На що діють гормони?

Завантажити (136 Кб)

На що діють гормони?

Кандидат медичних наук Н. Р. Аблаєв
Хімія і Життя №6, 1980 г., с. 28-32

У людському організмі виробляється безліч гормонів, і всі вони різні. Одні утворюються в самому головному мозку - в гіпоталамусі, інші - в мозковому придатку гіпофізі, треті - в периферійних залозах внутрішньої секреції: надниркових, щитовидної, підшлункової, статевих залозах. Одні гормони - складні білкові сполуки, що складаються з сотень амінокислот; інші - низькомолекулярні пептиди; треті - похідні поліциклічних вуглеводнів.

Настільки ж різноманітно і дію гормонів: одні, як інсулін або глюкагон, регулюють якийсь строго певний біохімічний процес, інші, як соматотропін, впливають на різні сторони життєдіяльності організму; кортикостероїдні гормони, що виробляються в моменти стресу, приходять нам на допомогу при усіляких негаразди, а завдяки статевих гормонів - андрогенів і естрогенів ми можемо радіти життю, присвячувати своїм коханим кращі творіння, боротися заради них і співати їм серенади ...

Але в цій статті мова піде не про те, чим відрізняються один від одного ці численні гормони, а про те, в чому вони один на одного схожі. Виявляється, при всьому різноманітті їх структур і функцій в основі дії будь-якого гормону на будь-яку клітину організму лежать одні й ті ж принципи, подібні механізми і процеси.

ЯК ДІЗНАТИСЯ "СВІЙ" ГОРМОН?

Кожен гормон, де б він не був синтезований, потрапляє в кров і циркулює разом з нею, зустрічаючись на своєму шляху з клітинами різних типів. Але далеко не всі клітини виявляють до нього будь-яке було увагу. Вони, виявляється, дуже розбірливі і реагують на присутність в крові лише одного або декількох, але теж строго певних гормонів. Наприклад, клітини коркового шару надниркових залоз починають виробляти гідрокортизон тільки в тому випадку, якщо до них добереться посланий гіпофізом адренокор-тікотропний гормон (АКТГ), клітини щитовидної залози викидають в кров свої запаси тироксину і тріїодтіроніна лише при зустрічі з тиреотропним гормоном (ТТГ). Більш товариські клітини м'язів, печінки і особливо жирової тканини: вони відгукуються на появу в крові багатьох гормонів - інсуліну, глюкагону, адреналіну, тироксину, гідрокортизону і деяких інших; але і вони на кожен з цих гормонів реагують по-різному.

Як же клітини наших органів і тканин дізнаються про присутність в крові призначеного для них гормону?

ЩО ТАКЕ РЕЦЕПТОР

Очевидно, що клітини повинні мати у своєму розпорядженні якимись пристроями, завдяки яким вони можуть вибірково взаємодіяти з певним гормоном: розпізнати його і передати сигнал про його присутності іншим структурам клітини, які повинні на цей сигнал прореагувати.

Такі пристосування, що дозволяють клітинам дізнаватися потрібні гормони, дійсно існують - вони називаються рецепторами. Кожен гормон здатний діяти тільки на один певний рецептор. А так як кожен гормон своїм хімічним будовою відрізняється від всіх інших, то чи не меншу різноманітність має бути характерно і для гормональних рецепторів. Від того, які саме рецептори містить та чи інша клітина, і залежить, який гормон зможе надати на неї своє регулюючий вплив. Клітини кори надниркових залоз, наприклад, містять рецептори, чутливі лише до АКТГ, клітини щитовидної залози - тільки до ТТГ. Клітини ж жирової тканини, печінки, м'язів мають одночасно кількома типами рецепторів, тому вони змінюють свою активність під впливом декількох гормонів. Ті клітини, які містять рецептори для того чи іншого гормону, називаються його клітинами-мішенями.

Концентрація гормонів в крові зазвичай надзвичайно низька - близько 10-7 · 10-8 благаючи. Проте специфічну дію багатьох гормонів виявляється вже через кілька хвилин після того, як вони з відповідних залоз надходять в кров. Очевидно, між рецептором і гормоном існує досить сильне хімічне спорідненість, завдяки якому клітина-мішень вловлює призначений для неї хімічний сигнал з не меншою чутливістю, ніж хороший радіоприймач ловить сигнал потрібної станції.

За допомогою різних хитромудрих способів вдалося довести, що рецептори для більшості білкових гормонів розташовуються на зовнішній поверхні клітин-мішеней. Наприклад, якщо досить міцно приєднати до інсуліну або АКТГ якусь велику інертну молекулу на кшталт целюлози, то з таким "причепом" гормон свідомо не зможе проникнути всередину клітини, - і тим не менш додавання такого препарату до клітин-мішеней надасть на них таке ж дію, як і вільний гормон. Значить, для передачі свого сигналу таких гормонів зовсім не обов'язково потрапляти всередину клітини.

Лише гормони тиреоїдні і стероїдні (тироксин, гормони кори надниркових залоз і статеві гормони), як з'ясувалося, здатні досить легко долати перешкоду, утворену клітинної оболонкою, і потрапляти всередину клітин, де вони взаємодіють з певними білками цитоплазми і ядер клітини, - ці білки і служать для таких гормонів рецепторами. Втім, про цю групу гормонів ми поговоримо трохи пізніше.

ЯК ПРАЦЮЮТЬ РЕЦЕПТОРИ

Отже, гормон, що надійшов з кров'ю, приєднався до рецептора, розташованого на поверхні відповідної клітини-мішені. Очевидно, в життєдіяльності клітини тепер повинні відбутися якісь зміни: саме такий зміст сигналу, принесеного гормоном. Як же цей сигнал потрапляє всередину клітини і що відбувається потім? Основну частину рецептора складають мембранні білки. Білкову природу має і ту ділянку рецептора, який безпосередньо взаємодіє з гормоном, - його активний центр. А будь-який білок надзвичайно чутливий до хімічних впливів. Як тільки гормон приєднується до рецептора, це відразу відображається на конформації рецепторного білка - точно так само, як змінюється форма поліетиленового мішечка з водою, якщо покласти на нього який-небудь вантаж.

Завдяки зміні конформації рецепторного білка і передається всередину клітини сигнал, принесений гормоном. Справа в тому, що на внутрішній стороні клітинної мембрани розташовані молекули ферменту аденілатциклази, тісно пов'язані з рецепторами. Зміни, що відбуваються в рецепторі при з'єднанні з гормоном, змінюють і конформацию цього ферменту - він і служить, таким чином, приймачем сигналу,.

А далі в клітці розгортається цілий багатоступінчастий каскад процесів, початковим поштовхом до якого стала взаємодія гормону з рецептором. Все подальше частково нагадує дитячу казку про козу: "Вогонь пішов камінь палити, камінь пішов сокиру тупити, сокиру пішов Дуб'є рубати, Дуб'є пішло людей бити, люди пішли ведмедя стріляти, ведмідь пішов вовків дерти, вовки пішли козу гнати" ...

Аденилатциклаза, змінивши свою конфігурацію, активується; під дією цього ферменту прискорюється утворення з АТФ дуже важливого проміжного продукту - циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), який і є головним внутрішньоклітинним посередником в механізмах гормональної регуляції. Він активує фермент протеїн. Активна протеинкиназа в свою чергу каталізує приєднання фосфату до різних внутрішньоклітинних білків-ферментів, що змінює їх конфірмаціонное і функціональний стан: в одних випадках активність ферментів підвищується, в інших, навпаки, знижується. Наприклад, фосфорилаза, яка сприяє розщепленню в тканинах запасного полісахариду глікогену і перетворенню його в глюкозу, під дією протеїнкінази активується; активується і ліпаза, яка прискорює розщеплення жирів. В результаті в клітині підвищується вміст глюкози і жирних кислот, які служать біологічним пальним, забезпечуючи енергією процеси життєдіяльності (в даному випадку ту саму "козу", заради якої і вибудовується весь ланцюжок). З іншого боку, активність ферментів, які каталізують зворотний процес - синтез глікогену і жирів, - під дією протеїнкінази знижується.

Через цю систему аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа діють дуже багато гормонів, в тому числі гормони, що виділяються гіпоталамусом і передньою долею гіпофіза, глюкагон, адреналін, норадреналін. І всі вони в кінцевому рахунку викликають в клітці одні і ті ж процеси.

Але якщо так, то де ж та специфічність дії гормонів, про яку ми стільки говорили? І для чого потрібно так багато різних гормонів, якщо всі вони діють на клітину однаково?

Схема дії рецептора, розташованого на поверхні клітини. Безпосередньо контактує з гормоном активний центр рецептора, що має до нього структурну спорідненість. Ефектором - "робочим органом" системи, які приймають сигнал всередині клітини, служить фермент аденілатціклаеа. Можливі три варіанти:
I - рецептор і ефектор утворюють єдине ціле; II - рецептор і ефектор є різні, але міцно пов'язані між собою структури; III - рецептор і ефектор відокремлені один від одного, і між ними розташовується проміжна ланка - трансдюсер

Вся справа в тому, що хоча процеси, що запускаються гормонами, і однакові у всіх клітинах, але самі-то клітини різні. Кожен їх тип містить характерний тільки для цього типу набір ферментів, що обумовлюють спеціалізацію таких клітин. Наприклад, в клітинах кори надниркових залоз підвищення вмісту цАМФ призводить до активації саме тих ферментних систем, які синтезують гідрокортизон, а в печінкових клітинах активація аденілатциклази, що викликається глюкагоном, сприяє розкладанню глікогену і надходженню в кров глюкози.

Саме тому такою важливою є роль, яку відіграють в регуляції життєдіяльності організму гормональні рецептори, - адже це від них залежить, в яких саме клітках по сигналу того чи іншого гормону будуть запущені описані вище каскади реакцій, які хоча самі по собі і однотипні, але в кінцевому рахунку призводять до вироблення саме речовин, що складають "фірмове блюдо" даної клітини.

Описана тут картина, звичайно, не більше ніж загальна принципова схема механізмів гормональної регуляції. Насправді у багатьох випадках все відбувається складніше. Наприклад, якщо та чи інша тканина може реагувати на кілька різних гормонів, то серед них можуть опинитися гормони-антагоністи, і тоді реакція клітин буде залежати від співвідношення їх. Так йде справа з інсуліном, рецептори якого теж розташовані на зовнішній поверхні клітин. На відміну від гормонів, про які ми говорили вище, взаємодія інсуліну з його рецепторами призводить в першу чергу до підвищення проникності клітинних мембран для глюкози, амінокислот і деяких мінеральних сполук. Якщо в клітинній мембрані поряд з рецептором інсуліну виявляється рецептор його антагоніста глюкагону, то в тому випадку, коли інсулін першим зв'язався зі своїм рецептором, стан мембрани в цьому місці змінюється, і рецептор глюкагону втрачає здатність реагувати на свій гормон - він втрачає з ним структурну спорідненість . В результаті "вогонь не йде камінь палить, камінь не йде сокиру тупити, сокира не йде Дуб'є рубати" і так далі: чи не активується аденилатциклаза, не досягає необхідного рівня утримання в клітці цАМФ, відповідні ферменти розщеплюють глікоген до глюкози, а навпаки - з глюкози синтезується глікоген ...

РЕЦЕПТОРИ ВСЕРЕДИНІ клітки

Як ми вже говорили, є і такі гормони, рецептори для яких знаходяться не на поверхні клітини, а всередині її - в цитоплазмі. Такі рецептори називають цитоплазматичними. Це теж білки, здатні вибірково взаємодіяти з певними гормонами, проникаючими всередину клітин: гормонами щитовидної залози (тироксином, трііодтіронін), кортикостероїдами (гідрокортизоном, кортикостерону, альдостерону) або статевими гормонами (естрадіолом, тестостероном). В результаті такої взаємодії утворюється активний гормон-рецепторний комплекс, який здатний проникнути (хоча і невідомо поки, як) в ядро ​​клітини і там активувати певні гени. Це призводить до синтезу характерних білків-ферментів, які і прискорюють потрібні біохімічні процеси. В окремо, не з'єднавшись між собою, ні гормон, ні рецептор в даному випадку на життєдіяльність клітини не впливають - в цьому, власне, і полягає сенс існування таких внутрішньоклітинних рецепторів.

Цікаво, що більшість гормонів, що діють на клітину через цитоплазматичні рецептори, активності аденілатциклази, очевидно, не змінює. Але зате є дані про те, що вони прискорюють синтез цього ферменту, а вже активується він при посередництві гормональних рецепторів, розташованих на поверхні клітини і реагують на присутність інших гормонів - так, як ми розповідали вище.

Взаємозв'язок між дією окремих гормонів взагалі являє собою в організмі, мабуть, швидше за правило, ніж виняток. Ми бачили, що кожен гормон впливає на клітку по одному з трьох механізмів: він або активує систему аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа, яка в свою чергу змінює активність багатьох внутрішньоклітинних ферментів (так, наприклад, діють гормони гіпоталамуса), або підвищує проникність клітинних мембран для тих чи інших метаболітів (інсулін), або ж стимулює синтез білків-ферментів (тиреоїдні і стероїдні гормони).

Механізм дії цитоплазматичних рецепторів. Гормон, що проник в клітку-мішень, утворює з рецептором комплекс, який надходить в ядро ​​і активує певні гени, відповідальні за синтез специфічних ферментів

Але очевидно, що нормальну роботу, як окремих клітин, так і всього організму в цілому можуть забезпечити тільки всі ці три механізму в комплексі. Синтезовані кліткою білки-ферменти, наприклад, не володіють раз і назавжди заданої активністю: вона регулюється за допомогою цАМФ; з іншого боку, для того щоб активоване фермент міг успішно виконувати свої функції, йому потрібна достатня кількість сировини - метаболітів, що надходять в клітину через зовнішню мембрану. Тому порушення діяльності однієї з ендокринних систем рідко виявляється ізольованим і зазвичай помітно змінює і роботу інших.

РЕЦЕПТОРИ-дублер І РЕЦЕПТОРИ-РЕГУЛЯТОРИ

Клітини організму містять різну кількість рецепторів до різних гормонів. Наприклад, число рецепторів глюкагону в одній клітці печінки досягає 110000; інсуліну - 250000; в жировій клітині рецепторів того ж інсуліну всього близько 50 000. Одна клітина кори надниркових залоз може зв'язати до 360 000 молекул АКТГ, в той час як клітина щитовидної залози - лише близько 500 молекул ТТГ. Досить багато в клітинах і рецепторів, призначених для зв'язування стероїдних гормонів: на частку таких рецепторів припадає близько 0,01% загального змісту білків в цитоплазмі.

Можна припускати, що відмінність в числі рецепторів відображає різну чутливість тканин до тих чи інших гормонів. Однак прямих висновків з таких цифр робити не можна. Виявляється, для отримання максимального гормонального ефекту зовсім не обов'язково, щоб з гормоном прореагували все рецептори клітини-мішені: в деяких випадках досить, щоб гормон зв'язався всього з 2-10% наявних рецепторів. Цей факт спочатку сильно спантеличив ендокринологів, та й сьогодні остаточного пояснення йому немає. Мабуть, справа тут в тому, що одна і та ж молекула аденілатциклази, яка бере всередині клітини сигнал гормону, може бути пов'язана одночасно з декількома рецепторами на поверхні, і для її активації і запуску всіх наступних процесів досить, щоб сигнал надійшов хоча б на один з цих рецепторів. А з внутрішньоклітинними рецепторами положення інше. Встановлено, що ділянок, з якими можуть взаємодіяти комплекси гормон - рецептор (такі ділянки називаються акцепторами), на ДНК, навпаки, значно більше, ніж молекул білків-рецепторів в клітці ...

Вивчення гормональних рецепторів почалося лише в останні роки, тому постійно з'являються нові факти, що викликають значний інтерес. Наприклад, все переконливіше підтверджується така закономірність: чим більше гормону в крові, тим менше незайнятих його рецепторів виявляється в клітинах-мішенях, і навпаки, при зменшенні концентрації гормону різко (в 100-1000 разів) підвищується чутливість до нього відповідних органів і тканин. Біологічний сенс цього явища, очевидно, в тому, що завдяки йому клітини організму набувають здатність ефективніше вловлювати і використовувати гормони при їх нестачі і уникати надмірного їх впливу при надлишку.

Залишається нерозкритим і механізм зміни числа рецепторів одних гормонів при надлишку і недоліку інших гормонів. Наприклад, при збільшенні вмісту в крові гідрокортизону клітини передньої долі гіпофіза, що виробляють ТТГ, стають менш чутливими до "свого" гормону тиреоліберином. Чому так відбувається, ще не з'ясовано.

Перелік подібних питань можна було б продовжити. Сучасна ендокринологія досягла вже чималих успіхів, проте в цій області ще залишається багато проблем, вирішення яких - справа майбутнього.

ЩО ЧИТАТИ Про рецепторів ГОРМОНІВ

Біохімія гормонів та гормональної регуляції. Зб. під. ред. Н. А. Юдаева. М., "Наука", 1976.

Взаємодія гормонів з рецепторами. Зб. під ред. Дж. Леві. М., "Мир", 1979.