Антибіотики в терапії вугрової хвороби: проблема раціонального вибору

Міноциклін (Мінолексін®) - високоефективний препарат для лікування папуло-пустульозні запальних акне среднетяжелой ступеня. Міноциклін добре поєднується з зовнішніми методами терапії і підвищує її ефективність. Його можна призначати і дорослим, і дітям (дозволений до застосування з 8 років). Гнучке дозування (50/100 мг / добу) дозволяє використовувати препарат тривалий час.

Мал. 1. комедональние форма акне (1-я ступінь тяжкості)

Мал. 2. Папуло-пустулезная форма акне (2-я ступінь тяжкості)

Мал. 3. Вузлувата форма акне (3-й ступінь тяжкості)

Таблиця. Системні антибіотики в лікуванні акне

З проблемою вугрових висипань в предпубертатном або пубертатному періоді стикається практично кожна людина. У одних поява акне носить транзиторний характер, в інших захворювання набуває тривалий, важкий перебіг. Пік захворюваності припадає на 15-16 років. В пубертатному періоді акне виявляється у 90% дівчат і у 100% юнаків. У дівчат вугри з'являються раніше, у юнаків пізніше і носять більш поширений і важкий характер. Так, в 12-річному віці акне спостерігаються у 37,1% дівчаток і 15,4% хлопчиків, а в 16-річному - у 38,8 і 53,3% відповідно. Вугрової хвороба в підлітковому періоді називається acne vulgaris. У більшості людей після 25-28 років прояви акне поступово стихають, і активний запальний процес завершується, часто залишаючи виражені в тій чи іншій мірі косметичні дефекти (постакне) [1-6].

Вугрові висипання можуть бути присутніми або вперше з'являтися у дорослих (acne adultorum). У 20% жінок за кілька днів до початку менструацій відзначається регулярна поява папули-пустульозні висипань і їх поступове зникнення протягом 5-7 днів на початку наступного менструального циклу. У низки пацієнтів вугрі може існувати постійно у вигляді папули-пустульозні, рідше узловато-кістозних висипань (acne tarda). В останнє десятиліття намітилася тенденція до зростання числа пацієнтів, переважно жінок, у яких дебют вугрових висипань доводиться на більш пізній вік - 25 років і старше. Наприклад, в США з 1990 по 1999 р середній вік хворих акне збільшився з 26,5 до 40,5 року. Деякі автори підкреслюють, що в підлітковому віці захворюваність акне практично однакова серед обох статей, в той час як пізні вугри властиві в основному жінкам [3-6].

Згідно з результатами численних досліджень, розвиток і перебіг дерматозу багато в чому залежить від генетичної (сімейної) схильності, а також від типу, кольору шкіри, національних особливостей. Акне - це генетично обумовлене спадкове мультифакторіальних захворювання з високим сімейним накопиченням (50%). Генетичні порушення визначають перебіг захворювання і детермінують тип секреції, кількість, розміри, чутливість рецепторів себоцітов до різних агентам. Так, в багатоцентровому рандомізованому дослідженні, проведеному в США і Великобританії на монозиготних і дизиготних близнюків з акне і без проявів вугрових висипань, було встановлено, що в 81% випадків провідну роль у розвитку дерматозу грають генетичні фактори і лише в 19% випадків простежується залежність захворювання від чинників навколишнього середовища.

Y. Pang, що обстежив 445 пацієнтів (238 з вугрові висипання різної локалізації та 207 - без них), виявив, що число CAG-повторів в гені андрогенного рецептора і специфічні гаплотипи пов'язані з ризиком розвитку акне і, отже, можуть розглядатися як достовірний маркер схильності до даного захворювання [7]. Вивчення розподілу акне за ступенем тяжкості серед різних популяцій також вказує на етнічні особливості захворювання. Дерматоз рідше розвивається і протікає в легшій формі у японців і китайців. У осіб європеоїдної раси, навпаки, відзначається висока частота виявлення й більш важкий перебіг захворювання [8-10].

