ВПЛИВ комбіновані оральні контрацептиви НА ПРОТЯГОМ РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ

1. бібліографічна посилання

1 Кочеткова А.Ю. 1 Тихоновская О.А. 1 Аліфірова В.М. 1

1 ГБОУ ВПО СібГМУ МОЗ Росії

Розсіяний склероз (РС) - це хронічне аутоімунне захворювання, яке характеризується утворенням множинних вогнищ демієлінізації в центральній нервовій системі (ЦНС), що вражає головним чином жінок репродуктивного віку і швидко приводить до їх інвалідизації. Не можна виключити, що зниження секреції статевих стероїдних гормонів може бути предиктором переходу захворювання у вторинно-прогресуючий тип перебігу. З огляду на, що встановлена ​​певна кореляція між концентраціями статевих стероїдних гормонів і плином РС, вивчено вплив комбінованих оральних контрацептивів (КОК) на дане захворювання. При призначенні КОК пацієнткам репродуктивного віку, які страждають на РС, з метою контрацепції виявлено побічний позитивний нейропротектівний ефект. Тривалість прийому і склад КОК, необхідні для досягнення нейропротективного ефекту, заслуговують на увагу і потребують подальшого вивчення.

нейропротектівний ефект

комбіновані оральні контрацептиви

розсіяний склероз

1. Пінчук О.Ю., Тихоновская О.А., Аліфірова В.М. Актуальні проблеми медицини 21 століття. Науковий центр «Аетерна», г. Уфа, республіка Башкортостан, 2014. - С. 40-42.

2. Alonso A., Jick SS, Olek MJ, Ascherio A., Jick H., Hernan MA Recent use of oral contraceptives and the risk of multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2005; 62: 1362-5.

3. Gava G., Bartolomei I., Costantino A., Berra M., Venturoli S., Salvi F., Meriggiola MC Long-term influence of combined oral contraceptive use on the clinical course of relapsing-remitting multiple sclerosis. Fertil. Steril. 2014 Jul; 102 (1): 116-22.

4. Genazzani AR, Pluchino N., Luisi S., Luisi M. Estrogen, cognition and female ageing. Hum. Reprod. Update. 2007 Mar-Apr; 13 (2): 175-87.

5. Hernan MA, Hohol MJ, Olek MJ, Spiegelman D., Ascherio A. Oral contraceptives and the incidence of multiple sclerosis. Neurology 2000; 55: 848-54.

6. Nilsen J., Mor G., Naftolin F. Estrogen-regulated developmental neuronal apoptosis is determined by estrogen receptor subtype and the Fas / Fas ligand system. J. Neurobiol. 2000 Apr; 43 (1): 64-78.

7. Sena A., Couderc R., Vasconcelos JC, Ferret-Sena V., Pedrosa R. Oral contraceptive use and clinical outcomes in patients with multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2012 Jun 15; 317 (1-2): 47-51.

8. Sicotte NL, Liva SM, Klutch R., Pfeiffer P., Bouvier S., Odesa S. et al. Treatment of multiple sclerosis with the pregnancy hormone estriol. Ann. Neurol. 2002; 52: 421-8.

9. Subramanian S., Matejuk A., Zamora A., Vandenbark AA, Offner H. Oral feeding with ethinyl estradiol suppresses and treats experimental autoimmune encephalomyelitis in SJL mice and inhibits the recruitment of inflammatory cells into the central nervous system. J. Immunol. 2003; 170: 1548-55.

10. Thorogood M., Hannaford PC The influence of oral contraceptives on the risk of multiple sclerosis. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998; 105: 1296-9.

Розсіяний склероз (РС) - аутоімунне захворювання центральної нервової системи, що характеризується прогресуючим наростанням неврологічної симптоматики. Показники поширеності РС в світі останнім часом мають тенденцію до збільшення. Це пов'язано як з реальним зростанням захворюваності, так і з використанням сучасних нейровізуалізаційних методів дослідження. Морфологічно РС представлений бляшками, локалізованими частіше в різних ділянках білої речовини головного та спинного мозку, рідше - в сірій речовині, що містить мієлінові волокна. При мікроскопії виявлено, що бляшки мають ознаки демієлінізації, запалення і гліозу. Кількість бляшок збільшується в міру прогресування захворювання, при цьому відбуваються зменшення обсягу головного мозку, витончення спинного мозку, розширення шлуночків. Відновлення мієліну відбувається за допомогою олигодендроцитов. Саме з цим пов'язана часткова оборотність неврологічного дефіциту у пацієнтів з РС. Однак ділянки, які зазнали ремиелинизации, функціонально нерівнозначні неушкодженою мієлінової оболонці. Механізми патогенезу ремиелинизации, ймовірно, різні, оскільки протягом цього процесу варіює на різних стадіях РС і при різних формах захворювання.

Клінічні форми РС виділені на основі типу перебігу захворювання: ремиттирующий (характеризується епізодичними загостреннями з повним або частковим клінічним відновленням і фазою стабілізації між ними), вторинно-прогресуючий (поступове наростання неврологічної симптоматики у пацієнтів з ремиттирующим РС), первинно-прогресуючий (неухильненаростання неврологічних розладів з початку захворювання) і первинно-прогресуючий РС із загостреннями (на тлі прогресуючого наростання неврологічного дефіциту наступ ают загострення).

При експериментальному аутоімунному енцефаломієліт (ЕАЕ), який є моделлю РС, виявлено, що дисбаланс між прозапальних Т-хелперами 1-го типу (Th1) і протизапальними Т-хелперами 2-го типу (Th2) має вирішальне значення в імунопатологічних процесі, при цьому Th1 переважають в період загострень, а Th2 - в період ремісії. Th1-лімфоцити продукують прозапальні цитокіни: фактор некрозу пухлини альфа, гамма, інтерферон і інтерлейкіни-1 і -2. Th2-лімфоцити, навпаки, секретують протизапальні цитокіни, такі як інтерлейкіни-4, -5, -10. У зв'язку з цим заслуговує на увагу вивчення терапевтичного підходу, що змінює співвідношення між різними клонами на користь Th2-лімфоцитів.

Етіологія РС залишається неясною. Обговорюється роль кліматичних, генетичних, інфекційних факторів. Гіпотетично можна припустити, що статеві стероїдні гормони впливають на патогенез і протягом РС, тому що поширеність РС серед жінок в 2 рази вище, ніж серед чоловіків, і, крім того, захворювання має гендерні відмінності. Переважання жінок особливо велике серед пацієнтів молодого віку, а також у групі сімейних випадків. Відзначено зв'язок надмірної активності гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи з клінічним перебігом захворювання, особливо в період прогресування. Погіршення клінічного перебігу РС у жінок в кінці другої і початку першої фаз менструального циклу також може бути пов'язано з різною секрецією статевих гормонів [1].

З огляду на, що протягом РС в певній мірі корелює з концентраціями статевих стероїдних гормонів, представляється логічним призначення комбінованих оральних контрацептивів (КОК) з метою контрацепції жінкам з даним захворюванням. КОК складаються з синтетичних аналогів жіночих статевих гормонів і є найбільш ефективним методом попередження небажаної вагітності в даний час. Крім того, велике значення мають позитивні неконтрацептивні ефекти КОК, такі як регуляція менструального циклу, усунення або зменшення дисменореї, зменшення менструальної крововтрати і внаслідок цього лікування і профілактика залізодефіцитної анемії, усунення овуляторних болів, зменшення частоти запальних захворювань органів малого таза. Хоча пригнічення активності яєчників, що викликається КОК, в рідкісних випадках може призводити до аменореї, недостатність естрогенів не розвивається, оскільки екзогенний естрадіол компенсує зниження ендогенного. До теперішнього моменту отримані переконливі дані про те, що тривале застосування КОК не робить несприятливого впливу на фертильність. Після припинення прийому КОК нормальне функціонування гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи швидко відновлюється. У більшості випадків вагітність наступає протягом першого року припинення приймання КПК, що відповідає біологічному рівню фертильності. Прийом КОК до початку циклу зачаття не робить негативного впливу на плід, перебіг і результат вагітності.

Встановлено, що при ЕАЕ застосування естрогенів перед ініціацією патологічного процесу може відкласти дебют захворювання і зменшити його активність. Призначення естрогенів при сформованому ЕАЕ призводить до неоднозначних результатів. За даними S. Subramanian et al. (2003), пероральне введення 17β-етинілестрадіолу, який є найбільш широко використовуваним естрогенним компонентом в КОК, призводило до зниження тяжкості захворювання (рівень доказовості III) [9].

У дослідженні NL Sicotte et al. (2002) було показано, що лікування естріолом, який секретується в великих концентраціях протягом вагітності, скорочує кількість і обсяг пошкоджень головного мозку за даними МРТ [8].

Два когортних дослідження, що проводяться в 1998 і 2000 рр. [10, 5], не виявили впливу КОК на перебіг РС. Однак за даними дослідження A. Alonso et al. (2005), у пацієнток, які застосовують КПК, виявлені менш виражені ураження головного мозку РС в порівнянні з пацієнтками, які не використовують КОК [2], що вказує на можливе позитивне дію КОК на перебіг РС (рівень доказовості III).

Метою дослідження було вивчення впливу КОК на перебіг РС.

Матеріал і методи дослідження

У дослідження були включені 55 жінок з ремиттирующим плином РС, середній вік яких склав 27,9 ± 7,3 (від 19 до 45 років), з них 35 (63,6%) жінки раннього репродуктивного віку (19-35 років) і 20 (36,4%) жінок пізнього репродуктивного віку (36-45 років). Середній вік дебюту захворювання склав 26,4 ± 7,9 (від 11 до 44 років), середня тривалість захворювання до моменту обстеження - 6,4 ± 4,8 (від 1 до 18 років).

Залежно від прийому КОК було виділено 3 групи пацієнтів: I - ніколи не брали КОК, II - брали КОК до початку РС, III - брали КОК після постановки діагнозу РС. Пацієнтки II і III груп брали монофазні КОК з метою контрацепції.

Перший етап включав збір докладних даних про перебіг РС і акушерсько-гінекологічному анамнезі, проводилося комплексне обстеження, що включає стандартне гінекологічне обстеження, неврологічний огляд і сонографію органів малого таза. Кількісна оцінка функціональних порушень при РС проводилася за розширеною шкалою інвалідизації Куртцке (шкала EDSS - Expanded Disability Status Scale), запропонованої Джоном Куртцке в 1983 р В її основі лежить комплексна оцінка пірамідних, мозочкових, стовбурових, зорових і психічних розладів, порушень чутливості і функцій тазових органів. Вона містить сім розділів, в кожному з яких відображена умовна класифікація порушень функції окремої системи в балах, від менш до більш виражених. Ця шкала, прийнята в даний час як основна, оцінює стан пацієнта з РС в діапазоні від 0 до 10 балів кроками по 0,5 бала. Її використання дозволяє не тільки отримати поглиблену клінічну характеристику, але і проводити динамічне спостереження за перебігом захворювання.

Статистичний аналіз даних виконувався з використанням пакета програм SPSS Statistics 17.0.

Результати дослідження та їх обговорення

Середня тривалість прийому КОК в II і III групах склала 3,5 ± 2,0 і 3,0 ± 2,4 року відповідно.

Середній бал по EDSS в групах пацієнтів, які приймали КОК до початку РС (II група) і приймали КОК після постановки діагнозу РС (III група), склав 2,4 ± 1,68 балів, що свідчить про легкий ступінь інвалідизації (II ступеня) в двох функціональних системах (ФС). У групі пацієнтів, ніколи не приймали КОК (I група), середній бал по EDSS склав 3,5 ± 1,4, що свідчить про помірну ступеня інвалідизації (III ступеня) в одній ФС і в одній-двох ФС - II ступеня; або в двох ФС - III ступеня; або в п'яти ФС - II ступеня.

У порівнянні з хворими, ніколи не використовують КОК, пацієнтки, які брали КОК до і після постановки діагнозу РС, мали більш низькі бали за шкалою EDSS. Таким чином, при призначенні КОК пацієнткам з РС виявлено побічний позитивний нейропротектівний ефект. У дослідженні A. Sena et al. (2012) також було показано, що використання КОК у жінок з ремиттирующим РС асоційоване з більш м'яким перебігом захворювання (рівень доказовості III) [7]. A. Alonso et al. (2005) встановлено, що використання КОК до початку РС призводило до зниження захворюваності РС на 40%, ймовірно, у зв'язку відкладанням часу появи перших симптомів [2].

У той же час не можна виключити, що предиктором переходу захворювання у вторинно-прогресуючий тип перебігу може бути зниження секреції статевих стероїдних гормонів. AR Genazzani et al. (2009) показано, що естрогени діють на центральну нервову систему (ЦНС) як через геномні механізми, модулирующие синтез, вивільнення і метаболізм нейротрансмітерів, нейропептидів і нейростероідов, так і через біохімічні механізми, що впливають на електричну збудливість, синаптичну функцію і морфологічні особливості нейронів [ 4]. Ці спостереження пояснюють здатність естрогенів модулювати імунну відповідь і підсилювати їх нейропротектівний ефект. До теперішнього часу не з'ясовано, чи існує один нейропротекторний каскад реакцій, індукований естрогенами, або естрогени потенцируют активацію багатьох механізмів, які надають нейропротекторну дію. Крім того, J. Nilsen et al. (2000) запропонували модель естроген-індукованої нейропротекции, основі якої лежить регуляція внутрішньоклітинного і мітохондріального кальцієвого гомеостазу [6].

У нашому дослідженні, як і в дослідженні G. Gava et al. (2014 року), достовірно не було показано, що КОК впливають на частоту рецидивів РС [3].

висновок

В цілому, вплив КОК на перебіг РС недостатньо досліджено. Необхідно враховувати той факт, що в основному РС страждають жінки репродуктивного віку, які отримують імуномодулюючі препарати, що впливають на перебіг захворювання. Крім того, вирішення питання про планування сім'ї у даної групи пацієнтів повинно проводитися з урахуванням їх психологічних особливостей, ступеня тяжкості захворювання, а також потенційного ризику від переривання базисної терапії на час вагітності та лактації. Раніше жінкам, хворим на РС, настійно не рекомендували мати дітей, побоюючись посилення проявів захворювання. В даний час цей погляд спростують. Доведено, що вагітність сприятливо впливає на перебіг РС, оскільки зростання в цей період концентрацій естріолу, 17-бета-естрадіолу, прогестерону і пролактину сприяє нормалізації імунної відповіді. Концентрація естріолу максимально зростає в третьому триместрі вагітності і різко знижується після пологів, що призводить до загострень захворювання і необхідність відновлення імуномодулюючої терапії. Крім того, часті післяпологові загострення, що ведуть до погіршення самопочуття матері і появі стомлюваності, значно ускладнюють догляд за новонародженою дитиною. Необхідно враховувати, що ранні післяпологові екзацербаціі можуть бути асоційовані не тільки зі зміною гормонального фону, але також зі значно більшою, в порівнянні з допологової, фізичним навантаженням і стресом. У зв'язку з цим багато жінок, які страждають РС, хочуть дізнатися якомога більше інформації про особливості перебігу вагітності при цьому захворюванні і намагаються уникати незапланованої вагітності. Показано, що штучне переривання небажаної вагітності призводить до вираженої активізації імунної відповіді і погіршення перебігу захворювання.

Отже, потреба в надійній контрацепції серед даної групи пацієнток очевидна. Ймовірно, велику перспективу в цьому плані має призначення КОК, які забезпечують стабільний менструальний цикл, надійну контрацепцію, покращують емоційний і фізичний стан жінки, що особливо важливо при РС. Необхідно мати на увазі, що деякі препарати, що застосовуються для симптоматичного лікування РС (антибіотики широкого спектру дії при інфекціях сечовивідних шляхів; карбамазепін при вираженому больовому синдромі), можуть знижувати ефективність КОК. Крім того, КОК в деякій мірі збільшують ризик тромбозу глибоких вен, особливо у жінок з низькою руховою активністю, що має місце при тяжкій інвалідизації. У зв'язку з цим пацієнтки, які беруть КОК, повинні перебувати на диспансерному спостереженні у гінеколога. При призначенні КОК з метою контрацепції нами було виявлено побічний позитивний нейропротектівний ефект, однак залишається багато нез'ясованих і суперечливих питань, зокрема вивчення тривалості прийому КОК, необхідного для досягнення нейропротективного ефекту, які ще належить вирішити в ході подальших досліджень.

Куценко І.Г., д.м.н., професор кафедри акушерства і гінекології лікувального факультету ГБОУ ВПО СібГМУ МОЗ Росії, Томськ;

Жукова Н.Г., д.м.н., професор кафедри неврології та нейрохірургії ГБОУ ВПО СібГМУ МОЗ Росії, Томськ.

бібліографічна посилання

Кочеткова А.Ю., Тихоновская О.А., Аліфірова В.М. ВПЛИВ комбіновані оральні контрацептиви НА ПРОТЯГОМ РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2015. - № 6 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22818 (дата звернення: 11.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, що видаються у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)