Внутрішньопечінковий холестаз вагітних

1. література

В останнє десятиліття в практиці лікарів все частіше зустрічаються гепатози вагітних, різні форми яких мають багато спільних симптомів, проте їх перебіг, ускладнення і прогноз для вагітної і плода можуть бути різними. Внутрішньопечінковий холестаз вагітних (ВХБ) - найбільш часто зустрічається форма патології печінки у вагітних.

В.С. Грицько, лікар пологового відділення, Н.І. Сопко, д.м.н., науковий директор, С.Ф. Маіло, лікар-терапевт; клініка «Ісіда», м.Київ

З огляду на слабо вираженої клінічної симптоматики ВХБ легкого ступеня ця патологія не привертає до себе достатньої уваги клініцистів і найчастіше розцінюється як варіант нормального перебігу вагітності. З цієї причини ВХБ вчасно не діагностується, і, отже, вагітна не отримує своєчасного і адекватного лікування, що, в свою чергу, може привести до серйозних ускладнень у плода та новонародженого.

ВХБ характеризується зменшенням струму жовчі і її надходження в дванадцятипалу кишку при відсутності механічного пошкодження і / або обструкції внепеченочного біліарного тракту. Він виникає в результаті порушення механізму утворення і транспорту жовчі на рівні гепатоцитів або при пошкодженні внутрішньопечінкових проток [3].

ВХБ в літературі ще називають ідіопатичним внутрішньопечінковий холестазом або гепатоз вагітних. Це транзиторная печінкова дисфункція, яка може розвинутися на будь-якому терміні вагітності, але частіше виникає в III триместрі і проходить через 1-3 тижнів після пологів.

Частота ВХБ визначається географічними та етнічними відмінностями й коливається від 0,1 до 1,5% випадків серед вагітних в Європі, Північній Америці та в Австралії і від 9,2 до 15,6% - в південноамериканських країнах (Болівія, Чилі) [11 ].

Висока частота цього ускладнення в деяких племенах чилійських індіанців (до 24%) свідчить про вплив генетичних факторів на патогенез захворювання [10, 13]. В Україні поширення ВХБ остаточно не досліджено. на малюнку представлена ​​поширеність ВХБ в різних країнах світу.

Ризик виникнення ВХ у вагітних старше 39 років в 3 рази вище в порівнянні з жінками молодше 30 років. Багатоплідна вагітність, в свою чергу, також підвищує ризик ВХ в 5 разів [14].

Більш висока частота виявлення даного захворювання спостерігається у весняно-осінній період і свідчить про вплив сезонних чинників.

Вперше симптоми ВХБ були описані в 1883 р Ф. Алфелдом [9]. Однак більш докладне дослідження етіології, патогенезу і клінічних симптомів цієї патології було розпочато тільки в 1954 р А. Сванборгом і Л. Торлінгом [10].

Проте етіологія холестазу вагітних на сьогоднішній день не цілком зрозуміла. Виділяють три фактори ризику розвитку ВХБ: багатоплідної вагітність, обтяжений сімейний анамнез і наявність ВХ під час минулої вагітності. Важливу роль відіграють спадкова схильність і гормональні чинники. Даний факт підтверджується тим, що захворювання часто носить сімейний характер і розвивається у близьких родичів, причому у деяких з них раніше відзначалися епізоди свербежу при прийомі оральних контрацептивів. Припускають, що у гетерозиготних матерів дисфункція біліарного транспорту викликана мутацією генів, що кодують транспортні протеїни ( таблиця ).

У членів сім'ї вагітних, хворих холестазом, антигени тканинної сумісності HLA B8 і HLA w16 виявляють частіше, ніж в популяції.

Заслуговує на увагу теорія, згідно з якою зупиняти ток жовчі при нормальній вагітності може надлишкова продукція естрогенів. Це підтверджується розвитком ВХБ в період найвищої гормональної концентрації і його зникненням через кілька діб після народження дитини в зв'язку з поверненням до норми рівня плацентарних гормонів. На користь ролі гормональних чинників свідчать рецидиви свербежу при повторних вагітностях, а також у зв'язку з менструаціями і прийомом естрогенів [4, 5, 6, 8].