В даний час виділяють чотири головних патогенетичних механізми, що беруть участь в розвитку акне. Ініціальним ланкою виступає спадково обумовлена ​​гіперандрогенія (ГА). Вона може проявлятися у вигляді абсолютного збільшення кількості андрогенів (тестостерон, дегідроепіандростерон-сульфат, 17-гідроксіпрогестерон і ін.) Або підвищеної чутливості рецепторів до нормального, рідше зниженим кількістю андрогенів. Тобто умовно можна виділити абсолютну і відносну ГА. Стан абсолютної ГА зазвичай спостерігається у жінок і пов'язане з ендокринною патологією (синдром полікістозних яєчників, некласична форма вродженої дисфункції кори надниркових залоз, пухлини яєчників і / або наднирників). Причиною відносної ГА є підвищення активності ферменту 5-альфа-редуктази 1-го типу, яка переводить тестостерон в більш активний метаболіт дегидротестостерон - безпосередній стимулятор проліферації і дозрівання себоцітов [11, 12].

ГА надає стимулюючу дію на сальні залози, збільшуючи обсяг шкірного сала. Продукція шкірного сала при легкому ступені акне збільшується в 1,3 рази, при середній - в 1,7 рази, при тяжкій - в 1,9 рази. Крім того, у хворих акне сальних залоз більше, ніж у здорових людей. У збільшеному обсязі шкірного сала знижується концентрація незамінною альфа-ліноленової кислоти - основного регулятора диференціювання кератиноцитів протоки сально-волосяного фолікула (СВФ) - і збільшується експресія ферменту трансглутамінази. В кінцевому підсумку це призводить до фолікулярному гіперкертозу і закриття протоки СВФ з утворенням відкритих (чорні вугри) і закритих (білі вугри) комедонов в залежності від рівня обтурації СВФ. Обтурація комедоном протоки СВФ створює сприятливі умови для розмноження патогенних мікроорганізмів - факультативи анаеробів Propionibacterium acnes і P. granulosum, а також інших представників сапрофітної і умовно патогенної мікрофлори (Staphylococcus epidermidis, St. aureus,

Pityrosporum ovale) [13, 14].

Антигени мікроорганізмів залучають до СВФ з периферичної крові мононуклеарние фагоцити і нейтрофіли, які продукують інтерлейкіни 1-альфа, 1 і 8-бета, фактор некрозу пухлини альфа, стимулюють систему комплементу. Ці прозапальні цитокіни активують фермент циклооксигеназу. У підсумку з арахідонової кислоти утворюється головний медіатор запалення - лейкотриен В₄, стимулюючий вивільнення гідролітичних ферментів і монооксиду азоту з нейтрофілів, Т-лімфоцитів, моноцитів і еозинофілів. Руйнування стінки сальної залози з виходом її вмісту в дерму обумовлює процес запалення - утворення папул, пустул, вузлів і кіст. Результати досліджень свідчать, що P. acnes може активувати експресію Toll-подібних рецепторів (Toll-like receptor, TLR; на сьогоднішній день описано понад 11 типів), що призводить до запальної реакції при акне. P. acnes активує TLR2 і TLR4, які в свою чергу стимулюють вироблення прозапальних цитокінів. Крім того, при акне підвищується рівень антимікробних пептидів - бета-дефензіни і кателецідіна. У недавніх дослідженнях було виявлено, що P. acnes може активувати систему інсуліноподібний фактор росту (ІФР) 1 і рецептора ІФР 1-го типу (IGF1 / IGF-R1) в епідермісі, діючи як інсулін, і сприяє проліферації кератиноцитів [15-17] .

Протягом акне погіршують [1, 5]:

У теперішній час встановлено, що в патогенезі акне особливу роль грають нейропептиди - біологічно активні речовини білкової природи, які виділяються нервовими закінченнями у відповідь на різні стимули. Досить добре вивчено вплив одного з таких речовин - субстанції Р. Показано, що субстанція Р впливає як на розподіл, так і на диференціювання клітин сальної залози. Шкіра людей, схильних до акне, характеризується великою кількістю нервових закінчень, збільшеним числом нервів, здатних секретувати субстанцію Р, а також великим числом огрядних клітин. Ці дослідження дозволяють запропонувати один з механізмів взаємозв'язку емоційних стресів із загостреннями вугрової хвороби. Останнім часом з'явилися публікації про вплив харчових продуктів на розвиток вугрових висипань. Продукти зі значним вмістом цукру і інших вуглеводів, збільшуючи рівень глікемічний навантаження, впливають на концентрацію інсуліну і ІФР-1, які здатні підвищувати концентрацію основних андрогенів в плазмі крові. Останні в свою чергу можуть запустити каскад реакцій, що призводять до утворення вугрових висипань на шкірі [18]. У зарубіжних дослідженнях було показано, що куріння є головним фактором у розвитку комедональние акне у жінок. Зв'язок куріння з розвитком незапальних вугрів пояснюється тим, що нікотин збільшує продукцію шкірного сала і знижує концентрацію вітаміну Е [19, 20].

Акне відноситься до особливої ​​групи шкірних захворювань - психосоматичних дерматозів, де велика роль психоемоційних порушень, пов'язаних з дефектом зовнішності. Прояв дерматозу, що локалізується на відкритих ділянках шкіри - обличчі, верхній половині грудей, спині у вигляді яскраво-запальних папуло-пустульозні елементів, що закінчуються утворенням численних рубців і гіперпігментацій, часто спотворює зовнішній вигляд пацієнтів і викликає крім фізичних глибокі психічні страждання.

У дослідженні, проведеному W. Bodermer, виявлено, що у 40% пацієнтів внаслідок шкірного захворювання, що супроводжується косметичними дефектами, знижується соціальний статус. Крім цього такі дефекти негативно позначаються на професійній діяльності пацієнтів [21].

Згідно з даними літератури тривога і депресія - найбільш часті реакції хворих на шкірне захворювання. За даними

U. Stangier, коморбидность дерматологічної патології з розладами депресивного спектру становить 59-77%, тривожного 6-30% [22].

На підставі проведеного анкетування членів Британської асоціації дерматологів було встановлено, що певний вид дерматозу збільшує ризик суїцидальних спроб [23]. Елементи самоповреждающему поведінки, в ряді випадків призвів до завершеного суїциду, частіше спостерігалися при акне, псоріазі, екземі і кропивниці. W. Вowe і співавт. детально описали дісморфофобіческіе розлади (переконаність в наявності фізичного недоліку або каліцтва) у пацієнтів з акне, підкресливши, що такі хворі мають високий ризик спроб самогубства, а також становлять загрозу для своїх лікуючих лікарів [24].

Серед пацієнтів з акне багато (64%) непрацюючих жінок і жінок з невлаштованим особистим життям, незадоволених своїм соціальним статусом. У жінок з вугрові висипання відзначений більш високий рівень тривожності в порівнянні з чоловіками. У чоловіків з папуло-пустульозні акне більш виражена тривожна симптоматика, у жінок - депресивні розлади [24-26].

В основі успішного лікування акне лежать 5 принципів:

1. зниження підвищеної секреції шкірного сала;
2. нормалізація циклу зроговіння клітин;
3. ерадикація P. acnes;
4. зняття запалення;

5. видалення структур, що закупорюють пори.

Вибір методів лікування грунтується на адекватної клінічної оцінці ступеня тяжкості захворювання, характеру висипань, типу шкіри, наявності супутньої патології [27].

Загальновизнаною класифікації акне до сих пір не розроблено. Існує безліч класифікацій вугрової висипки. У дерматологічній практиці частіше використовується класифікація, запропонована Американською академією дерматології (American Academy of Dermatology), в модифікації М.А. Самгіна і С.А. Монахова. Відповідно до цієї класифікації розрізняють наступні ступені тяжкості акне [13]:

Серед клінічних проявів вугрової хвороби частіше (в 70-80% випадків) зустрічається середньо-важка - папули-пустульозний форма. Легка комедональние форма і найважче прояв акне - конглобатні вугри - відзначаються значно рідше (у 15-20% хворих).

Таким чином, базовими препаратами протягом 30 років у більшості пацієнтів з акне залишаються антибіотики системного і зовнішнього застосування. Вони надають бактеріостатичну дію на P. acnes за рахунок пригнічення синтезу бактеріальних білків. Ці препарати найбільш ефективні в запальної стадії акне. Механізм їх протизапальної дії наступний: придушення P. acnes призводить до зменшення концентрації вільних жирних кислот (до 50% від початкового рівня) в шкірному салі і екстрацелюлярний липаз, препарати інгібують хемотаксис нейтрофілів і активність прозапальних цитокінів та металлопротеаз [1, 4, 6, 7 , 28, 29].

