Гепатопротекторна терапія при захворюваннях печінки у дітей

1. клінічне спостереження

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП) є актуальною проблемою сучасної педіатрії. Слід зазначити, що в останні роки відзначається зростання числа дітей, які страждають НАЖБП. При цьому в 23-53% випадків розвиток НАЖБП у дітей пов'язано з надмірною масою тіла або ожирінням [1-3].

НАЖБП представлена ​​двома клінічними формами: жирова дистрофія печінки (стеатогепатоз), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Неалкогольний стеатогепатит - це хронічне захворювання печінки з гістологічними ознаками алкогольного гепатиту в осіб, які не вживають алкоголь у значних гепатотоксических дозах [2-5].

Відповідно до сучасних уявлень виділяють первинну і вторинну НАЖБП. Первинна НАЖБП найбільш часто розвивається при наявності цукрового діабету 2-го типу, ожиріння і гіперліпідемії, може бути проявом метаболічного синдрому [6].

Причинами вторинного стеатозу печінки та НАСГ у дітей можуть бути [7]:

• лікарські препарати (глюкокортикоїди, синтетичні естрогени, протипухлинні, антибактеріальні, нестероїдні протизапальні препарати та ін.);
• синдром мальабсорбції внаслідок хірургічного втручання (як наслідки накладення ілеоеюнального анастомозу, біліарної-панкреатичної стоми, розширеної резекції тонкої кишки та ін.);
• хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються синдромом мальабсорбції (хронічний панкреатит, неспецифічний виразковий коліт);
• тривале (більше 2 тижнів) парентеральне харчування;
• швидке зниження маси тіла;
• абеталіпопротеінемія, ліподистрофія кінцівок, хвороба Вебера-Крісчен, хвороба Вільсона-Коновалова;
• синдром надлишкового бактеріального зростання.

Треба відзначити, що при НАЖБП у дітей в 48-100% випадків можуть бути відсутні симптоми, характерні для патології печінки. При цьому у 20-30% можуть спостерігатися невизначений дискомфорт, важкість, ниючі болі в правому підребер'ї, астенічний синдром. Деякі діти скаржаться на відрижку і печію, що найчастіше пов'язано з ожирінням. Гепатомегалия може виявлятися в 75% випадків.

У крові зазвичай спостерігається підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ). При цьому співвідношення АСТ / АЛТ зазвичай нижче 1, а зростання даного співвідношення спостерігається при розвитку фіброзу печінки. Крім того, можливе незначне підвищення лужної фосфатази (ЛФ) і гаммаглутамілтрансферази до двох норм, гіпербілірубінемія до 1,5-2 норм і дисліпідемія. Гіпоальбумінемія і подовження протромбінового часу можуть свідчити про розвиток цирозу печінки [5, 8, 9].

При ультразвуковому дослідженні виявляється дистальное загасання ехосигналу, дифузна гіперехогенность печінки ( «яскрава печінку»), збільшення ехогенності печінки в порівнянні з нирками і нечіткість судинного малюнка.

Проведення комп'ютерної томографії при НАЖБП дозволяє виявити зниження рентгеноплотності печінки до 3-5 од (при нормі 50-75 од). При цьому рентгеноплотность печінки менше рентгеноплотності селезінки. Візуалізація внутрішньопечінкових судин, ворітної і нижньої порожнистої вен як більш щільних структур в порівнянні з печінковою тканиною. Для осередкової жирової дистрофії характерно перетин нормальними кровоносними судинами печінки зон зниженої рентгеноконтрастності [8, 9].

До основних гістологічним ознаками НАСГ відносяться: 1) жирова дистрофія гепатоцитів (крупно-і дрібнокрапельна); 2) змішана запальна інфільтрація (нейтрофіли, лімфоцити, макрофаги); 3) фіброз (переважно перівенулярний); 4) додаткові (непостійні) ознаки - тільця Меллорі, фокальні центролобулярние некрози, відкладення заліза [8, 9]. Перш ніж говорити про НАЖБП, необхідно провести комплексне обстеження дитини [5].

При підтвердженні НАЖБП у дитини важливо підібрати ефективний і безпечний метод лікування для запобігання прогресування захворювання і терапії вже наявних порушень.

Основною метою терапії при НАЖБП є запобігання прогресуванню хвороби і розвитку цирозу. В даний час не існує єдиного стандарту лікування пацієнтів з НАЖБП. Основні напрямки терапії: корекція ожиріння і інсулінорезистентності; зменшення перекисного окислення ліпідів і окисного стресу (табл. 1).

Найбільш важливим при лікуванні НАЖБП є зниження маси тіла. При цьому не рекомендована різка втрата ваги, яка може сприяти посиленню запального процесу і утворення фіброзу печінки. Необхідно відзначити, що частина препаратів, дозволених для лікування дорослих пацієнтів, для застосування в педіатрії не зареєстрована, а деякі дозволені препарати не володіють достатньою ефективністю.

Так, наприклад, в Росії орлістат не вирішено для застосування у дітей. Метформін, який в зарубіжній практиці застосовується з 10-річного віку при метаболічному синдромі і цукровому діабеті 2-го типу, не завжди ефективний. Згідно з останніми дослідженнями, 6-місячний курс терапії даним препаратом поліпшував метаболічний профіль, але не впливав на гістологічну картину печінки [5].

Досить ефективним препаратом, який застосовується при НАЖБП, гальмує прогресування захворювання і має антіфібротіческім дією, є стандартизований силимарин - Легалон. Легалон - лікарський засіб з рослинної сировини. Активна субстанція виділена з плодів і молочного соку розторопші плямистої (чортополох молочний). Розторопша протягом тисячоліть використовувалася як лікарський засіб, і тільки в 1968 р в Мюнхенському інституті фармацевтики був розшифрований біохімічний склад розторопші плямистої. Головним складовим компонентом лікарської рослини расторопша є флавоноїди з гепатопротекторні властивості: силибинин, силідіанін, силікристин (загальна назва суміші цих сполук - силімарин). Екстракт силімарину водорастворим і погано всмоктується в кишечнику. Для підвищення біодоступності активної речовини лікарського препарату Легалон використовується запатентований процес спільної преципитации, при якому біодоступність еталонного силімарину підвищується до 85% (біодоступність інших силімарин не більше 20%). У всіх країнах діє міжнародний патент на галенових форму стандартизованого силімарину, що збільшує всмоктування активної речовини.

Доведено, що ефективність і безпеку силімарину залежить від співвідношення флаволігнанів в лікарському препараті і дози силібініну. Відмінність складу призводить до зміни в Фармакінетіка і, отже, клінічної ефективності при лікуванні захворювань печінки різної етіології.

Аналіз сілімарінсодержащіх лікарських препаратів (профіль високоефективної рідинної хроматографії) встановив, що за загальним змістом біологічно активних речовин (флаволігнанів) перше місце займає Легалон, а останнє - Карсил, який містить флавонолігнанов в 5 разів менше, ніж Легалон.

У складі препарату Легалон, в порівнянні з іншими препаратами, більш високий вміст силикристина і силібініну [15].

Силібінін є основним фармакологічно активною речовиною. Численні експериментальні та клінічні дослідження дозволили уточнити механізм дії і клінічну ефективність силімарину при гострих і хронічних захворюваннях печінки. В результаті встановлено, що еталонний силибинин (Легалон) володіє антіфібротіческое, антиоксидантної, антитоксичної, захисну, протизапальної, імуномодулюючої, протипухлинну активність (табл. 2) [10, 11].

Легалон рекомендований для лікування токсичних і лікарських уражень печінки.

У Західній Європі на гострий лікарський гепатит доводиться 15-20% блискавичних гепатитів, в Японії - 10%, в Росії - 5%. У етіологічної плані на першому місці знаходяться протитуберкульозні і антибактеріальні засоби, потім нестероїдні протизапальні препарати, ліки, регулюючі функції нервової системи, гормональні, цитостатичні, гіпотензивні, антиаритмічні препарати.