Функціональні зміни, що відбуваються в печінці під час вагітності, так само як і зміни в інших органах і системах організму, спрямовані насамперед на забезпечення нормального перебігу вагітності. У цей період значно збільшується навантаження на печінку в зв'язку зі зміною вуглеводного, жирового і білкового обміну, посилюється інактивація стероїдних гормонів, дещо знижується дезінтоксикаційна функція. Саме тому навіть при фізіологічно протікає вагітності можна виявити деякі відхилення при проведенні клінічного та лабораторного досліджень функції печінки.

При огляді жінок з нормальним перебігом вагітності можна виявити еритему долонь і судинні зірочки. Печінка не пальпується. При проведенні біохімічного дослідження сироватки в останньому триместрі вагітності виявляють помірне підвищення активності лужної фосфатази (ЛФ), рівня холестерину, α-1 і α-2-глобулінів. При цьому більшу частину ЛФ становить плацентарна фракція. Активність ГГТП в сироватці крові залишається в межах норми. Рівень жовчних кислот незначно підвищений, швидкість виділення бромсульфалеина знижена [3, 5].

На підставі цих даних можна зробити висновок, що в III триместрі фізіологічної вагітності має місце слабовиражений холестаз. Рівень білірубіну і активність сироваткових трансаміназ - аланамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) зберігаються в межах норми; концентрація альбуміну, сечовини і сечової кислоти в сироватці знижується. При гістологічному дослідженні біоптату печінки у жінок з нормальною вагітністю не виявляється змін. Печінковий кровотік підтримується в межах норми, незважаючи на збільшення об'єму циркулюючої крові і серцевого викиду. Це досягається за рахунок зменшення печінкової фракції серцевого викиду з 35% у невагітних до 28% у вагітних в результаті шунтування частини крові через плаценту [1, 8].

Формування жовчі проходить в три етапи:

1. Захоплення з крові її компонентів на рівні базолатеральной мембрани.
2. Метаболізм, а також синтез нових складових і їх транспорт в цитоплазмі гепатоцитів.
3. Виділення їх через каналікулярним (билиарную) мембрану в жовчні Каналікуліт.

У фізіологічних умовах транспорт жовчних кислот (ЖК) з плазми в гепатоцит відбувається завдяки наявності в складі базолатеральних мембран K + -Na + -АТФази. Внутрішньоклітинний транспорт ЖК від базолатеральной до каналикулярной мембрани гепатоцита здійснюється цитозольними протеїнами.

Виділення компонентів жовчі з цитоплазми гепатоцитів в просвіт Каналікуліт проти градієнта концентрації здійснюють АТФ-залежні транспортні білки, які синтезуються в гепатоцитах поряд зі ЛФ. В результаті функціонування цих транспортних систем в Каналікуліт надходять ЖК і їх солі, а також ряд осмотично активних речовин (глютатіон, бікарбонати), що забезпечують надходження води в Каналікуліт по осмотичного градієнту з синусоїдів. Струм жовчі у всій системі проток залежить від темпів її утворення. З Каналікуліт жовч через вставні канальці Герінга надходить в жовчні протоки, які, з'єднуючись між собою, утворюють інтралобулярних, а потім і загальний жовчний протік. Епітелій проток секретирует бікарбонати і воду, тим самим формуючи остаточний склад жовчі, що надходить по позапечінкових жовчних проток (холедоху) в дванадцятипалу кишку.

Для ВХ характерно надходження в кров, а отже, і в тканини, різних компонентів жовчі, переважно ЖК, і їх дефіцит або відсутність в просвіті дванадцятипалої кишки та інших відділах кишечника. При холестазі надлишкова концентрація компонентів жовчі в печінці і тканинах організму викликає печінкові та системні патологічні процеси, що зумовлюють відповідні клінічні і лабораторні прояви хвороби. Незалежно від етіології та нозології ВХ, постійна присутність в надмірній кількості жовчі в гепатоцитах і Каналікуліт призводить до некрозу гепатоцитів і розвитку печінково-клітинної недостатності.

