулася резистентність до таргетной терапії в зв'язку з появою мутації T790M, була показана висока ефективність таргетних препаратів осімертініб. У дослідженні AURA3 у 34% хворих, включених в дослідження, визначалися метастази в головному мозку. При порівнянні двох груп пацієнтів, які отримували в якості другої лінії лікування осімертініб або комбіновану хіміотерапію з включенням пеметрекседу та похідних платини, ефект лікування церебральних метастазів (повні та часткові регресії) склав 70% в групі осімертініба і 31% в групі хіміотерапії (р = 0, 0015). Медіана тривалості регресії метастазів в головному мозку склала 8,9 міс. в групі осімертініба і 5,7 міс. в групі комбінованої хіміотерапії. Медіана виживання без прогресування в головному мозку була в 2 рази вище була в групі осімертініба (11,7 міс. Vs 5,6 міс., Р = 0,004). Таким чином, осімертініб показав перевагу над хіміотерапією щодо частоти регрессий, тривалості ремісії і часу до прогресування метастазів в головному мозку (1).

В іншому дослідженні Sonoda з співавт. показали високу ефективність осімертініба в лікуванні церебральних метастазів: 67% повних і часткових ефектів в головному мозку, а в цілому контроль пухлинного процесу в головному мозку досяг 90% (2).

Препарат осімертініб показав високу ефективність і в лікуванні пухлинного ураження мозкових оболонок. Так, за даними James Chin-Hsin Yang з співавт., Контроль захворювання у пацієнтів НМРЛ з канцероматозом оболонок мозку був досягнутий у 71,9% пацієнтів (у 23 з 32). Медіана тривалості терапії препаратом осімертініб склала 6 міс. (3).

Інший таргетних препаратів ADZ3759 в дослідженні I фази, проведеному Myung-Ju з співавт., Показав високу ефективність в лікуванні церебральних метастазів у хворих НМРЛ з мутаціями EGFR. Повні і часткові регресії в головному мозку були досягнуті у 63% хворих. Виявлено високу концентрацію досліджуваного препарату в центральній нервовій системі (ЦНС) (4).

У хворих НМРЛ з транслокацией ALK високу ефективність показав новий таргетних препаратів брігатініб - інгібітор ALK третього покоління. Так, в II фазі дослідження ALTA повні та часткові регресії метастазів в головному мозку були зареєстровані у 73% хворих. Медіана часу до прогресування склала 18,4 міс. (5).

Вивчається і роль нових інгібіторів ALK в профілактиці метастатичного ураження головного мозку у хворих НМРЛ з транслокацией ALK, враховуючи їх високу концентрацію в ЦНС. Так, в дослідженні ALEX, в яке включалися хворі IIIB і IV стадією НМРЛ, було показано, що частота метастатичного ураження головного мозку в перші 12 міс. спостереження була значно нижче у пацієнтів, які отримували терапію препаратом алектініб (9%), в порівнянні з контрольною групою хворих, які отримували терапію препаратом крізотініб (41%). Медіана часу до прогресування хвороби була значно вище в групі пацієнтів, які отримували алектініб (25,7 міс.) В порівнянні з групою хворих, які отримували терапію крізотінібом (10,4 міс.) (6).

меланома

У хворих на меланому з мутаціями BRAF на ASCO 2017 вперше були представлені дані про ефективність комбінованої таргетной терапії. У дослідженні II фази COMBI-MB вивчалася комбінована таргетная терапія з включенням інгібітора BRAF дабрафеніба і інгібітору MEK траметініба. Показано високу ефективність цієї комбінації при метастатичному ураженні головного мозку. Повні і часткові регресії метастазів в головному мозку досягнуті у 58% хворих. Медіана тривалості ефекту в головному мозку склала 6,5 міс., А медіана загальної виживаності хворих - 10,8 міс. (7).

Рак молочної залози

У хворих на рак молочної залози на ASCO 2017 були представлені результати двох досліджень в групі пацієнтів з гіперекспресією HER-2 і з метастазами в головному мозку.

У дослідженні II фази TBCRC 022 вивчалася комбінована терапія з включенням HER-1 / HER-2-інгібітора нератініба і хіміопрепарата капецитабин. У групі з 39 пацієнтів повні та часткові регресії метастазів в головному мозку були досягнуті у 19 хворих (49%). Однорічна виживаність склала 63%. Слід зазначити, що раніше, до прогресування і рецидиву пухлинного процесу в головному мозку, 65% хворих вже отримували променеву терапію на весь головний мозок з приводу метастатичного процесу (8).

В іншому дослідженні II фази LCCC 1025 вивчалася комбінація з включенням еверолімусу, трастузумаба і вінорельбіна у хворих на рак молочної залози з прогресуванням і рецидивом пухлинного процесу в головному мозку після раніше проведеного лікування. Пацієнти, включені в цьому дослідження, вже отримували раніше кілька ліній хіміотерапії і таргетной терапії: трастузумаб - 91%, лапатініб - 69%, трастузумаб емтанзін (T-DM1) - 25%. У 96% пацієнтів раніше проводилася променева терапія на весь головний мозок і / або стереотаксическая радіотерапія / радіохірургія. Часткові регресії метастазів в головному мозку були досягнуті тільки у 4% хворих, але при цьому контроль пухлинного процесу в головному мозку (часткові регресії + стабілізації) склав 66%. Медіана часу до прогресування склала 4 міс. Медіана загальної виживаності досягла 12.2 міс., Що є хорошим показником в цій прогностично несприятливою групі хворих (9).

імунотерапія

Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ)

На ASCO 2017 Niromi Vatanabe з співавт. представили результати дослідження з вивчення анти-PD-1 Іммунопрепарат ніволумаб у хворих НМРЛ з метастазами в головному мозку. У дослідження було включено 19 пацієнтів. 15 з них отримували ніволумаб в поєднанні з променевою терапією на весь головний мозок. Попередні результати показали низьку ефективність лікування. Так, часткові регресії в головному мозку досягнуті тільки у 2 пацієнтів (10,5%), стабілізації - у 2 (10,5%) (10).

рак нирки

На ASCO 2017 Bernard J. Escudier з співавт. вперше представили результати вивчення препарату ніволумаб у хворих на рак нирки з метастазами в головному мозку. У дослідження було включено 44 пацієнта. 31% хворих раніше вже отримував променеву терапію з приводу метастатичного ураження головного мозку. Часткові регресії метастазів в головному мозку були досягнуті у 10 пацієнтів (23%), стабілізації - у 13 (29%). 3-місячна виживаність без прогресування хвороби склала 60%. Медіана виживання хворих не досягнута (11).

меланома

Кілька досліджень, представлених на ASCO 2017, було присвячено вивченню імунотерапії у хворих на меланому з метастазами в головному мозку.

Так, в дослідженні CheckMate 204 вивчалася комбінація анти-PD-1 Іммунопрепарат ніволумаб і інгібітору CTLA-4 іпілімумаба. Повна регресія метастазів в головному мозку досягнута у 14% хворих, часткова регресія - у 28%, стабілізації - у 6%. При оцінці ефекту в інших осередках ураження (екстракраніального) повна регресія досягнута в 4% випадків, часткова регресія - в 33%, стабілізація - у 2%. Слід зазначити, що дана комбінація показала високу токсичність. Небажані явища 3-4 ступеня відзначалися у 48% хворих. У 3 пацієнтів лікування було перервано через виражену токсичність. З нами 1 летальний результат, пов'язаний з токсичністю лікування (12).

