Гормони ендокринної частини підшлункової залози. 1 частина

1. біосинтез У людини ген інсуліну локалізована на короткому плечі хромосоми 11. Попередник інсуліну,...
2. секреція
3. Рецептори і ефекти інсуліну
4. Метаболічні ефекти інсуліну
5. паракрінние ефекти
6. ендокринні ефекти
7. Білки-транспортери глюкози (GLUT)
8. Амілін

біосинтез

У людини ген інсуліну локалізована на короткому плечі хромосоми 11. Попередник інсуліну, препроинсулин, являє собою пептид з молекулярною масою 11500, що утворюється при трансляції мРНК в шорсткою ЕПР р-клітин. Майже відразу ж після свого синтезу препроинсулин розщеплюється мікросомного ферментами, що призводить до утворення проінсуліну (молекулярна маса 9000). Проинсулин переноситься в апарат Гольджі, де упаковується в покриті клатріном секреторні гранули. При дозріванні цих гранул клатріновая оболонка втрачається, а молекули проінсуліну розщеплюються в двох місцях протеолітичнимиферментами, перетворюючись в молекули інсуліну і невеликого з'єднувального пептиду (С-пептид). Зрілі (не покриті оболонкою) секреторні гранули містять інсулін і С-пептид в еквімолярних кількостях, а також невелика кількість проінсуліну і продуктів його часткового гідролізу.

Типи клітин в острівцях Лангерганса

біохімія

У складі 86-амінокислотної послідовності проінсуліну містяться А- і В-ланцюга інсуліну, а також з'єднувальний сегмент з 35 амінокислот. У незрілих секреторних гранулах, крім проінсуліну, присутні ще два білка - прогормонпревращающіе ферменти PC 1/3 і РС2. Ці ферменти розпізнають і розділяють пари основних амінокислот, видаляючи тим самим послідовність С-пептиду, вклинюється між А- і В-ланцюгами інсуліну. Після розщеплення двох пар основних амінокислот карбоксіпептіда- зой Е утворюються молекули інсуліну (51 амінокислотний залишок) і С-пептиду (31 амінокислотний залишок).

Невеликі кількості проінсуліну зберігають свою структуру і секретуються в кров разом з інсуліном і С-пептид. Більшість антитіл до інсуліну, що використовуються в стандартних наборах для його імунологічного визначення, перехресно реагують з проинсулином, і приблизно 3-5% імунореактивного інсуліну (ІРІ), виділеного з підшлункової залози людини, насправді, є проинсулином. Оскільки проінсулін не видаляється печінкою, його t1 / 2 в 3-4 рази превишат t1 / 2 інсуліну. Тому він накопичується в крові, де на його рахунок у людини в початковому стані доводиться 12-20% загальної кількості ІРІ. Біологічна активність проінсуліну становить приблизно 7-8% активності інсуліну, і основним місцем його руйнування є нирки.

З двох основних продуктів розщеплення проінсуліну, присутніх в плазмі, кількість одного (розщепленого між Арг32-33) набагато перевищує кількість іншого (розщепленого між амінокислотами 65-66). У здорових людей концентрації проінсуліну і продукту його 32-33 розщеплення в плазмі після нічного голодування складають в середньому 2,3 і 2,2 пмоль / л. Після прийому їжі їх рівень зростає відповідно до 10 і 20 пмоль / л.

При відщепленні інсуліну від проінсуліну утворюється С-пептвд (ланцюг з 31 амінокислоти, молекулярна маса 3000). Його біологічна активність невідома. Він секретується р-клітинами в еквімо- лярних з інсуліном кількостях і руйнується і виводиться головним чином нирками. Його t1 / 2 також в 3-4 рази більше, ніж t1 / 2 інсуліну. У початковому стані після нічного голодування середня концентрація С-пептиду в плазмі досягає 1000 пмоль / л.

Інсулін, білок з 51 амінокислоти, містить дві пептидні ланцюга: А-ланцюг (21 амінокислота) і В-ланцюг (30 амінокислот). Ланцюги з'єднані один з одним двома дисульфідними містками. Ще один дисульфідних місток зв'язує між собою амінокислоти 6 і 11 в А-ланцюга. Молекулярна маса інсуліну людини - 5808.

Період напіврозпаду ендогенного інсуліну в крові становить 3-5 хвилин. Він руйнується головним чином інсулінази печінки, нирок і плаценти. За один пасаж крові через печінку видаляється приблизно 50% інсуліну.

секреція

Підшлункова залоза здорової людини за добу секретує близько 30 одиниць (Од) інсуліну. Його базальна концентрація в крові становить в середньому 10 мкЕД / мл (0,4 нг / мл, або 61 пмоль / л). У здорової людини після стандартного сніданку рівень інсуліну рідко перевищує 100 мкЕД / мл (610 пмоль / л). Концентрація інсуліну в периферичної крові зростає через 8-10 хвилин після прийому їжі, досягаючи максимуму через 30-45 хвилин. Потім його рівень швидко знижується паралельно концентрації глюкози в крові, яка досягає вихідної через 90-120 хвилин.

Базальної секрецією інсуліну (тобто за відсутності екзогенних стимулів) називають кількість інсуліну, що секретується до прийому їжі (натще). Хоча глюкоза в концентрації нижче 80-100 мг% (4,4-5,6 ммоль / л) не стимулює секрецію інсуліну, її присутність необхідна (в системах in vitro) для реалізації дії біль шинства відомих стимуляторів секреції цього гормону .

Стимульована секреція інсуліну виникає під дією екзогенних стимуляторів. In vivo Р-клітини реагують на прийом їжі. Найпотужнішим стимулятором секреції інсуліну є глюкоза. При перфузії підшлункової залози щурів розчином глюкози секреція інсуліну змінюється двуфазность. При гострому підвищенні концентрації глюкози в системі спостерігається короткочасний викид інсуліну (перша фаза). Далі при збереженні цієї концентрації глюкози секреція інсуліну поступово знижується, але потім починає наростати знову, досягаючи підвищеного стабільного рівня (друга фаза). Однак на тлі постійно високого рівня глюкози (приблизно через 4 години in vitro або 24 години in vivo) відбувається оборотна десенситизация р-клітин, і вони перестають реагувати на глюкозу, зберігаючи здатність реагувати на інші стимули.

Структура проінсуліну людини. С-пептид і інсулін в двох місцях з'єднані діпептідной зв'язком

Глюкоза проникає в р-клітини підшлункової залози шляхом пасивної дифузії, але цей процес полегшують специфічні мембранні білки - транспортери глюкози. Оскільки ці білки функціонують в обох напрямках, а р-клітини багаті ними, концентрація глюкози в всередині і поза р-клітин однакова. Існують численні докази ролі метаболізму глюкози в стимуляції секреції інсуліну. Так, інгібітори метаболізму глюкози (наприклад, 2-дезоксиглюкоза) перешкоджають її стимулюючій дії на секрецію інсуліну. Швидкість метаболізму глюкози в (5-клітинах обмежується реакцією її Фос форілірованія під дією глюкокинази (ферменту, що володіє низькою спорідненістю до субстрату). Катаболізм глюкози супроводжується зростанням відносини АТФ / АДФ у клітинах, що призводить до закриття АТФ-залежних калієвих каналів на поверхні р клітин і, тим самим, до деполяризації останніх і активації потенціал-залежних кальцієвих каналів.

Багатофазна реакція підшлункової залози in vitro в умовах постійної стимуляції глюкозою

Відомо, що секреція інсуліну вимагає присутності кальцію, а глюкоза впливає на рівень кальцію в клітинах. Вона збільшує надходження в Р-клітини кальцію ззовні, гальмує відтік кальцію з клітин, а, крім того, цАМФ, що утворюється в клітинах під впливом глюкози, мобілізує внутрішньоклітинні запаси кальцію.

Глюкоза безпосередньо збільшує рівень цАМФ в Р-клітинах. Багато стимулятори секреції інсуліну, крім глюкози, також мають цим ефектом. Однак за відсутності глюкози само по собі підвищення внутрішньоклітинного рівня цАМФ не посилює секрецію інсуліну.

Фактори, які беруть участь в регуляції секреції інсуліну, можна розділити на 3 категорії: прямі стимулятори, ампліфікатори, що потенціюють реакцію (З-кле- струм на глюкозу, і інгібітори. Дією амплі- фікаторов (багато з яких є гормонами шлунково-кишкового тракту) пояснюється той факт, що секреція інсуліну після прийому їжі виявляється більшою, ніж при внутрішньовенному введенні глюкози та інших стимуляторів.

Рецептори і ефекти інсуліну

Дія інсуліну починається з його зв'язування рецепторами поверхневої мембрани клітин-мішеней. Рецептори інсуліну присутні на мембранах більшості клітин. В жировій, печінкової і м'язової тканини рецептори взаємодіють з інсуліном з високою специфічністю; їх спорідненість до інсуліну настільки високо, що вони зв'язуються з ним, навіть при його пікомолярних концентраціях.

Рецептори інсуліну, що відносяться до сімейства рецепторів факторів росту, являють собою мембранні глікопротеїни, що складаються з двох білкових субодиниць, що кодуються одним геном. Більша а-субодиниця з молекулярною масою 135000 розташовується поза клітинно і пов'язує молекулу інсуліну. Ця субодиниця з'єднана дисульфідній зв'язком з меншою бета-субодиницею (молекулярна маса 95000). р-субодиниця пронизує клітинну мембрану, і її цитоплазматический домен має тірозінкіназной активністю, яка і запускає специфічні внутрішньоклітинні шляхи передачі гормонального сигналу.

При зв'язуванні інсуліну з альфа-субодиницею бета-субодиниця активується шляхом ауто- фосфорилювання. Активована бета-субодиниця утворює комплекс з додатковими білками і фосфорилирует мережу внутрішньоклітинних субстратів, включаючи так званий субстрати інсулінового рецептора (СИР-1 і СИР-2). Кожен з цих активованих субстратів мобілізує ряд киназ, фосфатаз і інших молекул двох сигнальний шляхів - мітогенного, який опосередковує ростові ефекти інсуліну, і метаболічного, який регулює метаболізм поживних речовин.

Активація фосфатидилинозитол-3-кінази призводить до переміщення бульбашок, що містять транспортер глюкози (GLUT 4), в клітинну мембрану, стимулює синтез глікогену і ліпідів, а також інші метаболічні реакції. Частина інсулін- рецепторних комплексів піддається інтерналізації. Неясно, однак, чи грає цей процес роль в реалізації внутрішньоклітинних ефектів інсуліну або інтерналізація цих комплексів обмежує ефект гормону, приводячи до його руйнування в лізосомах.

Зменшення кількості інсулінових рецепторів при хронічно підвищений рівень інсуліну (ймовірно, за рахунок прискорення їх внутрішньоклітинного розпаду) називають - «знижує регуляцією». З іншого боку, при низькому рівні інсуліну зв'язує здатність рецепторів збільшується ( «що підвищує регуляція»). До станів, що супроводжується високим рівнем інсуліну і зменшенням його зв'язування рецепторами, відносяться ожиріння, високовуглеводна дієта і хронічна гіперінсулінемія (в тому числі екзогенна). При фізичних навантаженнях і голодуванні, навпаки, рівень інсуліну знижується, а його зв'язування з рецепторами збільшується. Великі дози кортизолу послаблюють зв'язування інсуліну з рецепторами, хоча неясно, чи є це прямим ефектом кортизолу або опосередковано віз наростаючим рівнем інсуліну.

У більшості випадків головну роль в порушенні чутливості до інсуліну грають, ймовірно, не зміни його рецепторів, а інші чинники. Клінічно значуща інсулінорезистентність зазвичай пов'язана з порушенням пострецепторних механізмів проведення сигналів гормону, хоча точний характер цих порушень у більшості хворих з інсулінорезистентністю залишається невідомим.

Метаболічні ефекти інсуліну

Основна функція інсуліну полягає в стимуляції запасання споживаних поживних речовин. Хоча інсулін прямо або побічно

впливає на функцію багатьох тканин, особливої ​​уваги заслуговує його дію на три головних тканини, в яких відбувається запасання енергетичних речовин: печінка, м'язи і жирову тканину. Крім того, слід коротко розглянути пара- Крін ефекти інсуліну. Гормональна регуляція обміну речовин детально обговорюється в спеціальному розділі.

паракрінние ефекти

«Паракрінним» називаються впливу продуктів ендокринних клітин на сусідні клітини [на відміну від «ендокринних» впливів, які реалізуються у віддалених від місця секреції тканинах (див. Гл. 1)]. Паракрінним впливам р- і 5-клітин на прилеглі а-клітини (див. Рис. 8.1) належить важлива роль. Саме а-клітини, розташовані на периферії панкреатичних острівців, першими піддаються дії інсуліну, який інгібує їх секреторну активність. Сома- тостатін (секретується 5-клітинами у відповідь на більшість тих же стимулів, які підсилюють секрецію інсуліну) також інгібує секрецію глюкагону а-клітинами.

Так як глюкоза стимулює тільки Ц і 5-клітини (чиї продукти інгібують а-клітини), a амінокислоти стимулюють секрецію і інсуліну, і глюкагону, характер і кількість острівцевих гормонів залежить від співвідношення вуглеводів і білків в їжі. Чим вищий вміст в ній вуглеводів, тим менша кількість глюкагону секретується у відповідь на що містяться в ній амінокислоти. Навпаки, переважно білкова їжа призводить до відносно більшої секреції глюкагону, оскільки амінокислоти слабкіше стимулюють секрецію інсуліну, ніж глюкоза, але є потужними стимуляторами а-клітин.

ендокринні ефекти

1. Печінка. Печінка є першим органом, куди з кров'ю надходить інсулін, який здійснює тут двоякі ефекти.

а. Стимуляція анаболізму. Інсулін стимулює синтез і запасання глікогену і гальмує його розпад. Ці ефекти опосередковуються зміною активності ферментів синтезу глікогену (див. Далі). Печінка здатна запасати до 100-110 г глікогену (приблизно 440 ккал енергії).

Інсулін стимулює в печінці синтез білка і тригліцеридів і освіту ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Він також інгібує глюконеогенез і підсилює гліколіз, змінюючи активність гликолитических ферментів.

б. Інгібування катаболізму. Інгібуючи глікогеноліз, кетогенез і глюконеогенез в печінці, інсулін блокує катаболические процеси, характерні для голодування.

Впливу на печінку Усунення катаболічних ефектів недостатності інсуліну Ингибирование гликогенолиза Ингибирование перетворення жирних кислот і амінокислот в кетокислот Ингибирование перетворення амінокислот в глюкозу Анаболическое дію Стимуляція запасання глюкози у вигляді глікогену (активація глюкокинази і глікогенсінтета- зи, інгібування фосфорілази)

Стимуляція синтезу тригліцеридів і освіти ліпопротеїнів дуже низької щільності Впливу на м'язи стимуляція синтезу білка стимуляція транспорту амінокислот в клітини Стимуляція синтезу білка на рибосомах Стимуляція синтезу глікогену стимуляція транспорту глюкози в клітини Стимуляція глікогенсинтетазу і інгібування фосфорілази Впливу на жирову тканину Стимуляція запасання тригліцеридів Активація ліпопротеінліпази, гідроліз тригліцериди ліпопротеїнів Посилення транспорту глюкози, що забезпечує клітини гліцерофосфат , Який утворює тригліцериди, з'єднуючись з жирними кислотами з ліпопротеїнів Ингибирование внутрішньоклітинної ліпази

2. М'язи. Інсулін стимулює синтез білка в м'язах за рахунок активації транспорту амінокислот в м'язові клітини і синтезу білка на рибосомах. Крім того, інсулін сприяє синтезу глікогену, заповнюючи його запаси, що витрачаються при скороченні м'язів. Посилюється транспорт глюкози в м'язові клітини, зросте активність глікогенсинтетазу і знижується активність глікоген- фосфорілази. У м'язової тканини людини вагою 70 кг міститься приблизно 500-600 г глікогену, але через відсутність глюкозо-6-фосфатази в цій тканини він не може служити джерелом глюкози крові. Невеликі кількості глюкози виділяються з м'язів тільки під дією деветвящего ферменту (амило-1,6-глюкозидази), відщеплюється нефосфорілірованную глюкозу в точках розгалуження полімерного глікогену. Крім того, м'язи служать непрямим джерелом глюкози, що утворюється в печінці з лактату, який продукується м'язами.

3. жирова тканина . Тригліцериди є найбільш ефективною формою запасання енергії. При окисленні 1 г тригліцеридів виділяється 9 ккал, тоді як при окисленні 1 г білка або вуглеводів - тільки 4 ккал. У здорової людини вагою 70 кг в жировій тканині міститься близько 100000 ккал.

Інсулін стимулює запасання тригліцеридів у жировій тканині різними механізмами. 1) Він індукує утворення ліпопротеінліпази (цей фермент пов'язаний з ендотеліальними клітинами судин жирової тканини), яка гідролізує тригліцериди ліпопротеїнів крові, забезпечуючи можливість поглинання жирних кислот адіпо- цітамі. 2) Стимулюючи транспорт глюкози в жирові клітини, інсулін збільшує кількість а-гліцерофосфату, необхідного для естеріфіка- ції жирних кислот і освіти тригліцеридів.

Інсулін гальмує внутрішньоклітинний ліполіз запасених тригліцеридів, пригнічуючи внутрішньоклітинну липазу (звану також гормон-чутливої ​​липазой). Це зменшує надходження жирних кислот в печінку і, мабуть, грає основну роль в гальмуванні печінкового глюконеогенезу і кетогенеза.

Білки-транспортери глюкози (GLUT)

Глюкоза - основне джерела енергії для багатьох клітін и абсолютно необхідна для Функції головного мозком. Клітінні мембрани непронікні для гідрофільніх молекул, Якими є молекули глюкози. Тому Клітини потребують спеціальніх білках-транспортерах, Які переносили б глюкозу через ліпідній бішар мембран в цитоплазму. У кишечнику і нирках присутній енергозалежний котранспортер Na + і глюкози, але всі інші клітини містять енергонезалежні транспортери, що полегшують дифузію глюкози через мембрани (в напрямку від більшої її концентрації до меншої). Відомо, щонайменше, 13 білків цього великого сімейства, хоча здатність деяких з них транспортувати глюкозу не доведена. Краще за інших охарактеризовані перші 4 білка цього сімейства; вони володіють різним спорідненістю до глюкози і експресуються в різних клітинах.

У всіх тканинах людини присутній GLUT 4. Він має дуже високу спорідненість до глюкози і тому здатний транспортувати її в клітини, навіть при відносно низьких концентраціях цукру, які є типовими для базального стану (натще). Тому він є важливим компонентом судинної системи головного мозку (гема- тоенцефаліческого бар'єру), забезпечуючи необхідний транспорт глюкози з плазми в ЦНС.

GLUT 3, який також присутній у всіх тканинах і володіє високою спорідненістю до глюкози, розташований на поверхні нейронів і є основним її переносником в ці клітини.

GLUT 2 володіє низькою спорідненістю до глюкози і, мабуть, виконує роль транспортера тільки при відносно високих її концентраціях (після прийому їжі). Він є головним транспортером глюкози в клітинах печінки, кишечника і ниркових канальців; тому поглинання глюкози цими клітинами зростає при високій її концентрації. Через низької спорідненості GLUT 2 до глюкози її поглинання печінкою в базальному стані і при голодуванні невелика. Цей білок експресується також на поверхні р-клітин гризунів, але не людини.

У двох основних тканинах-мішенях інсуліну - скелетних м'язах і жирі - присутній GLUT 4. Мабуть, він локалізується усередині клітин і, тому, набуває здатності транспортувати глюкозу тільки після того, як інсуліновий сигнал (що виникає після прийому їжі) викличе його транслокацию в клітинну мембрану.

Амілін

Амілін є пептид з 37 амінокислотних залишків. Він виробляється р-кліть ками і зберігається в секреторних гранулах разом з інсуліном (1 молекула аміліна на 100 молекул інсуліну). Під впливом глюкози і інших стимуляторів Р-клітин Амілін секретується разом з інсуліном. Не виключено, що він регулює функцію кишечника, але його точна фізіологічна роль залишається невідомою.

У більшості хворих з тривалим на цукровий діабет 2 типу в острівцях підшлункової залози виявляються відкладення амілоїду. Ці відкладення представляють собою конгломерати нерозчинних фібрилярних білків, що складаються в основному з аміліна і його попередника.

Вони поступово займають територію острівців і навіть проникають всередину р-клітин. Менш великі відкладення амілоїду іноді присутні в острівцях літніх осіб і за відсутності цукрового діабету. До сих пір не ясно, чи є ці відкладення причиною або наслідком гіперстимуляції функції острівців підшлункової залози, характерною для цукрового діабету 2 типу. Нещодавно було схвалено використання розчинної аналога аміліна - прамлінтіда у хворих на цукровий діабет 1 типу, а також 2 типу, які отримують інсулін.

Поділіться ПОСИЛАННЯ:

Додати коментар