В основі формування клінічних симптомів ВХБ лежать три фактори:

• надлишкове надходження жовчі в кров і тканини;
• зменшення кількості або відсутність жовчі в кишечнику;
• вплив компонентів жовчі і її токсичних метаболітів на печінкові клітини і канальці [3].

Клінічно легка форма ВХБ проявляється шкірним свербінням, що виникають частіше в ІІІ триместрі вагітності, а іноді в більш ранньому терміні. Причому це не супроводжується патологічними змінами на шкірі. Загальний стан пацієнтки не погіршується. Свербіж шкіри зазвичай передує появі жовтяниці. При більш важких формах відзначаються слабкість, сонливість, дратівливість, порушення сну, тупий біль у правому підребер'ї, стійкі запори, болісна печія, інтенсивність якої наростає зі збільшенням терміну вагітності. Можливий розвиток диспепсії (нудота, рідко блювання, тяжкість після їжі, почуття швидкого насичення). Об'єктивно, крім жовтяниці, на шкірі можуть визначатися сліди від розчісування. При огляді хворі загальмовані, мляві, апатичні; при відсутності адекватної терапії поступово наростають явища енцефалопатії.

Крім того, для ВХБ характерні симптоми, пов'язані з недоліком жовчі в просвіті кишечника і порушенням всмоктування жирів (стеаторея, схуднення, дефіцит жиророзчинних вітамінів). При тривало існуючому захворюванні може виникнути дефіцит вітаміну D (оссалгіі, проксимальна міопатія, остеопороз, іноді остеомаляція), вітаміну Е (м'язова слабкість, атаксія мозочка), вітаміну К (геморагічний синдром, гіпопротромбінемія), вітаміну А ( «куряча сліпота», гіперкератоз шкіри , ксерофтальмія, кератомаляция). При ВХБ може відзначатися значне зменшення маси тіла [7].

Після пологів симптоми поступово регресують. Сверблячка зникає через 1-2 тижні. При наступних вагітностях захворювання зазвичай рецидивує, проте тяжкість і час появи ВХ варіюють у одних і тих же хворих.

Діагностичним критерієм для ВХБ є поєднання свербіння неушкодженої шкіри з підвищеним рівнем печінкових трансаміназ і / або ЖК.

До специфічних маркерів ВХБ відносять підвищення в крові рівнів ГГТП, ЛФ, холестерину, прямого білірубіну, ЖК (особливо гліцин- або таурин-кон'югованих). Збільшення в крові більш ніж в 1,5 рази співвідношення холевой і ксенодезоксіхолевой кислот розглядається деякими фахівцями як свідчення ВХБ. Активність ЛФ підвищується переважно за рахунок термолабільного (печінкового) ізоферменту. Активність трансаміназ найчастіше буває нормальною або злегка підвищеної, хоча іноді може підвищуватися значно. Найчастіше спостерігається підвищення рівня АЛТ і АСТ в 2-3 рази, проте в деяких випадках він може підвищуватися в 8-10 разів.

В діагностиці патології печінки при вагітності іноді застосовують коефіцієнт де Рітіса (співвідношення АСТ / АЛТ). При гепатитах і гепатозах вагітних він суттєво нижчим за значення. Його середній рівень при холестазі вагітних - 0,965, при гепатитах - 1,0, а в контрольній групі - 2,14. Зниження коефіцієнта де Рітіса при підвищеній активності амінотрансфераз характерно для ураження гепатоцитів. Його зміна корелює з тяжкістю гепатоза. При найбільш важких формах ВХБ він знижується до 0,23-0,35. Отже, даний коефіцієнт може застосовуватися для оцінки тяжкості гепатоза.

Слід зазначити, що наростання рівня трансаміназ на 1-2-у добу після пологів можливо пов'язано з різким викидом естрогенів. Крім того, дещо знижується коефіцієнт де Рітіса. Таким чином, цитолиз різко посилюється на 1-2-у добу після пологів, що може привести до розвитку коагулопатії за рахунок дефіциту вітаміну К. Коагулопатия проявляється наростанням протромбінового часу і АПТВ за даними коагулограми. До 14-15-ї доби після пологів рівень трансаміназ поступово знижується. Концентрація холестерину і ЛФ залишається підвищеною до кінця 1-го місяця після пологів. Протромбіновий час збільшується в зв'язку з дефіцитом вітаміну К. Холестирамин підсилює гіпопротромбінемія.

Розширення внутрішньопечінкових жовчних ходів, зміна акустичної щільності печінки за даними УЗД можуть служити непрямими ознаками холестазу.

При гістологічному дослідженні печінки виявляють незначно виражений місцевий, неоднорідний холестаз, який нічим не відрізняється від інших типів холестазу. Сонографія також допомагає виключити обструкцію жовчних шляхів.

Диференціальний діагноз ВХБ слід проводити з захворюваннями шкіри, алергічними реакціями, абдомінальними стриями (в разі коли свербіж - єдиний прояв), HELLP-синдромом, гестозом другої половини вагітності, гострої жировою дистрофією печінки, гострі та хронічні гепатити різної етіології, спадковими захворюваннями печінки (гемохроматоз , дефіцитом α-1-антитрипсину, хворобою Вільсона) [2].

Під клінічним діагнозом гепатоза вагітних часто ховаються нозологически різнорідні групи патологічного перебігу вагітності, яке в більшості випадків представлено холестазом на тлі попередньої хронічної патології печінки і жовчовивідних шляхів, рідше - гестозом, що протікає з порушенням функцій печінки. На користь загострення хронічних захворювань печінки і жовчовивідних шляхів під час вагітності вказують анамнестичні дані, сезонність захворювання, сонографические показники і результати проведеної терапії. Буває важко диференціювати холестаз вагітних від вірусного гепатиту і жовтяниці іншої етіології. Поставити діагноз дозволяють відсутність загальних симптомів, виражений свербіж шкіри і характерні для холестазу біохімічні зрушення.

Для диференціальної діагностики з вірусними гепатитами необхідне дослідження сироватки крові методом ІФА на наявність HbsAg, НBсIgM, HBcIgG, HCV, IgM до ЦМВ, IgM до вірусів простого герпесу (ВПГ).

Якщо сверблячка не зникає після пологів, можна запідозрити первинний біліарний цироз і досліджувати сироватку на наявність антимітохондріальні антитіл. Необхідність в проведенні біопсії печінки виникає рідко.

Який же прогноз перебігу вагітності на тлі ВХБ для стану плода та новонародженого?

ВХБ може серйозно погіршити плацентарний кліренс фетальних ЖК і привести до їх небезпечному накопиченню у плода та новонародженого, що є надзвичайно небезпечним. Відповідно до гіпотези італійських вчених, ВХБ і високі (> 10 ммоль / л) рівні ЖК у жінок під час вагітності змінюють дію фосфоліпази A2 в альвеолах немовлят, що призводить до відносної неспроможності сурфактанта і підвищенню ризику розвитку респіраторного дистрес-синдрому (РДС) у новонароджених [ 11].

За даними фінських авторів, при ВХБ в 38% випадків виявляються ознаки РДС плода, який проявляється порушенням серцевого ритму і / або наявністю меконіальний навколоплідних вод. Інші літературні дані також показують, що ВХБ призводить до виникнення передчасних пологів в 12-44% випадків, дистресу плода в 10-44%, внутрішньоутробної загибелі плода в 1-3% [14].

Щодо прогнозу для матері більшість авторів дотримуються думки, що холестаз, як правило, не супроводжується серйозними ускладненнями. У той же час при важких формах ВХБ через що виникає дефіциту вітаміну К пологи можуть ускладнитися вираженим післяпологовою кровотечею. У жінок з холестазом вагітних частіше розвиваються запальні післяпологові захворювання. При вагітності знижується скорочувальна здатність жовчного міхура і порушується його спорожнення, тому вагітність сприяє розвитку клінічних проявів жовчнокам'яної хвороби. Так, в 30% випадків перші симптоми з'являються під час вагітності, в 30% - протягом першого року після пологів. Через рік після пологів практично у всіх жінок рівень холестерину і ЛФ був на верхніх межах норми або злегка підвищений, у 30% пацієнток - виявлена ​​гіпербілірубінемія. За даними літератури, у жінок, які перенесли під час вагітності ВХ, в подальшому значно частіше діагностували гепатит С, неалкогольний цироз, жовчнокам'яну хворобу, холецистит і неалкогольний панкреатит. Ризик поєднаних уражень печінки також був значно вище. ВХ може повторюватися в 40-60% наступних вагітностей. Жінкам з холестазом вагітних в анамнезі не показані пероральні контрацептиви.

У той же час у багатьох країнах, незважаючи на численні дослідження високого ризику внутрішньоутробної загибелі плоду, клініцисти вважають за краще вичікувальну (в плані пологів) тактику з ретельним наглядом за вагітними починаючи з 34-го тижня гестації. З цією метою проводять щотижневі кардиотокографию, моніторинг рівнів ЖК, трансаміназ, білірубіну, ЛФ, ГГТП, а також інших показників, що характеризують функціональний стан печінки [12].

З метою пролонгування вагітності і Зменшення ризики внутрішньоутробної загібелі плоду здійснюють лікування холестазу, спрямованостей на зниженя вмісту в крови ЖК. Важливе значення надають раціональному харчуванню з обмеженням вмісту жирів і збільшенням білків (до 120 г / сут), використання продуктів харчування, збагачених ліпотропними ферментами (вівсяна і гречана каші, сир), вітамінами групи В, лінолевої, фолієвої кислоти.

В даний час серед лікарських засобів перевага віддається препаратам урсодезоксихолевої кислоти (УДХК). Вважають, що завдяки своїй гідрофільності УДХК сприяє захисту від пошкодження жовчних проток гідрофобними ЖК і стимулює екскрецію всіх гепатотоксических компонентів; тим самим усуваються передумови для прояву ВХБ, улушаются параметри функції печінки. Крім того, УДХК знижує транспорт ЖК через трофобласт до плоду, що зменшує ймовірність розвитку його токсичної пошкодження. Зазвичай УДХК призначають в дозі 600-1000 мг / сут з одноразовим (перед сном) або дробовим прийомом. Найчастіше застосовується препарат Урсофальк, який призначається при ВХ всередину по 250 мг два-три рази на добу протягом тривалого періоду; можливо поєднання з Гепталом.

Адеметионин-1,4-бутандісульфонат (S-адеметионин, гептан) - біологічна речовина, що входить до складу тканин і рідких середовищ організму і бере участь в реакціях трансметилирования. Володіє антидепресивний і гепатопротекторної активністю. У ряді випадків, особливо при вираженій астенізація жінки, позитивний ефект спостерігається при застосуванні Гептани. Разом з тим при проведенні в 1990 р контрольованого подвійного сліпого дослідження ефективність даного препарату не була підтверджена. Гептани призначають в дозі 800 мг внутрішньовенно крапельно на 200,0 мл фізіологічного розчину протягом 5-10 діб. Надалі приймають всередину по 400 мг (одну таблетку) 2-4 рази на добу натщесерце.

Позитивний ефект спостерігається при застосуванні препарату артишоку (Хофітол). Переважно починати терапію з внутрішньовенного введення 6-12 мл препарату в 200,0 мл фізіологічного розчину протягом 6-12 діб, потім по 2 таблетки 3 рази на добу за 15-20 хв до їди. Терапію гепатопротекторами рослинного походження потрібно проводити обережно, з контролем активностітрансаміназ і АПТВ не рідше 2 разів на тиждень, оскільки їх застосування може призвести до наростання цитолитического синдрому і, як наслідок, до підвищеної кровоточивості, розвитку ДВЗ синдрому в ранньому післяпологовому періоді.

З метою профілактики кровотечі за кілька днів до пологів і в післяпологовому періоді доцільно призначення вітаміну К.

Застосовувалися раніше в лікарської терапії ВХБ антигістамінні препарати, іонообмінні смоли, фенобарбітал не набули широкого поширення через сумнівну ефективності та наявності несприятливих реакцій.

Прийом дексаметазону при доброякісному перебігу ВХБ нормалізує рівень ЖК і трансаміназ, значно знижує свербіж. У той же час, з урахуванням системності ефектів глюкокортикоїдів, його використання вимагає подальшого всебічного вивчення та обговорення.

З огляду на серйозність ускладнень ВХБ для плода розродження показано на 38 тижнів шляхом індукції пологів. Іноді при важкому холестазе, щоб уникнути перинатальної смертності, індукцію проводять на 36 тижнів. Необхідно ретельне спостереження за станом плоду; при його гіпоксії проводять дострокове розродження. Кесарів розтин в цій групі вагітних виконується частіше в зв'язку із загрозливою або почалася асфіксією плода. Розродження, як правило, призводить до зникнення симптомів ВХБ.

Цій важливій клінічної проблеми довгий час не приділяли належної уваги. Вважалося, що свербіж - це природний симптом, що супроводжує вагітність.

З огляду на вищевикладене, можна зробити висновок, що ВХБ значно підвищує ризик недоношеності, РДС, гіпоксії плода, сприяє розвитку і прояву ряду інших захворювань у матері. Подальше вивчення цієї теми допоможе розібратися в механізмах розвитку даного стану і визначити нові перспективні шляхи профілактики та лікування ВХБ.

література

1. Блюгер А.Ф. Основи гепатології. - Рига: Звайгзне, 1975. - 441 с.
2. Горшкова З.А. Внутрішньопечінковий холестаз вагітних // Medicus Amicus. - № 5. - 2005.
3. Григор'єв П.Я., Яковенко Е.П. Внутрішньопечінковий холестаз при хворобах печінки: від діагнозу до лікування // Лікуючий лікар. - № 6. - 1999.
4. Логінов А.С., Блок Ю.Є. Хронічні гепатити та цирози печінки. - М .: Медицина, 1987. - 269 с.
5. Подимова С.Д. Хвороби печінкі. - М., 1998. - С. 622-627.
6. Ричнев В.Є. Холестази і жовтяниці у вагітних. - Воронеж: Изд-во Воронезького університету, 1981. - 96 с.
7. Тимофєєва Т.В., Петрищев М.М., Зайнуліна М.С., Мухіна І.М. До питання про холестазе вагітних // Журнал' акушерства і женскіх' бол'зней. - 2001. - Випуск 2.
8. Шехтман М.М. Керівництво по екстрагенітальної патології у вагітних. - М., 1999. - С. 268-273.
9. Ahfleld F. Berichteund Arbeiten aus der Geburtshilflich Gynaekologischen Klinik zu Giessen 1881 1882. Mit Beitragen von F. Marchand / Leipzig, Grunow, 1883. - S. 148.
10. Davidson KM Intrahepatic cholestasis of pregnancy // Semin. Perinatol. - 1998. - Vol. 22. - P. 104-111.
11. Enrico Zecca et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Neonatal Respiratory Distress Syndrome, Pediatrics. May 2006; 117: 1669-1672.
12. Lammert F., Marschall HU, Glantz A., Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnacy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol; 33: 1012-1021 (2000).
13. Reyes H. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen related disease // Semin. Liver Di. - 1993. - Vol. 13. - P. 289-301.
14. Roponen A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy - genetic background, epidemiology and hepatobiliary consequences. Academic Dissertation. Helsinki University Central Hospital. May 19, 2006 - P. 10, 22-25, 42.

Читайте також