При лікуванні акне антибіотиками необхідно дотримуватися наступних рекомендацій [28].

Для лікування акне використовуються системні антибіотики - міноціклін, доксициклін, тетрациклін та еритроміцин (див. Таблицю).

Тетрациклін та макроліди, особливо еритроміцин, здатні викликати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (дискомфорт, нудота, диспепсія, дисбактеріоз). Наслідком дисбактеріозу можуть бути також грамнегативний фолікуліт і пітіроспорума-фолікуліт. Тетрацикліну, особливо доксицикліну, властиві фототоксичні реакції. Однак на сьогоднішній день основною проблемою тривалої антибіотикотерапії є зростаюча антибіотикорезистентності мікробної флори. Так, до широкого впровадження в практику місцевих антибіотиків випадки стійкості

P. acnes відзначалися вкрай рідко. Активне використання зовнішніх лікарських засобів з еритроміцином і кліндаміцином в лікуванні акне призвело до розвитку резистентності P. acnes до цих препаратів. За узагальненими за 20 років даними (з 1976 по 1996 г.), вона виросла з 0 до 62%. Випадки резистентності P. acnes до макролідів (еритроміцин) і ліндаміцінам (кліндаміцин) були зафіксовані в США, Європі, Австралії, на Далекому Сході. Через тривале і не завжди раціонального застосування антибіотиків P. acnes і P. granulosum придбали стійкість до макролідів (мутація в локусі 23S p-РНК) і тетрацикліну (мутація в локусі 16S p-РНК) [7, 28, 29].

У 2006 р FDA (Food and Drug Administration - Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (США)) схвалив нові розширені рекомендації щодо застосування міноцікліна в терапії вугрової хвороби. Ці рекомендації дозволили істотно нівелювати деякі дозозалежні побічні реакції (вестибулопатія, нудота, блювота, запаморочення, рідкісні аутоімунні реакції), а також виробити гнучкий режим дозування. Останні рекомендовані режими лікування акне: міноціклін в дозі 50-100 мг 1-2 рази на день за старою схемою або в дозі 1 мг / кг щодня згідно з новими рекомендаціями [30].

Проведені дослідження показали, що міноціклін активніше проникає в жирові фолікули і пригнічує ріст P. acnes швидше, ніж тетрациклін та еритроміцин. Крім того, на відміну від тетрацикліну міноціклін можна застосовувати з їжею, що дозволяє пацієнтам краще дотримуватися режиму лікування і покращує комплаєнс [29].

L. Maffeis і S. Veraldi відзначають, що міноціклін високоефективний щодо широкого спектра аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, в тому числі P. acnes. У дослідженні, проведеному в Тоямском медичному і фармацевтичному університеті (Toyama Medical & Pharmaceutical Universitу, Японія), було встановлено, що міноціклін ефективно пригнічує синтез P. granulosum - мікроорганізму, також часто зустрічається при акне. L. Maffeis і S. Veraldi особливо підкреслюють, що резистентність патогенних мікроорганізмів до Міноциклін становить менше 5%. Ефективність міноцікліна в терапії акне пояснюється його високою ліпофільність, що сприяє його активному проникненню в сальні залози і накопичення в пілосебоцітном комплексі. Міноциклін надає також протизапальну дію, зумовлену пригніченням нейтрофильного хемотаксиса, ингибицией прозапальних цитокінів і придушенням в шкірному салі синтезу вільних жирних кислот і бактеріальних ліпаз [30, 31].

У дослідженні F. Ochsendorf було показано, що резистентність антимікробної флори до препаратів групи тетрацикліну становить 20%, а еритроміцину - 50%. При цьому доксициклін та міноціклін, володіючи великим періодом напіврозпаду в порівнянні з тетрацикліном, викликають менше побічних ефектів. Найкращу фармакокінетику серед препаратів тетрациклінового ряду демонструє міноціклін. При його призначенні побічні ефекти реєструються рідко. При необхідності системні антибіотики можна комбінувати з топічеськимі ретіноїдамі або БПО [32].

В ІНШОМУ дослідженні порівнювалі ефективність міноцікліна и лімецікліна в лікуванні папуло-пустульозні форм вугрової хвороби. У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні брали участь 86 пацієнтів обох статей з акне СЕРЕДНЯ ступенів тяжкості. Пацієнті були розділені на 3 групи: в 1-й групі прізначалі лімеціклін в дозі 300 мг в день в течение 12 тіжнів, у 2-й - міноціклін (Мінолексін®) в дозі 50 мг Щодня в течение 12 тіжнів, в 3-й - міноціклін ( Мінолексін®) 100 мг в день в течение 4 тіжнів, потім 50 мг щодня в течение 8 тіжнів. Ефективність терапії оцінювали 1 раз в 3 тижні за допомогою підрахунку акне-елементів, а також методу подвійного проточної цитометрії. Максимальний клінічний ефект від терапії (регрес папуло-пустульозні висипань і зменшення бактеріального обсіменіння) спостерігався у пацієнтів 3-ї групи, а мінімальний - у хворих 1-ї групи [33].

HP Gollnick, K. Graupe, RP Zaumseil провели відкрите рандомізоване дослідження в порівнянні ефективності изотретиноина і комбінації перорального міноцікліна в поєднанні з 20% -ним кремом азелаїнової кислоти при важких формах акне. У дослідженні взяли участь 85 пацієнтів з конглобатні акне і важкою формою папуло-пустульозні акне з одиничними вузлами. Пацієнти були розділені на 2 групи: 1-а група (50 пацієнтів) отримувала міноціклін (Мінолексін®) в комбінації з 20% -ної азелаиновой кислотою в формі крему, 2-я (35 пацієнтів) - ізотретиноїн в якості монотерапії. Терапію проводили протягом 6 місяців. В цілому лікування виявилося ефективним в обох групах. Комбінована терапія була трохи менш ефективна в порівнянні з прийомом изотретиноина. У 1-й групі середній регрес комедонов досяг 70%, папул і пустул - 88%, узловато-інфільтративних елементів - 100%. У 2-й групі кількість комедонов зменшилася на 83%, папул і пустул - на 97%, узловато-інфільтративних елементів - на 100%. Однак комбіновану терапію пацієнти переносили краще, ніж терапію ізотретиноїном. Частота системних побічних ефектів при комбінованій терапії була значно нижче - 8% (в основному шлунково-кишкові симптоми) в порівнянні з 14,3% в групі хворих, які отримували изотретиноин. Частота місцевих побічних ефектів була значно нижче у хворих при використанні міноцікліна і азелаїнової кислоти - 36,5 проти 65,7% - і виявлялася в основному непостійним палінням і свербінням легкої або помірної інтенсивності. Автори роблять висновок, що терапія 20% -ним кремом азелаїнової кислоти в поєднанні з пероральним Міноциклін високоефективна в лікуванні важких форм акне. Подібна терапія краще переноситься, викликає менше побічних реакцій у порівнянні з терапією ізотретиноїном, зокрема не має тератогенного ефекту [34].

Таким чином, Мінолексін® (міноціклін) є високоефективним препаратом для лікування папуло-пустульозні запальних акне середньо-важкого ступеня. Препарат можна призначати дорослим і підліткам (дозволений до застосування з 8 років). Мінолексін® (міноціклін) ефективний щодо широкого спектра грампозитивних і грамнегативних бактерій, в тому числі P. acnes і P. granulosum, і має виражену протизапальну дію. Препарат добре поєднується з зовнішніми методами протівоугревие терапії - БПО, азелаиновой кислотою, ретиноїдами, що покращує ефективність протівоугревие терапії. Можливість індивідуального підбору режиму прийому препарату (гнучке дозування Мінолексіна (міноціклін) 50/100 мг в день) дозволяє використовувати його тривалий час, мінімізуючи кількість побічних ефектів. Препарат можна застосовувати з їжею, завдяки чому пацієнти краще дотримуються режиму терапії і зберігають прихильність до лікування.