Патологічний процес починається при дії гепатотоксікантов - стеатоз, некроз, холестаз, фіброз (цироз). Лікарська речовина при біотрансформації недостатньо втрачає свою токсичність і / або в процесі метаболізму початково нетоксичного з'єднання виникають проміжні або кінцеві гепатотоксичні метаболіти. Хвороба виникає при передозуванні ліків, дефіциті субстратів кон'югації, коферментів і ферментів, необхідних для детоксикації. При цьому токсична речовина може безпосередньо впливати на структуру гепатоцитів (наприклад, токсичний метаболіт парацетамолу - N-ацетил-р-бензохинон) і / або надавати опосередкований вплив на специфічні метаболічні реакції (наприклад, гальмування синтезу білка при застосуванні цитостатичних антибіотиків). Класичним препаратом з облігатним гепатотоксическим дією є парацетамол. З іншого боку, ураження печінки може бути викликане генетично детермінованими особливостями метаболізму або підвищеною сприйнятливістю організму до лікарської речовини, який не є гепатотоксікантом. Цей вид патології не відтворюється в експерименті і не носить дозозалежний характер [12].

У дітей найбільш часто спостерігаються ураження печінки за типом гострого гепатиту (приблизно в 80% випадків). Хронічне лікарське ураження печінки може бути самостійним захворюванням, але частіше розвивається як результат гострого гепатотоксического патологічного процесу (при тривалому надходженні ліків). Тяжкість перебігу лікарсько-індукованих захворювань печінки варіює від безсимптомного підвищення трансаміназ до розвитку фульмінантний печінкової недостатності. У дітей частіше спостерігається безсимптомне підвищення трансаміназ. Рідше, при серйозних ураженнях печінки, може спостерігатися жовтяниця, свербіж шкіри, «печінкові знаки», кровоточивість, збільшення печінки і болючість при її пальпації. При іммуноопосредованних ураженні можуть спостерігатися міалгії і артралгії, кон'юнктивіт, риніт, висипи на шкірі, лімфаденопатія, лихоманка. Лікарські ураження печінки можуть виникати вже через 48 годин на тлі прийому препаратів. У деяких випадках захворювання може проявитися через кілька тижнів або місяців. Деякі лікарські реакції транзиторні і вирішуються спонтанно.

Залежно від ступеня підвищення рівнів АЛТ і ЛФ гостре пошкодження печінки класифікують як гепатоцеллюлярное (цитолитическое), холестатичне або змішане, що поєднує ознаки холестазу і цитолізу (табл. 3).

У дитячому віці частіше зустрічається гепатоцелюлярний тип пошкодження (в 2/3 випадках).

Підвищення АЛТ є найбільш чутливим тестом ранньої діагностики лікарського гепатиту. При мітохондріальних гепатоцітопатіях може підвищуватися і активність аспартатамінотрансферази (АСТ). При коефіцієнті де Рітіса (АСТ / АЛТ) менше 1 підвищення трансаміназ трактується як запальний тип відповіді, більше 1 - як некротичний тип.

Особливістю холестатичних форм лікарського ураження печінки є нерідке відсутність гипертрансаминаземии. При цьому розвиваються жовтяниця і свербіння шкіри, але загальне самопочуття, як правило, не страждає.

Зазвичай для профілактики і лікування лікарського гепатиту застосовуються гепатопротектори. З огляду на механізми дії, Легалон є препаратом вибору при лікарському гепатиті.

У педіатрії використовується наступна схема підбору дози Легалону ®: стандартизований силимарин - 5 мг / кг / добу (3 рази в день з їжею, водою). Дітям до 40 кг - 70 мг / добу (1 капсула Легалону ® по 70 мг) на добу; 41-60 кг - 240 мг / добу (2 капсули Легалону ® по 70 мг на добу); 61-70 кг - 320 мг / добу (3 капсули Легалону ® по 70 мг на добу) [14].

клінічне спостереження

У відділенні гастроентерології МНИИ педіатрії та дитячої хірургії спостерігалися діти з НАЖБП - 9 дітей (6 хлопчиків і 3 дівчинки) віком від 11 до 15 років. При надходженні у 4 дітей (44%) відзначалися періодичні болі в животі, у 3 (33%) - печія, у 5 (56%) - відрижка. Ожиріння спостерігалося у 7 дітей (78%). При цьому середній індекс маси тіла (ІМТ) в даній групі дітей дорівнював 97,5 ± 1,2 перцентиля.

Всі діти були ретельно обстежені з метою уточнення характеру ураження печінки. В результаті обстеження у 7 дітей було виявлено стеатогепатит, у двох дітей спостерігався стеатогепатоз на тлі гіперліпідемії. При цьому у всіх дітей з стеатогепатит спостерігалося підвищення рівня АЛТ в крові (105 ± 19,5 Од / л) і тільки у 5 (71%) спостерігалося підвищення рівня АСТ (75,2 ± 11,4 Од / л). У 4 (57%) дітей спостерігалося підвищення ЛФ і у 1 (14%) - підвищення рівня гама-глютамілтранспептидази (ГГТП) в межах 1,5 норм. Рівень загального білірубіну був незначно підвищений у 3 дітей (43%).

В однієї дитини з стеатогепатозом спостерігалося підвищення рівня холестерину в крові, у другого - підвищення холестерину і тригліцеридів. При ультразвуковому дослідженні у всіх дітей виявлялися ознаки стеатозу - дистальное загасання ехосигналу, дифузна гіперехогенность печінки, нечіткість судинного малюнка. При цьому у 5 (56%) з них була гепатомегалія.

Всім дітям була призначена дієтотерапія і Легалон у віковому дозуванні від 5 до 10 мг / кг / добу (1-3 капсули на добу) на 1,5 місяці. В якості критеріїв ефективності розглядалася динаміка клінічних (поліпшення загального стану, зменшення диспепсичних розладів, розмірів печінки), біохімічних (нормалізація рівнів АЛТ, АСТ, ГГТП) і ультразвукових (зменшення розмірів печінки, поліпшення ехоструктури) показників.

При обстеженні пацієнтів через 1,5 місяці болю в животі зберігалися у 2 дітей (22%), печія - у 1 дитини (11%), відрижка - у 2 дітей (22%). Маса тіла дещо знизилася у 4 дітей (57%) з ожирінням, у 3 дітей (43%) - маса тіла не змінилася. При цьому середній ІМТ в даній групі дітей склав 96,6 ± 1,0 перцентиля. При дослідженні біохімічних показників виявлялося достовірне зниження активності сироваткових трансаміназ (АЛТ - 51,1 ± 18,2 Од / л, АСТ - 43,5 ± 6,6 Од / л). При цьому у 5 дітей (56%) рівень АЛТ нормалізувався, а у 2 (22%) знизився. Рівень АСТ нормалізувався у 3 дітей (33%) і у 2 (22%) - знизився. Рівень ГГТП після лікування був нормальним у всіх дітей. ЛФ знизилася до нормальних показників у 2 дітей, білірубін - в однієї дитини. У решти дітей дані показники (ЛФ і білірубін) істотно не змінювалися.

Що стосується дітей з гіперліпідемією, у одного пацієнта після лікування нормалізувався рівень холестерину, у другого - рівень тригліцеридів.

Більш того, на тлі лікування Легалон спостерігалася позитивна динаміка ультразвукової картини у вигляді зменшення розмірів печінки у 3 дітей з 5 (60%), а у 5 дітей з 9 (56%) - виявлялося поліпшення її ехогенності.

Таким чином, Легалон є ефективним гепатопротекторним препаратом, який сприяє достовірному зменшенню трансаміназ в крові і поліпшенню ультразвукової картини печінки у дітей з НАЖБП.

У зв'язку з вираженою позитивною динамікою терапія, що включає дієту і Легалон, була продовжена ще на 3 місяці з призначенням подальшого контрольного дослідження крові і проведення УЗД черевної порожнини.

Також в нашому відділенні спостерігалися 4 дітей з лікарським гепатитом, троє з них отримували тривалу протисудомну терапію і одна дитина отримував парацетамол протягом трьох днів, потім йому була призначена антибактеріальна терапія на 10 днів. На тлі терапії у дітей зазначалося безсимптомне підвищення трансаміназ в крові. При цьому у всіх чотирьох спостерігалося підвищення рівня АЛТ в крові (104,3 ± 14,1 Од / л), у двох - підвищення АСТ (87,5 ± 11,5 Од / л). Інші показники були в нормі.

