Місце фторхінолонів у лікуванні бактеріальних інфекцій

Фторхінолони - велика група антимікробних засобів класу хінолонів, інгібіторів ДНК-гірази. Це високоактивні синтетичні хіміотерапевтичні засоби широкого спектру дії, які характеризуються хорошими фармакокінетичними властивостями, високим ступенем проникнення в тканини і клітини, включаючи клітини макроорганізму і бактеріальні клітини.

Нефторірованние препарати класу хінолонів (налидиксовая кислота, піпемідіевая кислота, оксолініевой кислота) застосовуються в клініці з початку 60-х років. Ці препарати мають обмежений спектр дії (переважно щодо Enterobacteriaceae) і невисоку біодоступність, застосовуються в основному при лікуванні неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів і деяких кишкових інфекцій.

Принципово нові сполуки вдалося отримати шляхом введення атома фтору в 6-е положення молекули хіноліну. Наявність атома фтору (одного або декількох) і різних груп в різних позиціях визначає особливості антибактеріальної активності та фармакокінетичних властивостей препаратів. Препарати групи фторхінолонів впроваджені в клінічну практику на початку 80-х років, і сьогодні вони займають одне з провідних місць в хіміотерапії різних бактеріальних інфекцій. Деякі властивості фторхінолонів дозволяють їм міцно займати провідні позиції в арсеналі сучасних антибактеріальних засобів. До властивостей даного характеру відносяться:

• унікальний механізм дії серед антимікробних засобів - пригнічення ферменту бактеріальної клітини - ДНК-гірази;

• високий ступінь бактерицидної активності;

• широкий спектр антимікробної дії, що включає грамнегативні та грампозитивні аеробні бактерії (деякі препарати активні також щодо анаеробів), мікобактерії, хламідії, мікоплазми;

• гарне проникнення в тканини і клітини макроорганізму, де створюються концентрації, близькі до сироватковим або їх перевищують;

• тривалий період напіввиведення і наявність постантибиотического ефекту, що визначає їх рідкісне дозування - 1-2 рази / добу;

• доведена в контрольованих клінічних дослідженнях висока ефективність при лікуванні позалікарняних і госпітальних інфекцій практично будь-якої локалізації (верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечовивідної системи, шкіри та м'яких тканин, кісток і суглобів, интраабдоминальной, гінекологічної, печінки і жовчовивідних шляхів, шлунково-кишкового тракту, очей , центральної нервової системи, захворювань, що передаються статевим шляхом);

• можливість застосування в якості емпіричної терапії при важких інфекціях в стаціонарі;

• добра переносимість препаратів і невелика частота побічних ефектів.

антибактеріальна активність

Фторхінолони - препарати широкого спектра дії з переважною активністю щодо грамнегативних і грампозитивних аеробних бактерій, а також хламідій і мікоплазм.

Найбільш вираженою активністю фторхінолони мають відносно грамнегативних бактерій, головним чином сімейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp.), Щодо яких їх активність порівнянна з цефалоспоринами III-IV поколінь (МПК90 зазвичай менше 1 мг / л). Дуже високою чутливістю до фторхінолонів володіють N. gonorrhoeae і N. meningitidis (МПК90 менше 0,1 мг / л), менш чутливі Acinetobacter spp. Препарати мають виражену дію і на інші грамнегативні бактерії (C. jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp.), H. influenzae (включаючи штами, які продукують β-лактамази [1]). P. aeruginosa зазвичай помірно чутлива до фторхінолонів, серед яких найактивнішим є ципрофлоксацин [2]. Відносно грамнегативних бактерій найбільшою активністю володіють ципрофлоксацин і офлоксацин [2].

Активність фторхінолонів відносно грампозитивних бактерій менш виражена, ніж у відношенні грамнегативних. Стрептококи і пневмококи менш чутливі до фторхінолонів, ніж стафілококи [3].

В останні роки синтезовані нові препарати групи фторхінолонів, що проявляють більш високу активність по відношенню до грампозитивних бактерій, перш за все пневмококів, що дозволило їх виділити в окрему підгрупу і характеризувати як препарати 2-го покоління або нові фторхінолони (табл. 1). Їх часто характеризують також як «респіраторні» або «антіпневмококковие», хоча ці визначення не зовсім точно відображають їх особливості антимікробного спектру в області клінічного застосування.

Нові фторхінолони мають більш високу природну активність щодо Streptococcus pneumoniae в порівнянні з ранніми фторхінолонами, причому найвищої активністю володіють геміфлоксацін (МПК90 = 0,125 мг / л) і моксифлоксацин (0,25 мг / л), менш вираженою - левофлоксацин (1 мг / л). Відзначимо, що активність нових фторхінолонів не відрізняється щодо пеніцілліночувствітельних і пеніцилін штамів пневмокока. В даний час стійкість пневмококів до нових фторхінолонів мінімальна (менше 1%), в той час як до ранніх істотно вище. Нові фторхінолони також перевершують ранні за активністю щодо інших стрептококів, стафілококів, ентерококів. Деякі препарати 2-го покоління фторхінолонів (моксифлоксацин, геміфлоксацін) виявляють також активність відносно метіціллінрезістентних штамів стафілококів.

Всі фторхінолони володіють активністю щодо хламідій і мікоплазм, причому препарати 1-го покоління - помірною, препарати 2-го покоління - високою.

Анаеробні бактерії стійкі або помірно чутливі до ранніх фторхінолонів, тому при лікуванні хворих зі змішаною аеробною і анаеробною інфекцією (наприклад, интраабдоминальная і гінекологічна інфекції) фторхінолони доцільно поєднувати з метронідазолом або лінкозамідами. Деякі нові фторхінолони (тровафлоксацин, моксифлоксацин і ін.) Мають гарну активність відносно анаеробів, включаючи Clostridium spp. і Bacteroides spp., що дозволяє їх застосовувати при змішаних інфекціях в режимі монотерапії.

Області клінічного застосування фторхінолонів

Фторхінолони з успіхом застосовуються при лікуванні різних інфекцій. У численних контрольованих дослідженнях показана висока клінічна ефективність фторхінолонів при інфекціях практично будь-якої локалізації як позалікарняних, так і госпітальних [4].

Препарати 1-го покоління головним чином слід застосовувати при госпітальних інфекціях (табл. 2). Їх значення при позалікарняних інфекціях дихальних шляхів обмежено через невисоку активність щодо найбільш частого збудника - S. pneumoniae. Найбільш добре вивченими препаратами є ципрофлоксацин, офлоксацин і пефлоксацин. Ципрофлоксацин має досить високу природну активність щодо P. aeruginosa, порівнянної з активністю найбільш активних щодо цього мікроорганізму препаратів - цефтазидима і меропенему. У той же час насторожує виразна тенденція, яка спостерігається в останні роки, - зростання частоти стійких штамів P. aeruginosa в відділеннях реанімації інтенсивної терапії (ВРІТ) до фторхінолонів.

Ранні фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) є препаратами вибору при лікуванні різних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі госпітальних. Добре проникнення зазначених препаратів в тканину передміхурової залози робить їх практично безальтернативними засобами при лікуванні бактеріального простатиту.

Як було відзначено, ранні фторхінолони недоцільно застосовувати при позалікарняних респіраторних інфекціях. У той же час при госпітальної пневмонії ці препарати мають важливе значення, так як високоактивні проти найбільш актуальних збудників (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa), причому в ВРІТ при пневмонії, пов'язаної зі штучною вентиляцією легень (ШВЛ), перевагу слід віддавати ципрофлоксацину, що володіє найбільш вираженою природною активністю проти синьогнійної палички (в зв'язку з тим, що в ОРИТ нашої країни частота резистентних до ципрофлоксацину штамів P. aeruginosa перевищує 30%, цей препарат слід призначати тільки у разі установ енной чутливості мікроорганізму). У нереанімаціонних відділеннях хірургічного та неврологічного профілю при госпітальної пневмонії високоефективні офлоксацин і пефлоксацин. Слід зазначити, що за природного активністю щодо грамнегативних бактерій родини Enterobacteriaceae ранні фторхінолони не поступаються новим або навіть їх перевершують. Відносно P. aeruginosa найактивнішим фторхінолоном залишається ципрофлоксацин, з нових фторхінолонів реальної антипсевдомонадной активність має тільки левофлоксацин. Крім того, стійкість грамнегативних бактерій до ранніх і новим фторхинолонам зазвичай перехресна, тобто в разі стійкості до ципрофлоксацину з високою ймовірністю збудник також буде стійкий до левофлоксацину та моксифлоксацину. Вищесказане пояснює той факт, що нові фторхінолони не мають істотних переваг в порівнянні з ранніми при лікуванні госпітальних інфекцій.

Важливе значення ранні фторхінолони мають при інтраабдомінальних хірургічних інфекціях. У рекомендованих раніше схемах антибактеріальної терапії перитоніту в якості засобів 1-го ряду зазвичай вказувалися цефалоспорини II-III поколінь в поєднанні з лінкозамідами або метронідазолом. У зв'язку з глобальним зростанням стійкості госпітальних штамів Enterobacteriaceae до цефалоспоринів III покоління в останні роки фторхінолони в поєднанні з метронідазолом все частіше рекомендуються в якості засобів 1-го ряду. Ефективність різних препаратів ранніх фторхінолонів при інтраабдомінальних інфекціях порівнянна. При інфекціях печінки і жовчовивідних шляхів, по всій видимості, перевагу слід віддавати пефлоксацину, концентрація якого в жовчі вища.

Фторхінолони також рекомендуються хворим з панкреонекроз з метою профілактики інфікування, хоча в порівняльних дослідженнях була показана більш висока ефективність карбапенеми. Широко поширена думка про перевагу пефлоксацина в терапії панкреонекрозу навряд чи можна визнати обґрунтованим, оскільки його концентрація в тканинах і секреті підшлункової залози не вище, ніж концентрація, яка спостерігається при застосуванні ципрофлоксацину або офлоксацину. Ступінь проникнення фторхінолонів в різні тканини відбувається шляхом пасивної дифузії і обумовлена ​​їх фізико-хімічними властивостями - липофильностью, значенням рКа і зв'язуванням з білками плазми, а ці показники кращі у ципрофлоксацину [5]. Перспективними при інтраабдомінальних інфекціях є нові фторхінолони - левофлоксацин і моксифлоксацин.

Фторхінолони зазвичай не рекомендуються при інфекціях центральної нервової системи (ЦНС) у зв'язку з невисокою пенетрацией в спинномозкову рідину (СМР), однак при менінгіті, викликаному грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів III покоління, значення фторхінолонів зростає. В цьому випадку краще використовувати пефлоксацин або ципрофлоксацин.

Наявність у деяких фторхінолонів (ципрофлоксацину, офлоксацину, пефлоксацина) двох лікарських форм дозволяє проводити ступінчасту терапію з метою зменшення вартості лікування. У зв'язку з високою біодоступністю офлоксацину та пефлоксацину дози цих препаратів при внутрішньовенному і пероральному застосуванні однакові. У ципрофлоксацину біодоступність нижча, тому при переході з парентерального введення на прийом всередину з метою підтримки терапевтичних концентрацій в крові слід збільшити пероральну дозу препарату (наприклад, в / в 100 мг → всередину 250 мг; в / в 200 мг → всередину 500 мг; в / в 400 мг → всередину 750 мг).

Препарати II покоління фторхінолонів характеризуються більш високою активністю щодо грампозитивних інфекцій і перш за все S. pneumoniae [6]. У зв'язку з цим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин і геміфлоксацін можуть призначатися при позалікарняних інфекціях дихальних шляхів ( табл. 3 ). Доведено високу клінічну ефективність левофлоксацину, моксифлоксацину, геміфлоксацину також при респіраторних інфекціях. В даний час нові фторхінолони рекомендуються в якості засобів вибору при лікуванні пневмонії та загострення хронічного бронхіту [7, 8]. У контрольованих дослідженнях показано, що левофлоксацин і моксифлоксацин є найефективнішими режимами терапії важкої пневмонії і в режимі монотерапії не поступаються, а іноді навіть перевершують комбіновані режими (цефалоспорини III покоління + макроліди). Встановлено, що геміфлоксацін, моксифлоксацин і левофлоксацин при загостренні хронічного бронхіту результативніше інших режимів антибактеріальної терапії з ерадикації H. influenzae і термінів безрецидивного періоду [9-12].

Висока активність цих препаратів щодо основних збудників урогенітальних інфекцій (гонорея, хламідіоз, мікоплазмоз) дозволяє з високою ефективністю застосовувати їх при захворюваннях, що передаються статевим шляхом. У перспективі ці препарати можуть зайняти провідне місце при лікуванні гінекологічних інфекцій малого таза (враховуючи часте поєднання грампозитивних або грамнегативних бактерій з атиповими мікроорганізмами - хламідіями і мікоплазмами), проте це вимагає підтвердження в клінічних дослідженнях. Деякі препарати 2-го покоління фторхінолонів, такі як моксифлоксацин, геміфлоксацін, мають дуже широкий спектр антимікробної активності, що включає також анаеробні мікроорганізми і метицилін стафілококи [13, 14]. Таким чином, дані препарати в перспективі можуть стати засобами вибору при емпіричної терапії найбільш тяжких інфекцій в стаціонарі - госпітальної пневмонії, сепсису, змішаних аеробно-анаеробних інтраабдомінальних та ранових інфекцій.

При призначенні фторхінолонів слід враховувати можливість фармакокінетичної взаємодії з іншими лікарськими засобами. Перш за все даний ризик є при пероральному прийомі фторхінолонів. Ряд препаратів (антациди, сукральфат, солі вісмуту, кальцію, препарати заліза) зменшує біодоступність фторхінолонів, що може привести до зниження ефективності останніх. Деякі фторхінолони викликають підвищення концентрацій теофіліну в крові при їх призначенні. Це характерно для еноксацин, ципрофлоксацину, в меншій мірі - пефлоксацина і грепафлоксаціна. У той же час офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не змінюють фармакокінетику теофіліну.

Переносимість та безпеку фторхінолонів

Протягом двох десятиліть клінічного застосування фторхінолони вважалися відносно безпечними і добре переносяться препаратами. Фторхінолони, рекомендовані для медичного застосування, не виявляють канцерогенну, мутагенну і тератогенної активності. Є обмеження застосування препаратів цієї групи - вагітним і годуючим жінкам, дітям і підліткам у віці до 16-18 років. Це пов'язано з експериментальними даними про шкідливу дію фторхінолонів щодо хрящової тканини статевонезрілих тварин. Хоча ці дані не знаходять підтвердження в клініці (мається контрольований світовий досвід призначення фторхінолонів за життєвими показаннями у кількох тисяч дітей без будь-яких негативних наслідків), дані обмеження зберігаються до теперішнього часу. Це протипоказання виправдано, так як строго обмежує широке нераціональне використання фторхінолонів в педіатрії до отримання надійних даних по їх безпеки у цій категорії пацієнтів.

У той же час слід особливо відзначити, що абсолютно безпечних лікарських препаратів не існує. Незважаючи на величезний досвід безпечного клінічного застосування фторхінолонів, випадки важких токсичних реакцій, зазначених у останні роки у деяких препаратів цієї групи, змушують більш ретельно підійти до вивчення їх безпеки, аналізу небажаних реакцій і визначення співвідношення «користь / ризик».

Найбільш частими небажаними реакціями при застосуванні фторхінолонів є симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювота, діарея, болі в животі, зміни смаку), проте в більшості випадків вони носять помірний характер і не вимагають відміни лікування.

Реакції з боку центральної нервової системи характерні для всіх препаратів цього класу, однак смороду спостерігаються не часто, віявляються, як правило, головні болем, Запаморочення, сонлівістю, розладом сну (ЦІ Симптоми зазвічай вінікають в 1-й день лікування и знікають відразу после Скасування) ; судоми описані значно рідше, виникають в основному на 3-4-й день лікування у хворих, що мають сприятливі фактори: епілепсія в анамнезі, мозкова травма, гіпоксія, похилий вік, поєднане призначення з теофіліном або нестероїдними протизапальними засобами. Всі фторхінолони з приблизно однаковою частотою викликають реакції з боку ЦНС (5-8%), мінімальна нейротоксичность відзначена у офлоксацину та левофлоксацину.

Фторхінолони викликають під дією сонячних променів або УФ-випромінювання фототоксичні реакції. Це пов'язано з Фотодеградацію молекули хінолону під впливом УФ-променів і з утворенням вільних радикалів О2, що ушкоджують шкірні структури. Описані випадки важкого фотодерматиту. Важливо, що фототоксичні реакції можуть розвиватися не тільки на тлі прийому фторхинолона, але і протягом декількох днів після відміни препарату. Серед фторхінолонів найбільшу фототоксічность проявляють спарфлоксацин і ломефлоксацин (частота 10% і більше). Практично не викликають це ускладнення левофлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин (<0,5%). У всіх випадках застосування фторхінолонів пацієнтів слід попередити про ризик інсоляції і варто утриматися від призначення фізіотерапевтичних процедур, пов'язаних з УФ-впливом.

Небажані явища з боку печінки відзначаються у 2-3% хворих, які отримують фторхінолони. Найбільш часто вони виявляються невеликим безсимптомним підвищенням сироваткових трансаміназ і лужної фосфатази, припиняються після відміни препарату. У той же час можливі більш серйозні реакції. В одній роботі проведено аналіз ускладнень при застосуванні ципрофлоксацину у 80 млн хворих, і тільки у 144 пацієнтів виявили серйозні зміни печінкових ферментів, у невеликого числа пацентой розвинувся гепатит, некроз печінки або печінкова недостатність. У двох випадках розвинулася холестатичнажовтуха. При застосуванні еноксацин, норфлоксацину і офлоксацину була відзначена гепатотоксичність. При вивченні левофлоксацина, спарфлоксаціна, грепафлоксаціна, моксифлоксацину, геміфлоксацину зміни печінкових ферментів зустрічався рідко, були незначними і швидко приходили до нормальних значень після відміни препарату. Тяжкі гепатотоксичні реакції на тлі тровафлоксаціна згадані раніше.

Подовження інтервалу QT на ЕКГ характерно для цього класу сполук, описано при застосуванні практично всіх фторхінолонів, однак клінічне значення цього феномену до кінця не ясно, що було доведено при токсикологічної доклінічній оцінці хінолонів на тварин. У клініці подовження QT відзначено на тлі спарфлоксаціна, грепафлоксаціна, левофлоксацину, в межах 10 мс, що не має істотного клінічного значення і не підвищує ризик небезпечних шлуночкових порушень ритму. Більш того, ряд лікарських препаратів, широко застосовуються в медицині (хінідин, аміодарон, соталол, цизаприд, терфенадин, астемізол, флуоксетин, макроліди), викликає подовження QT в набагато більшому ступені. Закономірне сумнів викликають повідомлення про декілька випадків фатальних аритмій, пов'язаних із застосуванням грепафлоксаціна; вони і стали передумовами відкликання ліки з ринку. При аналізі застосування ципрофлоксацину більш ніж у 250 млн осіб відзначено, що можливо пов'язані з препаратом аритмії зустрічаються в одному випадку на 1 млн пролікованих хворих. Разом з тим повністю ігнорувати наявні дані не етично. По всій видимості, слід з обережністю підходити до призначення фторхінолонів хворим з шлуночковими аритміями в анамнезі або синдромом подовженого QT-інтервалу, а також уникати одночасного застосування фторхінолонів з іншими ліками, що викликають подовження QT. Однак не можна розглядати фторхінолони як препарати, що мають аритмогенні властивості, і тим більше в зв'язку з цим обмежувати їх призначення.

На закінчення слід зазначити, що фторхінолони є найважливішими препаратами в сучасній хіміотерапії бактеріальних інфекцій, що підтверджено 20-річним досвідом їх клінічного застосування. Ці препарати з високою ефективністю призначаються дорослим при лікуванні інфекцій практично будь-якої локалізації. У той же час слід застерегти лікарів щодо невиправдано широкого або необгрунтованого призначення фторхінолонів, особливо в амбулаторній практиці. В останні роки спостерігається збільшення резистентності мікроорганізмів до фторхінолонів. Відзначається підвищення частоти виділення стійких до фторхінолонів штамів P. aeruginosa, Staphylococcus spp., А також зниження чутливості у деяких інших мікроорганізмів. Наш досвід свідчить, що в разі широкого і безконтрольного застосування фторхінолонів в стаціонарі може досить швидко знижуватися чутливість до них госпітальних штамів мікроорганізмів з закономірним зниженням клінічної ефективності препаратів. У зв'язку з цим важливим є суворе обгрунтування призначення фторхінолонів в адекватної дозі в кожному конкретному випадку.

1 Припинено медичне застосування фторхінолонів, які пройшли всі фази клінічних досліджень і впроваджених в клініку: темафлоксаціна (випадки гемолізу з гострою нирковою недостатністю), тровафлоксаціна (відомі випадки тяжкого ураження печінки, некрозу печінки, який вимагав трансплантації), грепафлоксаціна (зареєстровані випадки фатальних порушень ритму серця) , гатифлоксацину (гіперглікемія).

З питань літератури звертайтеся до редакції.

С. В. Яковлєв, доктор медичних наук, професор
ММА ім. І. М. Сеченова, Москва

Купити номер з цією статтей в pdf