В іншому дослідженні, опублікованому на ASCO 2017, Georgina V. Vong з співавт. представили результати лікування 66 хворих на меланому з церебральними метастазами. Хворі були розділені на 3 підгрупи: 1-я підгрупа - ніволумаб + іпілімумаб (25 хворих), 2-я підгрупа - ніволумаб (раніше ліковані з приводу метастатичного ураження головного мозку - 16 хворих), 3-я підгрупа - ніволумаб (раніше не лікування - 25 хворих). У першій підгрупі результати лікування були наступними: повні регресії метастазів в головному мозку - у 16% хворих, часткові регресії - у 28%, 6-місячна виживаність без прогресування - 50%, 6-місячна загальна виживаність - 76%, небажані явища 3 4 ступеня відзначалися у 68% хворих. У другій підгрупі результати лікування були наступними: повних регресій в головному мозку не було зареєстровано, часткові регресії - у 6% хворих, у всіх хворих відзначено прогресування хвороби на період 6 місяців, 6-місячна загальна виживаність склала 44%, небажані явища 3-4 ступеня відзначалися у 56% хворих. У третій підгрупі результати лікування були наступними: повні регресії метастазів у мозку - у 12% хворих, часткові регресії - у 8%, 6-місячна виживаність без прогресування - 29%, 6-місячна загальна виживаність - 59%, небажані явища 3-4 ступеня відзначалися у 40% хворих. Таким чином, найкращі показники ефективності досягнуті в першій підгрупі (ніволумаб + іпілімумаб), але при цьому відзначена більш висока токсичність лікування (13).

література:

1. Tony Mok, Myung-Ju Ahn, Ji-Youn Han, Jin Hyoung Kang et al. CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: Data from a randomized phase III trial (AURA3). J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 9005).
2. Tomoaki Sonoda, Noriko Yanagitani, Masafumi Saiki et al. The efficacy and toxicity of osimertinib in T790M-positive NSCLC with acquired resistance to EGFR-TKI in clinical practice. J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr e20575).
3. James Chih-Hsin Yang, Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim et al. Osimertinib for patients (pts) with leptomeningeal metastases (LM) from EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from the BLOOM study. J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 2020).
4. Myung-Ju Ahn, Dong-Wan Kim, Byoung Chul Cho et al. Phase I study (BLOOM) of AZD3759, a BBB penetrable EGFR inhibitor, in patients with TKI-naïve, EGFRm NSCLC with CNS metastases. J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 2006).
5. Sai-Hong Ignatius Ou, Marcello Tiseo, D. Ross Camidge et al. Brigatinib (BRG) in patients (pts) with crizotinib (CRZ) -refractory ALK + non-small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases in the pivotal randomized phase 2 ALTA trial. J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr e20502).
6. Yuichi Takiguchi, Toyoaki Hida, Hiroshi Nokihara et al. Updated efficacy and safety of the j-alex study comparing alectinib (ALC) with crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naïve ALK fusion positive non-small cell lung cancer (ALK + NSCLC). J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 9064).
7. Michael A. Davies, Caroline Robert, Georgina V. Long et al. COMBI-MB: A phase II study of combination dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600-mutant (mut) melanoma brain metastases (MBM). J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 9506).
8. Rachel A. Freedman, Rebecca Sue Gelman, Michelle E. Melisko et al. TBCRC 022: Phase II trial of neratinib + capecitabine for patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2 +) breast cancer brain metastases (BCBM). J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 1005).
9. Carey K. Anders, Allison Mary Deal, Amanda Elyse Day Van Swearingen et al. LCCC +1025: Phase II study of everolimus, trastuzumab, and vinorelbine for HER2 + breast cancer brain metastases (BCBM). J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 1011).
10. Hiromi Watanabe, Toshio Kubo, Takashi Ninomiya et al. The effect of nivolumab treatment for central nervous system metastases in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr e20601).
11. Bernard J. Escudier, Sylvie Chabaud, Delphine Borchiellini et al. Efficacy and safety of nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) and brain metastases: Preliminary results from the GETUG-AFU 26 (Nivoren) study. J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 4563).
12. Hussein Abdul-Hassan Tawbi, Peter AJ Forsyth, Alain Patrick Algazi et al. Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: Results of the phase II study CheckMate 204. J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 9507).
13. Georgina V. Long, Victoria Atkinson, Alexander M. Menzies et al. A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC). J Clin Oncol 35 2017 (suppl; abstr 9508).

Copyright © Російське товариство клінічної онкології (RUSSCO)
При повному або частковому використанні матеріалів можливо тільки з дозволу адміністрації порталу.