НЕОАД'ЮВАНТНА ПРОМЕНЕВА ТЕРАПІЯ РАКУ ПРЯМОЇ КИШКИ - Сучасні проблеми науки та освіти (науковий журнал)

1. бібліографічна посилання

1 Гусарева М.А. 1 Розенко Л.Я. 1 Непомняща Е.М. 1 Новикова И.А. 1 Ульянова Є.П. 1

1 ФГБУ «Ростовський науково-дослідний онкологічний інститут» Міністерства охорони здоров'я Росії

Робота присвячена порівняльному дослідженню пролонгованої променевої терапії раку прямої кишки і короткому курсу крупнофракціонной променевої терапії. Проведене дослідження показало, що пролонгована променева терапія показана хворим з пухлинами, які вимагають їх зменшення (регресу), при локалізації пухлини в нижнеампулярном відділі, що дозволяє в подальшому виконання Сфінктеросохраняющіе операцій і зменшення рецидивів, пацієнтам з Т4 стадією, а також з наявністю метастазів в лімфатичні вузли. Короткий курс крупнофракціонной променевої терапії може бути рекомендований пацієнтам з пухлинами Т3N0 стадії, що не вимагає регресу, в тих спостереженнях, коли передопераційне лікування не може вплинути на обсяг хірургічного втручання; в тих випадках, коли пацієнтам неможливе проведення пролонгованої курсу. Морфологічні зміни були доказом позитивної неоад'ювантної хіміопроменевої терапії.

променева терапія

пролонгований і короткий курс

рак прямої кишки

1. Єригін Д.В. Неоад'ювантна хіміопроменева терапія місцево-поширеного раку прямої кишки / Д.В. Єригін, Б.А. Бердов, А.А. Невольскіх, Л.Н. Титова, С.Г. Смирнова // Онкологія. Журнал ім. П.А. Герцена. - 2015. - № 1. - С.13-20.

2. Капріні А.Д. Злоякісні новоутворення в Росії в 2013 р (захворюваність і смертність). / А.Д. Капріні, В.В. Старинський, Г.З. Петрова. - Москва: ФГБУ МНІОІ ім. П.А. Герцена МОЗ Росії, 2015. - 250 с.

3. Кіт О.І. Місцевий клітинний імунітет при аденокарцинома і поліпах товстої кишки / О.І. Кіт, А.В. Шапошников, Є.Ю. Златник, Е.А. Нікіпєлова, І.А. Новікова // Сибірське медичне огляд. - 2012. - № 4. - С.11-16.

4. Кіт О.І. Перший досвід детекції циркулюючих пухлинних клітин в периферійній крові / О.І. Кіт, І.А. Новикова, О.В. Бахтін, Е. А. Нікіпєлова, Ю.С. Шатова, В.М. Габараева, О.В. Ністратова // Міжнародний журнал експериментального освіти. - 2013. - № 11-2. - С.37-39.

5. Коритова Л.І. Безпосередні результати комбінованого лікування місцевих рецидивів раку прямої кишки / Л.І. Коритова., А.Г. Сандалевская, В.Г. Красилкова, О.В. Коритов, А.В. Мешечкін // Питання онкології. - 2015. - № 1. - С.52-56.

6. Ткачов С.І. Сучасні технології променевої терапії: IMRT, VMAT з використанням сімультатного інтегрованого буста (sib) в комплексному лікуванні плоскоклітинного раку анального каналу / С.І. Ткачов, В.В. Глібівська, А.О., Расулов ​​та ін. // Сучасна онкологія. - 2014. - № 2. - С.60-65.

7. Черниченко М.А. Лікування раку ніжнеампулярного відділу прямої кишки: сучасний стан проблеми / М.А. Черниченко, Д.В. Сидоров, О.В. Бойко // Онкологія. Журнал ім. П.А. Герцена. - 2015. - № 1. - С.84-90.

8. Шапошников А.В. Колоректальний рак. Канцерогенез і онкопровенція. - Москва, 2015. - 160 с.

9. Юдін А.А. Безпосередні результати комбінованого і комплексного лікування пацієнтів з низько-локалізованим раком прямої кишки / А.А. Юдін, В.Т. Кохнюк, Г.І. Колядич // Онкологічна колопроктологія. - 2015. - Т.5. - № 4. - С. 19-23.

10. Bruin SC The role of clinical pathological and molecular characteristic in colorectal cancer management / SC Bruin. - Leiden University Repository, 2013. - 09.-26.

Рак прямої кишки продовжує залишатися однією з найбільш актуальних проблем в сучасній онкології. Він займає положення в десятці найбільш часто зустрічаються злоякісних пухлин - 5 місце у чоловіків і 6-7 місце у жінок. Збільшення за останні 10 років питомої ваги колоректального раку в загальній структурі злоякісних захворювань в світі з 9% до 13% є очевидним цьому підтвердженням [2].

Є дані про ендо- та екзогенних факторів, що впливають на весь організм і його підсистеми в концепції канцерогенезу колоректального раку. Відзначено дію на орган-мішень, клітинний апарат і микроокружение. Надалі розвиваються генетичні мутації і неконтрольована проліферація клітин [8]. Особливе значення має микроокружение в формуванні колоректального раку і роль імунологічної відповіді пухлини і макроорганізму [3].

Відправною точкою докладання початкової реалізації пухлинних змін є епітеліальні клітини слизової оболонки, різнорідні за складом і функції [10]. На придушення пухлинного росту і спрямована променева терапія. Вона сприяє також і придушення циркулюючих пухлинних клітин, значенням яких при колоректальному раку в останні роки приділяється велика увага [4].

Сучасні технології променевої терапії дозволяють отримати високий відповідь на проведене лікування (повна регресія пухлини), зменшення частоти та інтенсивності гострих променевих ушкоджень: важкого раннього токсичного мукозиту (3-4 ступеня), використання об'ємно-модульованої променевої терапії арками (VMA - Rapid.Arc) дозволяє зменшити час проведення одного сеансу променевої терапії в порівнянні з IMRT з 20 до 3-5 хвилин [6]. Хіміопроменеве лікування в передопераційному періоді призводить до збільшення Сфінктеросохраняющіе операцій без збільшення числа післяопераційних ускладнень, можливість отримати в ряді спостережень (до 16,6% пацієнтів) повний гістологічний відповідь [9].

Роботи останніх років переконують, що при опроміненні в режимі динамічного фракціонування дози спостерігали менш виражені променеві реакції, як під час лікування, так і при його завершенні. Підвищення сумарної дози з додаванням радіомодифікаторів збільшує частоту повних відповідей при прийнятному рівні токсичності. При цьому відзначено зменшення больового синдрому, купірування кровотеч [1,5].

Підхід до лікування раку прямої кишки є мультидисциплінарним. Хірургія раку прямої кишки включає в останні роки такі моменти: збереження функції без погіршення онкологічних результатів і застосування все більш розширених хірургічних втручань. Променева або хіміопроменева терапія при різних методиках фракціонування переконливо доводить свою доцільність [7].

Все вищевикладене дало підставу провести дослідження в порівнянні результатів лікування пролонгованої променевої терапії і короткого курсу.

Метою дослідження став аналіз результатів передопераційної променевої терапії раку прямої кишки при пролонгованим і короткому курсі.

Для вирішення питання про переваги короткого і пролонгованої курсу променевої терапії нами були проаналізовані ретроспективні дані про 119 пацієнтів з РЕЗЕКТАБЕЛЬНОМ локалізованим і місцево-поширеним раком прямої кишки, які пройшли лікування в РНІОІ із застосуванням сучасних технологій з 2013 по 2015 рік.

Були поставлені наступні завдання:

- вивчити переносимість пацієнтами лікування;

- порівняти обсяги хірургічних втручань і число післяопераційних ускладнень;

- вивчити безпосередні та віддалені результати лікування.

Хворі були розділені на дві групи: 67 пацієнтам проведена передопераційна пролонгована хіміопроменева терапія і 52 пацієнтам проведено передопераційний короткий курс променевої терапії (РІД 5 Гр, 5 фракцій, СОД 25 Гр). Розподіл хворих за статтю та віком було порівняти. У групі з пролонгованим курсом ЛТ превалювали пацієнти з ураженими л / вузлами - майже 63%. За гістологічною типу пухлини були представлені в більшості випадків помірно диференційованої аденокарциномою. Проводилась оцінка переносимості даних варіантів лікування.

Матеріали і методи дослідження. В обсяг опромінення включали область первинного вогнища і зони регіонарного метастазування. Тобто в обсяг GTV включалася пухлина, що видаляється під час операції, а в обсяг CTV-мезоректум (регіонарні л / в). Точність відтворення умов променевої терапії контролювалася за допомогою систем візуалізації і набору пристроїв для іммобілізації пацієнта. Перевагою 3D перед 2D планування було більш оптимальне дозное розподіл, де максимум опромінення припадає на орган мішень, після чого йде значний спад дози, що дозволяє знизити навантаження на навколишні органи і тканини і зменшити ризик токсичних явищ. Результати терапії в подальшому оцінювали із застосуванням ендоскопічних, МРТ, морфологічних методів дослідження. Проводилась ДНК-цитометрия в видаленої пухлини. У дні променевої терапії проводили хіміотерапію. У дні променевої терапії призначали капецитабин 1650 мг / м² всередину. Опромінення виконувалося на прискорювачі 6 МеВ Unique фірми «Varian», РІД 2 Гр, СОД 50 Гр. Після опромінення через 6-8 тижнів виконували хірургічне втручання. Короткий курс променевої терапії проводився 5 днів, РІД 5 Гр., СОД 25 Гр. Хірургічне лікування виконувалося через 1-5 днів після закінчення променевої терапії. За 2013-2015 роки в відділенні радіології було проліковано 354 пацієнти з раковими пухлинами прямої кишки.

Результати та їх обговорення. В період проведення неоад'ювантного лікування всі пацієнти задовільно переносили призначений курс, у всіх випадках ЛТ була завершена в запланованому обсязі. Після закінчення пролонгованої курсу променеві реакції спостерігалися частіше і були більш вираженими: в 64% після пролонгованої курсу і в 36,5% після короткого. Однак через 6-8 тижнів спостерігалося купірування реакцій і безпосередньо до операції хворі підходили з мінімальною кількістю їх проявів і відзначалися рідше в два рази, ніж після короткого курсу. При оцінці лейкопенію та анемію, в групі з пролонгованим курсом хворі початково були з гіршими показниками крові: 15% і 5,8% відповідно. Але на тлі супровідної терапії та зменшення кровотеч з прямої кишки на кінець лікування стан хворих не погіршився. А після перерви лейкопенія і анемія III ступеня не зазначені. Клінічний ефект від проведеної ХЛТ висловлювався, як правило, в значному зменшенні, а в ряді випадків повне зникнення, клінічних симптомів пухлинного ураження прямої кишки. Найбільша позитивна динаміка відзначена в групі з пролонгованим курсом у вигляді зменшення болю і зменшення кров'яних виділень. Однією з основних цілей пролонгованої курсу ХПТ було зменшення розмірів пухлини прямої кишки.

При виконанні ендоскопічного дослідження після проведення пролонгованої променевої терапії через 6-8 тижнів відзначалося зменшення екзофітного компонента пухлини, аж до утворення виразки, зменшення протяжності пухлини і збільшення діаметра просвіту прямої кишки. У групі з коротким курсом відзначався набряк слизової оболонки і незначне зменшення пухлини.

У групі хворих з раком прямої кишки, яким проводилася пролонгована променева терапія, протяжність пухлини зменшилася в 1,7 рази. Відстань від ануса до нижнього краю пухлини збільшилася з 6,3 см до 7,6 см. А при проведенні короткого курсу променевого лікування протяжність пухлини і відстань до нижнього краю пухлини залишилися колишніми або зміни відстані не відбувалося. У групі з локалізацією пухлини в нижнеампулярном відділі після пролонгованої курсу променевої терапії в процесі лікування медіана відстані від Z-лінії збільшувалася в 2,5 рази, що давало можливість забезпечити умови для виконання більшого числа сфінктерсохраняющіх втручань. За даними МРТ-дослідження лікувальний патоморфоз висловлювався у вигляді зменшення пухлини і наростання фіброзної тканини, збільшення відстань від краю пухлини до мезоректальной фасції, в скороченні метастатических л / у. При оцінці клінічних результатів за даними МРТ-дослідження через 6-8 тижнів після завершення ХЛТ повний клінічний регрес був досягнутий у 14,9% пацієнтів. Частковий регрес виявлено в 56,7% випадків, стабілізація в 28,4%. Після завершення курсів променевої терапії, як пролонгованої, так і короткофокусної виконували оперативні втручання. При порівнянні обсягів оперативного втручання у хворих з локалізацією пухлини в нижнеампулярном відділі Сфінктеросохраняющіе операції в групі з пролонгованою хіміопроменевою терапією були виконані в 26% випадків, в групі з коротким курсом в 6%. В процесі виконання хірургічного етапу лікування будь-яких особливостей в порівнюваних групах не відзначено. При аналізі особливостей післяопераційного періоду загальна кількість ускладнень в порівнюваних групах практично не відрізнялося - 15,6% і 13,5% відповідно.

Таким чином, проведення різних варіантів передопераційного лікування не виявило відмінностей впливу на перебіг репаративних процесів. Доказом проведеної терапії стало морфологічне дослідження операційного матеріалу. Морфологічні зміни в групі хворих з коротким курсом зводилися до некробіотичні і дистрофічних процесів в пухлини, незначною десмопластіческой реакції стромального компонента. Зберігався високий проліферативний (Ki-67) і апоптичні (p 53) потенціал пухлини. Патоморфоз пухлини на проведене лікування I-II ступеня досягав 95%.

Тривалий курс ХЛТ викликав в пухлини значних змін, які полягали в некробиотических і дистрофічних і апоптатіческіх процесах, вираженої запальної реакції, великих вогнищах розвитку фіброзної тканини на місці пухлини, замісної паренхіматозний компонент. Маркер проліферативної активності Ki 67 і апоптотичних індекс Р53 були знижені (рис.1).

Мал. 1. Патоморфоз після пролонгованої курсу: А - експресія Ki -67,

Б - експресія Р 53

У фіброзної тканини спостерігали утворення петрификатов. (Рис. 2). Патоморфоз досягав IV ступеня в 17% спостережень і в 72% випадків - III ступеня.

Мал. 2. Патоморфоз після пролонгованої курсу: А - 4 ступінь стромальних компонент, Б - 4 ступінь петрифікати

З огляду на терміни проведення операції після великих фракцій, незначне шкідливу дію променевої терапії, була проведена ДНК-цитометрия.

Дослідження ДНК-цитометрії вилучених під час операції пухлин прямої кишки, показало значне зниження злоякісного потенціалу пухлини після крупнофракціонной променевої терапії, що визначається за достовірного зниження темпу проліферації клітин пухлини внаслідок зниження частки клітин в S-фазі і зниження в 1,6 рази індексу проліферації пухлини.

Після пролонгованої променевої терапії не виявлено настільки виражених змін при ДНК-топометричної аналізі, що, ймовірно, обумовлено дослідженням через 6-8 тижнів після закінчення лікування. До цього часу, як видно, вже відбувається відновлення проліферативної активності залишилися після променевої терапії пухлинних клітин. Ці дані свідчать про неприпустимість перевищення інтервалів між етапами лікування.

Рис.3. Гістограма розподілу по фазах клітинного циклу. короткий курс

про неприпустимість перевищення інтервалів між етапами лікування.

Мал. 4. Гістограма розподілу по фазах клітинного циклу. пролонгований курс

Загальна кількість рецидивів в групі з пролонгованою ЛТ склало 6,25%, в групі з коротким курсом 6,5%.

Більше половини рецидивів в обох групах склали пухлини, що локалізуються в нижнеампулярном відділі. З пацієнтів з пухлинами ніжнеампулярного відділу в групі з пролонгованою променевою терапією (27 пацієнтів) відзначено 7,4% рецидивів. У групі з коротким курсом променевої терапії в 11,8% випадків відзначені рецидиви з пухлинами ніжнеампулярного відділу в терміни від 12 до 15 місяців. У цих спостереженнях у хворих були пухлини з вихідними метастазами в регіонарних л / в. Віддалені метастази були діагностовані у 4,7% пацієнтів в групі з ПЛТ, у 6,5% в групі з КЛТ в терміни від 13 до 35 місяців. Всі пацієнти мали підтверджені початково метастази в регіонарних лімфатичних вузлах.

Незважаючи на тенденцію до збільшення застосування неоад'ювантної пролонгованої ХЛТ, короткий курс променевої терапії не дає гірші результати лікування. Остання обставина знаходить свої докази у відсутності істотних відмінностей в показниках безрецидивного виживання і віддаленого метастазування, післяопераційних ускладнень. Диференційоване застосування того чи іншого підходу залежить від цілей передопераційного лікування.

Висновок. Таким чином, проведене дослідження дозволяє зробити наступний висновок про доцільність застосування того чи іншого курсу передопераційного лікування.

Пролонгована променева терапія показана:

• Пацієнтам з пухлинами, які вимагають регресу.
• Пацієнтам з пухлинами, що локалізуються в ніжнеампуллярном відділі, так як дає можливість проведення Сфінктеросохраняющіе операцій і відзначається менша кількість рецидивів при даній локалізації.
• Пацієнтам з Т4, а також при уражених лімфатичних вузлах з будь-яким Т.

Короткий курс крупнофракціонной променевої терапії показаний:

• Пацієнтам з пухлинами Т3N0, що не вимагає регресу, коли передопераційної лікування не може вплинути на обсяг хірургічного втручання.
• Пацієнтам, яким неможливо проведення пролонгованої курсу.

бібліографічна посилання

Гусарева М.А., Розенко Л.Я., Непомняща Е.М., Новикова И.А., Ульянова Є.П. НЕОАД'ЮВАНТНА ПРОМЕНЕВА ТЕРАПІЯ РАКУ ПРЯМОЇ КИШКИ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 2 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26352 (дата звернення: 01.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, що видаються у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)