У зв'язку з цим всім дітям на тлі основного лікування був призначений Легалон як гепатопротекторного кошти у віковому дозуванні 5 мг / кг / сут.

У дитини, яка отримувала парацетамол та антибактеріальну терапію, підвищення трансаміназ (АЛТ і АСТ) було виявлено на другий день антибактеріальної терапії (лікарський гепатит міг бути пов'язаний і з прийомом парацетамолу, і з прийомом антибактеріальної терапії), і в той же день була призначена гепатопротекторну терапія препаратом Легалон. Через 2 тижні (через тиждень після закінчення прийому антибіотика) при повторному дослідженні біохімічного аналізу рівень трансаміназ в крові був в нормі. Легалон сприяв швидшому відновленню функції печінки.

Що стосується дітей, які отримували протисудомну терапію, то через місяць на тлі прийому Легалону ® рівень трансаміназ повністю нормалізувався. З профілактичною метою дані діти продовжували отримувати Легалон на тлі протисудомної терапії і після нормалізації показників.

Таким чином, стандартизований силимарин (Легалон) є раціональним гепатопротекторним препаратом, який рекомендують застосовувати дітям з різними захворюваннями печінки з профілактичною і з лікувальною метою. Тривалість терапії залежить від тяжкості захворювання і проводиться від місяця і більше.

література

1. Tominaga K., Kurata JH, Chen YK et al. Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity: an epidemiological ultrasonographic survey // Dig Dis Sci. 1995; 40: 2002-2009.
2. Schwimmer JB, Deutsch RK, Kahen T. et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents // Pediatrics. 2006; 118: 1388-1393.
3. Arslan NB, Buyukgebiz B., Ozturk Y. et al. Fatty liver in obese children: prevalence and correlation with anthropometric measurements and hyperlipidemia // Turk J Pediatr. 2005; 47: 23-27.
4. Paul Angulo. Nonalcoholic Fatty Liver Disease // N Engl J Med. 2002; 346: 1221-1231.
5. Каганов Б.С. Дитяча гепатологія. М .: Видавництво «Династія», 2009. 576 с.
6. Burt AD, Mutton A., Day CP Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis // Semin Disgn Pathol. 1998; 15: 246-258.
7. Hassink SG A Clinical Guide to Pediatric Weight Management and Obesity . Lippincott Wiliams and Wilkins, 2007; 114-129.
8. Pinto HC, Baptista A., Camilo ME, Valente A., Saragoca A., de Moura MC Nonalcoholic steatohepatitis: clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients // Dig Dis Sci. 1996; 41: 172-179.
9. Perrie E., Pardee BS, Joel E. Lavine, Jeffrey B. Schwimmer. Diagnosis and Treatment of Pediatric Nonalcoholic Steatohepatitis and the Implications for Bariatric Surgery. Seminars in Pediatric Surgery. Volume 18, Issue 3, Pages 144-151, August 2009.
10. Saller R., Meier R., Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases // Drugs. 2001; 61: 2035-2063.
11. Буторова Л. І., Цібізова Т. А., Калінін А. В. Можливості використання Легалону ® при неалкогольний жирової хвороби печінки // Експериментальна і клінічна гастроентерологія. 2010. № 5. С. 69-75.
12. Буторова Л. І., Калінін А. В., Логінов А. Ф. Лікарські ураження печінки. Навчально-методичний посібник для лікарів. М., 2010. 64 с.
13. DeLeve LD, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol Clin N Am. 1995; 24: 787-810.
14. Ladas EJ, Kroll DJ, Oberlies NH et al. A randomized, controlled, double-blind, pilot study of milk thistle for. the treatment of hepatotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Cancer. 2010 Jan 15; 116 (2): 506-513.
15. Матвєєв А. В., Коняєва О. І., Курченко В. П., Щекатіхіна А. С. Гепатопротективна властивості силімарину // Клінічна фармакологія. 2011, № 2.

М. Л. Бабаян, кандидат медичних наук
А. І. Хавкін, доктор медичних наук, професор

ФГБУ «МНИИ педіатрії та дитячої хірургії» МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf