Сучасні можливості використання інтерферонів в комплексній терапії гострих респіраторних інфекцій у дітей

В даний час гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) є найбільш масовими інфекційними захворюваннями і у дітей у віці до п'яти років займають 70-90% від загальної структури захворюваності. Діти у віці від одного року до п'яти років частіше хворіють на ГРВІ, що пояснюється поступовою втратою імунітету, набутого від матері, і недосконалістю власної імунної захисної системи. Крім того, відомо, що у дітей, які перебувають в організованих дитячих колективах (дитячі садки), ГРВІ виникають в середньому 8-10 разів на першому році відвідування, 5-6 разів на другому, 3-4 рази на третьому.

Розглядаючи питання поширеності гострих респіраторних захворювань у дітей, необхідно пам'ятати про особливості вродженого і адаптивного імунітету. Це обумовлено Th2-спрямованістю імунної відповіді, неспроможністю макрофагально-фагоцитарного ланки, віковими особливостями функціонування системи інтерферонів (ІФН), зниженням концентрації компонентів комплементу при альтернативному шляху запалення і продукції імуноглобулінів класів G і A, незрілістю Т- і В-лімфоцитів [1-3 ]. Найбільш частим епізодами ГРІ у дітей раннього віку в порівнянні з дорослими сприяють анатомо-фізіологічні особливості дихальної системи, перш за все мукоцилиарной і сурфактантної системи, особливості будови бронхів.

Для системи ІФН також характерні вікові особливості. У міру розвитку дитини відбувається поетапне дозрівання системи ІФН. Однак синтез ІФН у дітей, особливо раннього віку, значно знижений в порівнянні з таким у дорослих. Тому недосконалість імунітету і нейроендокринної регуляції може призводити до підвищеної сприйнятливості до інфекційних захворювань, а також збільшувати частоту і тяжкість ГРІ. Крім того, і інші чинники здатні впливати на зміни в інтерфероногенезу, такі як порушення харчування, забруднення навколишнього середовища, вплив радіації. У часто хворіючих дітей, які перебувають на штучному вигодовуванні, що живуть в умовах підвищеної радіації, а також зазнали внутрішньоутробного або постнатальному інфікування, знижена здатність лейкоцитів до продукції ІФН. Вплив екопатогенних факторів може призводити до сенсибілізації дитячого організму, істотно знижуючи його резистентність до вірусних і бактеріальних інфекцій [4].

ГРВІ, маючи різну етіологію, схожі з епідеміології, патогенезу і мають загальну симптоматику, вимагають терапії до ідентифікації збудників, і в цьому випадку важлива роль відводиться засобам, що впливає на імунну систему і підвищує неспецифічну резистентність організму, а також володіє широким спектром дії на численні збудники ГРВІ.

До цієї групи препаратів відносяться ІФН. ІФН - природні цитокіни, що володіють універсальними антивірусними властивостями: здатністю до пригнічення реплікації багатьох РНК і ДНК-вірусів завдяки зниженню процесів транскрипції і трансляції вірусних матриць. Крім того, ІФН є медіаторами імунітету, підвищують ефективність неспецифічних захисних реакцій: підсилюють цитотоксичність сенсибілізованих лімфоцитів і NK-клітин, активність макрофагів, а також сприяють відновленню порушеного гомеостазу і надають імуномодулюючу дію.

З препаратів ІФН для лікування і профілактики ГРВІ у дітей найбільш широко застосовується лікарський засіб Віферон, мазь, який являє собою комплексний препарат інтерферону людського рекомбінантного альфа-2, з токоферолу ацетатом на основі ланоліну безводного і вазеліну медичного. Зміст ІФН в 1 г мазі - 40000 МО.

У ряді випадків місцеве застосування препаратів інтерферону навіть більш ефективно, ніж системне, так як дозволяє домогтися активації мукоциліарного факторів захисту при меншій витраті препарату. При введенні препарату в носові ходи Віферон діє в місці первинного впровадження і розмноження респіраторних вірусів на епітеліальні клітини слизової оболонки носа.

Для оцінки безпеки, переносимості та лікувальної ефективності препарату Віферон, мазь (інтерферон людський рекомбінантний альфа-2) при лікуванні ГРВІ та грипу у дітей нами було проведено мультицентровое рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження.

матеріали та методи

Робота здійснювалася в епідсезон 2007-2008 рр. на трьох клінічних базах: кафедра педіатрії ГОУ ВПО МДМСУ Росздрава (Дитяча міська клінічна лікарня Святого Володимира) під керівництвом проф. О. В. Зайцевої, кафедра дитячих інфекційних хвороб з курсом дитячої дерматовенерології ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (проф. Мазанкова Л. Н.) і кафедра педіатрії ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (проф. Коровіна Н. А.) на базі відділень Тушинской дитячої міської лікарні . Дослідження проводилося в суворій відповідності до вимог Гельсінкської декларації (WMA, 1964) і Декларації про політику в галузі забезпечення прав пацієнтів в Європі (WHO / EURO, 1994).

Рандомізовані 100 дітей у віці від одного року і до 9 років 10 місяців, з них 65 (65%) хлопчиків і 35 (35%) дівчаток. У віковій структурі обстежених пацієнтів переважали діти молодшого віку (від одного року до трьох років - 69%), діти від трьох до семи років склали 28% і старше семи років - 3%.

Критеріями включення в дослідження були: пацієнти з клінічно встановленим діагнозом «гостра респіраторна вірусна інфекція або грип»; форма тяжкості захворювання: середньотяжкий; госпіталізація не пізніше 48 годин з моменту захворювання; вік від одного року до 18 років; інформовану згоду батьків пацієнта або уповноважених осіб на участь в дослідженні, лабораторне підтвердження діагнозу респіраторного вірусного захворювання за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Критеріями виключення з дослідження були: наявність гіперчутливості, алергічні реакції на компоненти препарату; наявність важких супутніх захворювань (цукровий діабет, туберкульоз, хронічні захворювання печінки і нирок, онкологічні захворювання в будь-якій стадії, ВІЛ); недотримання пацієнтом призначень лікаря; застосування інших імуномодуляторів за 4 тижні до початку дослідження і в період дослідження.

Розподіл пацієнтів за групами здійснювалося методом випадкової вибірки. Група А - отримувала препарат серії 233 (50 дітей), група Б - отримувала препарат серії 144 (50 дітей). Групи можна побачити дітей можна було порівняти.

За зовнішнім виглядом препарати Віферон і плацебо не відрізнялися, упаковки - баночки з маззю (12 г) зашифровані під різними номерами серій (233 і 144).

Етіологічна розшифровка ГРВІ проводилася методом ПЛР в лабораторії легіонельозу ГУ НІІЕМ ім. Н. Ф. Гамалії РАМН. Обробку проб змивів зі слизової носа проводили з використанням наборів пробоподготовки «Проба-НК» виробництва фірми «ДНК-Технологія». Ампліфікацію і детекцию вірусної ДНК проводили з використанням інтеркалірующего барвника SYBR-green на ампліфікаторі для проведення ПЛР в реальному часі ICycler IQ фірми Bio-Rad (США). Зміст цитокінів, інтерферонів та IgA визначали імуноферментним методом (тест системи фірми «Вектор-Бест», Новосибірськ).

Статистичний аналіз даних виконувався з використанням пакета програм Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США).

Діти отримували препарат Віферон або плацебо в таких дозуваннях, в залежності від віку: дітям від одного року до двох років 2500 МО 3 рази на день, від двох до 12 років 2500 МО 4 рази на день, розподіляючи рівномірно в обидва носові ходи після промивання фізіологічним розчином. Тривалість терапії склала 5 днів.

Результати дослідження

Оцінку ефективності проводили у 90 дітей, повністю завершили дослідження. Критеріями оцінки терапевтичної ефективності препарату були терміни і темпи зворотного розвитку основних проявів хвороби: нормалізація температури, зникнення симптомів інтоксикації, респіраторних симптомів, загальна тривалість захворювання, частота і характер ускладнень.

У всіх дітей відзначалися прояви катарального запалення в носоглотці (закладеність носа, риніт, ознаки ларинготрахеита) в тій чи іншій мірі вираженості, у кожного другого - симптоми гострого стенозу гортані, а в ряді випадків - ознаки бронхіту, іноді з розвитком бронхообструктивного синдрому (БОС) .

До початку лікування у дітей рандомізованих груп для виявлення етіології ГРВІ були взяті змиви з носа.

Етіологія захворювання була встановлена ​​у більшості спостерігалися дітей на основі клінічної інтерпретації, виявлення вірусів в змивах зі слизової носа методом ПЛР (табл. 1).

Етіологічна структура представлена ​​наступними збудниками: аденовірус у 11 (12,9%), парагрип - у 4 (4,7%), РС-вірус - у 12 (14,1%), риновіруси - у 10 (11,8%) , змішана інфекція у 44 дітей (51,8%) в різних поєднаннях. Домінувало участь РС-вірусу і аденовірусу - переважно в поєднанні один з одним або з іншими респіраторними вірусами, при цьому у 10 дітей вдалося виявити більше трьох збудників.

Тривалість лихоманки при перебігу ГРВІ становила від 0 до 5 днів, в середньому по групах: Віферон - 1,56 ± 0,2 доби, плацебо - 1,82 ± 0,2 доби (р> 0,05). Відсутність значущих відмінностей впливу терапії на тривалість лихоманки, можливо, пов'язано із застосуванням жарознижувальну терапії при підвищенні температури вище 38,5 ° С.

Виявлено тенденцію до більш швидкого згасання токсикозу у дітей, які отримували Віферон: через 1-2 доби від початку лікування його прояви були відсутні у 40,8% спостережуваних, а в групі плацебо лише у 10,4% (р <0,05), загальна тривалість токсикозу 3,15 ± 0,31 і 3,7 ± 0,27 доби (р> 0,05) відповідно. Значущими також виявилися розбіжності у термінах відновлення рухової активності в спостережуваних групах. На 3-й день терапії млявість зберігалася у 30,7% дітей в групі плацебо і у 4,5% дітей, які отримували Віферон (р <0,05).

Вплив терапії на респіраторний синдром виражалося в достовірному скороченні тривалості сухого кашлю до 1,3 ± 0,14 дня в групі, що одержувала Віферон (р <0,05), проти 1,95 ± 0,22 дня в групі плацебо, крім того, достовірно швидше відзначалася трансформація сухого кашлю у вологий в групі отримували Віферон (2,25 ± 0,1 проти 2,8 ± 0,15 в групі плацебо (р <0,05)). Це відбилося на прискоренні нормалізації загального стану дітей в групі отримували Віферон.

Мал. Середня тривалість катаральних симптомів в спостережуваних групах

Особливо слід відзначити тенденцію позитивного впливу ВІФЕРОНУ на тривалість осиплості - купірування симптому на 15 годин швидше, ніж в групі плацебо (за середніми показниками в групі Виферона 2,3 ± 0,23 і в групі плацебо 3,0 ± 0,24 доби) (Мал.).

Для оцінки противірусного ефекту лікування оцінювалася елімінація етіологічно значущих вірусів в змивах з носоглотки після терапії. При аналізі даних нашого дослідження було виявлено, що терапія людським рекомбінантним ІФН-альфа-2 в поєднанні з вітаміном Е має достовірні відмінності з препаратом плацебо в елімінації етіологічних вірусів як при варіанті моно-, так і при варіанті мікст-інфекції (табл. 2) .

Повна елімінація вірусу після лікування сталася в групі плацебо у 28,0% хворих при моноинфекции, при мікст-інфекції у 55,5%, в групі отримували Віферон у 91,6% і 88,5% відповідно, відмінності значущі (р <0 , 05).

У частини дітей обох груп при дослідженні змивів з носоглотки після проведеної терапії відзначена контамінація додатковими етіологічно незначними вірусами, мабуть, пов'язана з умовами перебування дітей в стаціонарі. Значно рідше реєстрація «нових» вірусів відзначалася після терапії препаратом Віферон - у 13 хворих (29,5%) проти 23 (50%) в групі плацебо (р <0,05 по точному критерієм Фішера) (табл. 3).

Виражений протективний ефект проти аденовірусу виявлено у ВІФЕРОНУ, мазь, контамінація даним вірусом відбувалася в 3 рази рідше, ніж в групі плацебо.

Для об'єктивізації оцінки імунологічної ефективності терапії з урахуванням відомостей літератури про вікові відмінності інтерфероногенезу і цитокінових взаємодій аналіз проводився в двох вікових підгрупах: від одного року до трьох років (n = 61), старше трьох років (n = 29).

Діапазон імунологічних показників у дітей від одного року до трьох років до лікування в гострий період захворювання склав ІФН-альфа 2,8-29,5 пг / мл, ІФН-гамма 0,1-8,56 пг / мл, ФНП - 8, 26-323,9 пг / мл, ІЛ-8 - 3,38-2308,56 пг / мл, IgA - 3,7-11,4, що дещо відрізнялося від цих же показників старшої вікової групи (табл. 4).

У процесі дослідження показано, що вплив на показники місцевого імунітету в процесі лікування не було сильно вираженим. Проте, ІФН-альфа в групі дітей, які отримували Віферон, підвищувався в порівнянні зі стартовими значеннями, в групі плацебо динаміки відзначено не було. Середні значення ІФН-гамма дещо знижувалися в порівнянні з вихідним рівнем, що характерно для дітей з ГРВІ, причому більш інтенсивне зниження відзначено в групі плацебо. ІЛ-8 є активним учасником гострої запальної реакції, середні значення його знижувалися в 1,5 рази в групі Виферона після терапії, що свідчить про більш швидкому купировании місцевої запальної реакції на тлі проведеного лікування (p <0,05). Середні значення ФНП істотно не змінилися після лікування в жодній з груп.

Істотне збільшення середнього рівня секреторного IgA спостерігалося в групі Виферона після лікування з 6,45 ± 0,8 мг / л до 10,02 ± 1,97 мг / л (p <0,05) і статистично значимо превалювало в порівнянні з групою плацебо . Секреторний IgA є основним захисним фактором, що перешкоджає проникненню вірусів в епітеліальні клітини респіраторного тракту, можливо, це пояснює протективний ефект лікування щодо контамінації новими вірусами в групі отримували Віферон, мазь.

У старшій віковій групі достовірних відмінностей у змінах місцевого імунітету отримано не було (табл. 5).

У групі плацебо вихідне середнє значення ІФН-гамма було вище (16,95 ± 5,45 пг / мл), ніж в групі Виферона (2,75 ± 0,74 пг / мл), у зв'язку з цим порівняння динаміки цього показника виявилося некоректним.

Середні показники ІЛ-8 до початку лікування в розпал захворювання були досить високими (група плацебо - 526,41 ± 269,53 пг / мл, група Виферона 945,5 ± 233,96 пг / мл). Після закінчення лікування в групі плацебо показники практично не змінилися (564,89 ± 270,03 пг / мл), в групі Виферона відзначено істотне зниження (420,68 ± 128,13 пг / мл), що може свідчити про зменшення запального процесу.

Таким чином, з огляду на результати проведеного дослідження, можна говорити про високу ефективність людського рекомбінантного ІФН-альфа-2 в поєднанні з токоферолом. Віферон надавав позитивний вплив на перебіг захворювання: зменшувалася тривалість катаральних симптомів (сухого кашлю), прискорювалася трансформація сухого кашлю у вологий, прискорювалися темпи купірування токсикозу, темпи нормалізації загального стану. Відзначено виражений противірусний ефект, що полягає як в елімінації етіологічно значущих вірусів в змивах з носоглотки у більшого відсотка хворих (91,6% проти 28%), так і в зниженні контамінації «новими» вірусами в групі дітей, які отримували Віферон. Вплив на імунологічні параметри виявлено в дослідженні теж тільки в групі, що одержувала Віферон, мазь - у дітей в молодшій віковій групі від одного року до трьох років значимо підвищувався рівень секреторного IgA, а також відбувалося істотне зниження рівня ІЛ-8 в обох вікових групах.

Безпека досліджуваних препаратів враховувалася у всіх хворих, хоча б раз отримали препарат. Критеріями безпеки з'явилися виникнення небажаних явищ, серйозних небажаних явищ, їх зв'язок з прийомом препарату.

У 97% пацієнтів в цілому застосування препарату було визнано безпечним. Поряд з цим описаний ряд небажаних явищ у чотирьох дітей (по дві дитини з кожної групи) (ринорея, чхання, печіння слизової носа), топічні що відповідає місцю нанесення, і гіперемія слизової носа в цій же області, оцінюваних під час терапії, що, по -видимому, пов'язані з основою, що входить до складу препарату. Достовірних відмінностей при оцінці даних небажаних явищ в обох групах не було.

Таким чином, результати проведеного мультицентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження підтверджують високу терапевтичну ефективність і безпеку ВІФЕРОНУ, мазь у дітей раннього віку і дозволяють рекомендувати використання ВІФЕРОНУ, мазь в комплексній терапії ГРВІ та грипу.

література

1. Рачинський С. В., Таточенко В. К. Хвороби органів дихання у дітей: Рук-во для лікарів. М., 1987. 495 с.
2. Інфекції респіраторного тракту у дітей раннього віку / За ред. проф. Г. А. Самсигіна. 2006, с. 143.
3. Макарова С. А. Клініко-функціональні особливості бронхообструктивного синдрому у дітей раннього віку та способи його корекції. Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня к.м.н. 14.00.09. Рік захисту: 2004. С. 17.
4. Зайцева О. В. Препарати інтерферону в повсякденній практиці лікаря // Медична кафедра. 2002 № 3, с. 50-55.
5. Нестерова І. В. Інтерферони в клінічній практиці. Праці XVI Російського національного конгресу «Людина і ліки». Москва, 6-10 квiтня 2009, т. 1, с. 315-335.
6. Нестеров І. В. Препарати інтерферону альфа в клінічній практиці // Російський алергологічний журнал. 2010, № 2, с. 43-52.
7. Єршов Ф. І., Григорян С. С., Орлова Т. Г. та ін. Противірусна терапія ГРВІ у дітей // Дитячі інфекції. 2006, № 3, с. 56-61.
8. Jefferson TO, Tyerell D. Antivirals for the common cold // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005, Issue 3. Published by John Wileyd @ Sons Ltd., 2005.

Е. Е. Локшина *, кандидат медичних наук
О. В. Зайцева *, доктор медичних наук, професор
Л. Н. Мазанкова **, доктор медичних наук, професор
Т. А. Чеботарьова **, кандидат медичних наук
Н. А. Коровіна **, доктор медичних наук, професор
Х. І. Курбанова **
В. В. Малиновська ***, доктор біологічних наук, професор
Т. С. Гусєва ***
О. В. Паршина ***

* ГОУ ВПО МДМСУ, ** ГОУ ДПО РМАПО, *** ФГБУ «НІІЕМ ім. Н. Ф. Гамалії », Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf