Клінічна динаміка ювенільного ревматоїдного артриту у дітей

Динаміка клініко-лабораторних проявів ювенільного ревматоїдного артриту (ЮРА) - одна з широко обговорюваних проблем ревматології, актуальність якої визначають два основні аспекти - особливості перебігу захворювання у дітей з різними варіантами дебюту і ефективність різних підходів базисної терапії.

Результати ретроспективних досліджень ЮРА відображають дискусійні думки авторів про віковий еволюції хвороби - число хворих з безперервним прогресуванням захворювання варіює від 33% до 75%, деякі дослідники вважають, що тільки 10-20% пацієнтів мають серйозні порушення працездатності і у більшості дітей захворювання має сприятливий перебіг [1-4]. У той же час в літературі представлена ​​і негативна динаміка перебігу ЮРА - розвиток грубого функціонального дефіциту в 30% випадків та інвалідності - у 51,5% хворих з різними варіантами дебюту [5, 6].

Клінічний поліморфізм перебігу різних варіантів ЮРА дозволив навіть висловити припущення про нозологічної гетерогенності різних форм хвороби. Так, олігоартікулярний варіант зі сприятливим перебігом має настільки виражені відмінності від інших варіантів ЮРА, що розглядається як окреме захворювання [6]. У ряді робіт обговорюється припущення про те, що на перебіг захворювання впливають вік і характер дебюту [5, 7, 8].

Тривале спостереження хворих встановило, що найважливішим чинником, що визначає тяжкість стану, вираженість кістковоїдеструкції і прогресування суглобового синдрому, є активність захворювання [6, 8]. Проте, динаміка провідних клінічних проявів з урахуванням активності у дітей з ЮРА досі не розглядалася. Крім того, якщо для визначення функціональної здатності пацієнтів останнім часом в практику ревматолога входять стандартизовані опитувальники, то уніфікований спосіб кількісної оцінки активності захворювання у дітей поки не прийнятий.

З метою дослідження особливостей клінічної динаміки ЮРА в залежності від активності захворювання і визначення діагностичної цінності кількісного критерію активності DAS4 проведено трирічне спостереження з ретроспективної оцінкою дебюту у 94 пацієнтів.

Діагноз ЮРА встановлювався при наявності артриту у дитини молодше 16 років, який зберігав понад 12 тижнів, з симетричним ураженням суглобів кінцівок, залученням дрібних суглобів кистей, а також при розвитку картини системного артриту - лихоманки, артралгії (артриту) і макулопапулезной висипу.

Критеріями включення були наявність ЮРА і згоду пацієнта (його батьків) взяти участь в дослідженні. Критерії виключення, відповідно, склали: хронічні артрити, які не відповідають діагностичним ознаками ЮРА, відмова пацієнта або його родини від участі в дослідженні.

Всі хворі були розділені на три групи відповідно до загальноприйнятих ознаками активності ЮРА. Перша ступінь активності захворювання встановлена ​​у хворих з ураженням не більше 4 суглобів, мінімальними значеннями ШОЕ - до 20 мм / год, нормальним рівнем С-реактивного білка (СРБ) і IgG; друга ступінь документована при интермиттирующем перебігу артриту і значеннях ШОЕ не більше 40 мм / год, прикордонно підвищених СРБ, IgG; третя ступінь реєструвалася при наявності системних проявів артриту, великої кількості припухлих і болючих суглобів, тривалості ранкової скутості більше години і високою імунологічної і гуморальної активності - високі значення СРБ, IgG і / або позитивний РФ, ШОЕ> 40 мм / год.

Кількісний показник активності захворювання DAS4 визначався за формулою:

DAS4 (4 параметра) = 0,53938 × sqrt (СИР) + 0,06465 × (ЧПС44) + 0,33 × ln (ШОЕ) + 0,224, де

СИР - суглобової індекс Річі, який визначає число болючих суглобів і ступінь хворобливості;

ЧПС - число припухлих суглобів;

ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів.

Оцінка діагностичної значущості DAS4 проводилося за допомогою розрахунку чутливості і специфічності показника за формулами:

Se (чутливість) = а / (а + с)

Sp (специфічність) = d / (b + d), де а - число істинно позитивних результатів; b - число помилково позитивних результатів; с - число помилково негативних результатів; d - число істинно негативних результатів.

Перебіг ЮРА визначалося по динаміці показника активності захворювання (DAS4), суглобового синдрому (по числу і характеру ураження суглобів), формування функціональної недостатності (за даними модифікованого опитувальника CHAQ - the Childhood Health Assessment Questionnaire). Клініка дебюту оцінювалася в перші 3-6 місяців хвороби, динаміка ЮРА визначалася в період від початку 3 го року (умовно після закінчення етапу «раннього» артриту) до 10 років стажу хвороби (медіана дорівнює 4 рокам 1 місяця, 25-й і 75- й центів - відповідно 2 років 10 місяців і 6 років 8 місяців).

Статистична обробка даних проводилася за допомогою програми Statistica 8.0. Оцінка достовірності відмінностей між показниками дебюту і характеристиками течії ЮРА в групах здійснювалася за допомогою критерію Вілкоксона.

Дебют хвороби був документований в період з 1999 по 2009 рр., Отже, стаж хвороби дітей в період формування груп склав від 2 до 10 років.

У групі хворих з мінімальним ступенем активності (5 хлопчиків, 15 дівчаток, середній вік дебюту Ме - 10 років, 25-й і 75-й центів - 7,5 і 13 років) аналіз клінічних симптомів дебюту виявив, що у всіх пацієнтів відзначався олігоартріт , причому у хлопчиків відзначалися ізольовані гонартріти, у дівчаток синовит обмежувався поразкою 1-3 суглобів - як правило, одного або обох колінних, гомілковостопних, променезап'ясткових в поєднанні з одним пястно- (плюснефалангового) або міжфалангових суглобів (рис.).

У даній групі базисна терапія застосовувалася тільки у 60% хворих і призначалася відносно пізно - через 6-8 місяців з моменту початку хвороби, була представлена ​​прийомом цього препарату в дозі 7,5-12,5 мг / м2 в тиждень, в одному випадку метотрексат вводився парентеральний (внутрішньом'язово, в дозі 25 мг / м2), так як відзначався виражений персистирующий синовит колінного суглоба при відсутності гуморальних ознак активності. У решти дітей відзначалася відносно низька комплаентность по відношенню до базисної терапії з огляду на нетяжелого течії артриту і переважне застосування симптоматичної терапії - періодичний прийом пероральних нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) і застосування препаратів місцевої дії.

В динаміці у хворих з мінімальною активністю (середній вік Ме 13 років, 25-й і 75-й центів 10,5 і 16,3 року) в трьох випадках (15%) відзначалася стійка клініко-лабораторна ремісія, інші продовжували спостерігатися з колишніми проявами интермиттирующего синовіту одного-трьох суглобів при мінімальній гуморальної і імунологічної активності хвороби. Рентгенологічні зміни у вигляді остеопорозу епіфізів залучених суглобів відзначалися в 15% випадків.

У пацієнтів з 2-м ступенем активності (39 хворих, 8 хлопчиків і 31 дівчинка, середній вік дебюту Ме - 9 років, 25-й, 75-й центів - 4 і 16 років відповідно) на початку захворювання переважав олігоартріт - тобто поразки переважно великих і дрібних суглобів верхніх і / або нижніх кінцівок, у хлопчиків - з симптомами ентезітамі і в подальшому сакроилеита у 4 осіб, що дозволило поставити діагноз «анкілозуючий спондилоартрит». У двох дівчаток з невисокою активністю (5% групи) в перші півроку крім колінних і гомілковостопних були залучені дрібні суглоби кистей, стоп, шийного відділу хребта, що дозволило трактувати діагноз як поліартрит.

Базисна терапія в даній групі призначалася відразу після постановки діагнозу, монотерапию метотрексатом у дозі 10-15 мг / м2 на тиждень у поєднанні з симптоматичним лікуванням НПЗП отримували 20 дітей, тобто 51% пацієнтів; у семи дітей (18%) з поширився артритом і зростанням активності хвороби проводились повторні курси плазмаферезу в комбінації з пульс-терапією метилпреднізолоном з метою зниження активності захворювання. Решта 19 хворих (49%), в тому числі всі діти з поширився артритом (43%), отримували комбіновану базисну терапію метотрексатом і Сандімуном Неоралом або сульфасалазином в середніх терапевтичних дозах.

Через в середньому 4 роки від початку хвороби (Ме віку - 13,5 років, 25-й і 75-й центів відповідно - 8 і 17 років) у 57% дітей зберігався олігоартрітіческій варіант ЮРА у вигляді персистуючого артриту 1-3 суглобів. У 43% пацієнтів захворювання набуло риси поліартриту, тобто розцінювалося як поширився артрит, у 5 хворих (12,8%) артрит супроводжувався формуванням увеїт і в однієї дівчинки - иридоциклита з розвитком сліпоти. Деструктивні зміни в кістковій і хрящовій тканині виявлені у 11 осіб (28%).

У хворих з 3-м ступенем активності (35 дітей, з них 9 хлопчиків, 26 дівчаток, середній вік дебюту - Ме 5 років, 25-й і 75-й центів 3,25 і 10 років відповідно) у 7 хворих (21% ) на початку хвороби відзначався олігоартріт, у 15 дітей (42%) - поліартрит і у 13 осіб (37%) - системний дебют ЮРА (з них у двох дітей клініка відповідала синдрому Стілла, у 11 - субсепсісу Вісслер-Фанконі).

Пацієнти цієї групи становили найбільшу складність в досягненні ефективності терапії і пройшли етапи монотерапії метотрексатом 12,5-25 мг / тиждень, або Циклофосфаном (двоє дітей), або Лейкераном (один пацієнт). Всі хворі з системним варіантом ЮРА і діти з поліартритом отримували пульс-терапію метилпреднізолоном (до 50 мг / кг) і метотрексатом (30 мг / м2). Неефективність базисної монотерапії, безперервне прогресування хвороби послужили приводом для застосування комбінованого лікування метотрексатом і сульфасалазином (або метотрексатом до 25-30 мг / м2 на тиждень внутрішньом'язово і Сандімуном Неоралом 4-5 мг / кг / добу, в однієї дитини застосовувався лефлуномид), що відповідає клінічним рекомендацій експертів асоціації ревматологів [8-10].

Відсутність ефекту на даному етапі терапії при агресивному перебігу хвороби стало показанням до призначення в якості базису препаратів з групи біологічних агентів, відповідних найбільш сучасним принципам лікування дітей з ЮРА [8, 9].

У період пізнього артриту (Ме віку - 10 років, 25-й і 75-й квартили - 8 і 14,5 років) у 9 дітей (26%) відбулася трансформація системного дебюту в поліартрітіческій варіант ЮРА, всі хворі були дівчатка з початком хвороби до 5 років, у всіх сформувалася «ревматоїдна» кисть, ураження шийного відділу хребта і тазостегнових суглобів. Залучення до процесу великих суглобів - плечових і тазостегнових - зазначено у 7 дітей (20% хворих), тотальне ураження суглобів - у трьох людей (8,6%). Ознаки рецидивуючого системного процесу зберігалися тільки у 4 дітей (11%), в переважній більшості випадків (89% хворих з групи з 3-й ступенем активності) розвинувся поліартрітіческій варіант хвороби з формуванням м'язової атрофії і контрактур змішаного (больового і фіброзного) походження. У 40% хворих відзначалися виражені деструктивні зміни, у 14% пацієнтів сформувалися класичні рентгенологічні зміни IV стадії - підвивихи дрібних суглобів, анкілози, ульнарная девіація пальців кистей і виражена втрата кісткової маси.

В цілому аналіз динаміки клінічних проявів артриту встановив, що в динаміці загальне число хворих з поліартрітіческім варіантом ЮРА склало 50% з 94 хворих. Отримані нами дані відрізняються від літературних через те, що аналізувалася суцільна вибірка пацієнтів спеціалізованого відділення, тобто більшість пацієнтів з 1-м ступенем активності і сприятливим перебігом ЮРА спостерігалися амбулаторно і не потрапляли в стаціонар [9].

Оцінка активності ревматоїдного процесу за допомогою індексу DAS4 проводилася з урахуванням клінічних рекомендацій Е. Л. Насонова: 1 я ступінь активності оцінювалася при значеннях DAS4 <2,4 одиниці, 2 я ступінь активності характеризувалася значеннями в межах 2,4 <DAS4 <3,7 одиниці, відповідно 3-й ступінь - при DAS4> 3,7 одиниці.

Встановлено, що середні значення DAS4 в групах приблизно відповідали встановленим кордонів (табл. 1).

У дітей з 1-м ступенем активності паралельно сприятливому перебігу хвороби відзначалася тенденція до зниження активності. У групі хворих з 2-м ступенем активності виявлено суттєве збільшення показника DAS4 за рахунок 43% пацієнтів зі збільшенням імунологічної, гуморальної активності і поширився артритом. У дітей з 3-й ступенем активності середня величина DAS4 в дебюті була трохи нижче рівня, відповідного високого ступеня активності. Розрахунок показника DAS4 в динаміці навіть за відсутності достовірних відмінностей з початковим значенням встановив більш високий рівень активності.

Для визначення ефективності кількісного показника активності захворювання проведено розрахунок чутливості і специфічності DAS4. Розрахунок показника чутливості для DAS4 в дебюті виявив низький рівень показника, рівний 53% при рівні специфічності 78%. При розгляді причин низької чутливості DAS4, розрахованого для дебюту захворювання, було виявлено, що включення хворих з системним варіантом, в більшості випадків не мають стійкого ураження суглобів, забезпечило низькі значення суглобового індексу Річі і, відповідно, зниження чутливості DAS4.

Дана особливість відбилася на показниках чутливості і специфічності DAS4, розрахованих для показників в динаміці. Вони склали відповідно 69% і 84%, що пов'язано зі зменшенням числа дітей з системним варіантом артриту, які виросли кількістю хворих з високою активністю і значним збільшенням числа залучених суглобів.

Внутрішньогруповий аналіз показників DAS4 встановив, що в групі хворих з мінімальною активністю параметри істотно не змінювалися або мали тенденцію до зниження у більшості дітей (табл. 2). У пацієнтів з 2-м ступенем активності в 43% випадків виявлено значне збільшення DAS4, в 57% випадків - деяке зниження або відсутність змін параметра.

У пацієнтів з 3-й ступенем активності в 44% випадків відзначалося значне збільшення DAS4 паралельно зі збільшенням активності (Ме ШОЕ від 46 до 50 мм / год, Ме СРБ - від 3,8 мг / дл до 9,4 мг / дл, р = 0,011) і кількості хворих з поліартритом. У 56% випадків значення DAS4 істотно не змінювалися або мали тенденцію до незначного зниження, це знизило рівень достовірності відмінностей між величинами показника, отриманими при аналізі активності в дебюті і в динаміці.

Так як найважливішою характеристикою перебігу захворювання є функціональна здатність хворих, у дітей з різним ступенем активності в середньому на 4-5 році хвороби було проведено анкетування з допомогою адаптованого до дитячого віку опитувальника CHAQ.

Встановлено, що в міру наростання рівня активності процесу зазначалося погіршення функціональних можливостей хворих, в більшій мірі - пов'язані з активною діяльністю і фізичним напругою (табл. 3). У меншій мірі була порушена здатність хворих до самообслуговування і адаптація до повсякденних видів діяльності.

Найбільш виражені функціональні зміни встановлені в групі дітей з 3-й ступенем активності. Слід зазначити, що, судячи з відповідей батьків, больовий синдром відзначався у всіх групах - навіть у пацієнтів з відносно сприятливим перебігом ЮРА і був достовірно більш вираженим у хворих з активністю хвороби 3-го ступеня. У даній групі відзначалася максимально виражена батьківська тривога з приводу негладкого перебігу захворювання та соціальних обмежень дітей. Отримані нами результати в основній частині можна порівняти з даними літератури [10, 11].

Величина індексу функціональної недостатності значимо наростала відповідно до тяжкості клінічних проявів та активністю запального процесу, досягаючи максимальних змін в 3-й групі.

Таким чином, активність ЮРА в значній мірі визначає характер перебігу захворювання: при 1-го ступеня активності в динаміці відзначена клініко-лабораторний ремісія у 5% і у решти 95% - сприятливий перебіг хвороби, при 2 го ступеня у 43% виявлено поширення артриту і у 12,8% - ураження очей, що зажадало в 49% застосування комбінованої базисної терапії та у 18% дітей - ургентної терапії індукції ремісії. Постійне прогресування ревматоїдного процесу у дітей з 3-й ступенем активності вимагало застосування ургентних методів у 66% дітей, комбінації базисних препаратів у 57% пацієнтів і у 5% - використання з метою базисної терапії біологічних агентів.

Кількісна оцінка активності за допомогою індексу DAS4 є найбільш виправданою у дітей з суглобовими варіантами ЮРА, так як включення хворих з системним варіантом захворювання спотворює даний показник за рахунок відсутності у пацієнтів стійкого синовіту і поразки значної кількості суглобів (тобто зниження індексу Річі). Максимальні значення чутливості і специфічності DAS4 у дітей виявлено при оцінці показників, що характеризують динаміку хвороби. Тому даний показник доцільно використовувати, як рекомендовано в класичних джерелах, для оцінки ефективності терапії.

Порушення функціональних здібностей формувалися відповідно до ступеня активності ревматоїдного процесу і були найбільш виражені щодо активної фізичної діяльності. Заслуговують на увагу деяка переоцінка больового синдрому у хворих з 1 м ступенем активності, а також вплив високого ступеня активності хвороби дітей на батьківсько-дитячі відносини в родині, пов'язані з обмеженням не тільки фізичних, а й можливостей соціальної адаптації хворих.

література

1. Andersson Gare B., Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based cohort study. I. Onset and disease process // J. Rheumatol. 1995 року, v. 22, p. 295-307.
2. Ravelli A. Toward an understanding of the long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumat. 2004, v. 22, p. 271-275.
3. Foster HE, Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study // Arthr. Rheum. 2003 v. 48 (3), p. 767-775.
4. Calabro JJ, Marchesano JM, Parrino GR JRA: Long-term management and prognosis // J. Musculo. Med. 1999 року, v. 6, p. 17-32.
5. Fantini F., Gerloni V., Gattinara M. et al. Remission in juvenile chronic arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean 10 year followup // J. Rheumatol. 2003 v. 30 (3), p. 579-584.
6. Салугін С. О. Ювенільний артрит - клінічні варіанти, перебіг та наслідки при тривалому спостереженні. Автореф. дис. М., 2009. 44 с.
7. Oen K., Malleson PN, Cabral DA et al. Early predictors of longterm outcome in patients with JRA: subset-specific correlations // J. Rheumatol. 2003 v. 30, p. 585-593.
8. Алексєєва Є. І., Литвицький П. Ф. Ювенільний ревматоїдний артрит. Рук-во для лікарів, викладачів, наукових співробітників. М., ВЕДІ. 2007. 359 с.
9. Клінічні рекомендації: Ревматологія. Під ред. Е. Л. Насонова. М .: ГЕОТАР-Медіa, 2007.
10. Нікішина І. П., Родионовская С. Р. Метотрексат в терапії ювенільного артриту. Навчально-методичний посібник. М .: Изд-во ГУ Інституту ревматології РАМН, 2006. 32 с.
11. Малієвський В. А. Якість життя дітей з ювенільний ревматоїдний артрит.

*, доктор медичних наук, професор
А. Б. Салміна *, доктор медичних наук, професор
А. К. Михайлова *
Е. П. Кирилова *, кандидат медичних наук, доцент
Л. Н. Анциферова **
Е. А. Анікіна **

* Красноярський ДМУ ім. В. Ф. Войно-Ясенецького,
** КГБУЗ Красноярська крайова дитяча лікарня, Красноярськ

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf