Більше не варто використовувати антибіотикотерапію для лікування акне. дискусійне пропозицію

1. анотація
2. Вступ
3. Реальність проблеми антибіотикорезистентності і збільшення зростання супербактерій
4. механізми резистентності
5. Сторони, відповідальні за резистентність до антибіотиків
6. Обгрунтування для виключення використання антибіотиків при лікуванні акне
7. Висновки

Автори: Muneeza Muhammad, бакалавр наук; д-р Ted Rosen

анотація

Проведення антибіотикотерапії, особливо тривалої, де факто стало стандартом лікування акне (і розацеа). Проте, світ зараз переживає кризу в галузі охорони здоров'я, пов'язаний з широко поширеною проблемою стійкості бактерій до антибіотиків. Автори надають сучасні докази того, що дерматологи повинні радикально переглянути свої погляди щодо відходу від стандартної процедури лікування акне в сторону зменшення або повного припинення регулярного прийому антибіотиків при акне.

Вступ

На початку 20-го століття інфекція була основною причиною смертності у всьому світі і концепція антибіотикотерапії займала розуми багатьох вчених того часу. Сучасна медицина досягла значних досягнень з моменту відкриття Олександром Флемінгом пеніциліну в 1928 році. Підвищення обізнаності громадськості про здоров'я, широка доступність і використання імунізації, найкраща санітарно-гігієнічна практика та широке застосування безлічі антибіотиків призвело до того, що в 21 столітті смертність від інфекцій вийшла на четверте місце. Антибіотики є потужними препаратами, які можуть обмежувати зростання та приводити до загибелі бактерій. Однак одночасно з широким використанням антибіотиків виникла нова дуже серйозна проблема, пов'язана з розвитком стійкості до антибіотиків. Дійсно, антибіотикорезистентності стала серйозною проблемою громадської охорони здоров'я в сучасній медицині. Резистентні до ліків організми часто вимагають застосування антибіотиків другого або навіть третього покоління, які є більш дорогими, мають менш сприятливими профілями побічних ефектів і можуть бути недоступні в багатьох країнах світу. Зі зменшенням числа нових антибіотиків, що надходять на медичний ринок, проблема антибіотикорезистентності посилюється. У дерматології тривале застосування антибіотиків для лікування акне стало звичайним стандартом лікування. У світлі з'явилася загрози громадській охороні здоров'я у вигляді стійкості до антибіотиків, чи можливо дерматологів зменшити свою залежність від таких препаратів і свідомо відійти від використання антибіотиків на користь інших методів лікування акне?

Реальність проблеми антибіотикорезистентності і збільшення зростання супербактерій

Численні повідомлення недавнього часу свідчать про те, що все більше число інфекцій стали погано виліковні в зв'язку з проблемою антибіотикорезистентності. Одним із прикладів є добре відомі штами метицилін-стійкого золотистого стафілокока (MRSA). Незважаючи на те, що MRSA в першу чергу, викликає інфекції шкіри і м'яких тканин, зокрема, фурункули, він здатний викликати і небезпечні для життя захворювання, до яких відноситься пневмонія, менінгіт, остеомієліт, ендокардит і синдром токсичного шоку. [1] Для довгострокової терапії акне вульгаріс призначають багато пероральних препаратів першого ряду, що пригнічують позалікарняних штами MRSA (кліндаміцин, триметоприм-сульфаметоксазол і доксициклін). [1] Таким чином, лікування акне такими антибіотиками може теоретично викликати стафілококову резистентність проти цих препаратів першого ряду, [1] - що ставить під загрозу здоров'я як пацієнтів, так і суспільства в цілому.

механізми резистентності

Гени набувають резистентності до антибіотиків за допомогою чотирьох основних механізмів - спонтанних мутацій, коньюгации (передача плазміди), трансформації (передача вільної ДНК) або трансдукції (передача через віруси). Поширення може бути вертикальним (тобто від старого покоління до нового в рамках того ж виду) або горизонтальним (тобто у різних видів або навіть родів). При тривалому або неналежному використанні антибіотиків, антибіотикорезистентні штами мікроорганізмів селективно виживають в порівнянні з не-резистентними штамами, що призводить до домінування перших в мікро-середовищі.

Генетичні елементи надають бактеріям кілька методів резистентності. Деякі гени кодують ферменти, які змінюють або руйнують антибіотик. Інші активують або змінюють мішень ферментів або метаболічний процес, який руйнує антибіотик. Це призводить до того, що антибіотики не можуть розпізнати бактерії. Інші генетичні елементи зменшують проникність захисних бар'єрів мікроорганізму для антибіотика (знижують його надходження в клітину) або кодують білкові насоси, які беруть участь в елімінації антибіотика після його всмоктування.

Сторони, відповідальні за резистентність до антибіотиків

Існують чотири основні чинники, що сприяють розвитку бактеріальної антибіотикорезистентності: фармацевтична промисловість, сільське господарство і тваринницька промисловість, пацієнти і медичні працівники. У зв'язку із зростанням стійкості до антибіотиків для лікування високовірулентних патогенних мікроорганізмів повинні розроблятися нові лікарські засоби, проте кількість нових антибактеріальних препаратів, які отримують схвалення Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США, різко скоротилося. Кількість системних антибактеріальних препаратів, схвалених FDA з 1983 по лютий 2007 року, скоротилося на 75%. Вражаюче, але витрати на розробку нових лікарських препаратів гальмує фармацевтичний інвестиційний бізнес. Витрати на розвиток одного системного препарату може варіювати в межах $ 3,7- $ 11,8 млрд. Доларів, що включають, в тому числі, роки фундаментальних клінічних досліджень, доклінічні та клінічні випробування. [10] Значне зниження впровадження нових антибіотиків протікає паралельно з великим зниженням відкриттів в області боротьби з інфекційними ускладненнями і розробкою лікарських засобів. З 13 світових фармацевтичних лідерів тільки у 5 є програми розробок антибактеріальних препаратів, тоді як кількість досліджень антибактеріальних препаратів фази 2 або 3 залишається гнітюче низьким. [2]

Сільське господарство і тваринницька промисловість зазвичай використовують профілактичне призначення антибіотиків у тваринництві та для обробки фруктів. Використання антибактеріальних сполук в таких умовах призводить до постійного селективного тиску на виживання резистентних штамів і сприяє розвитку глобальної резистентності. [11]

Пацієнти і медики також сприяють збільшенню проблеми. Пацієнти часто зберігають невикористані антибіотики і діляться ними з друзями, родичами, сусідами і колегами, або використовують їх не за призначенням, таким чином, розширюючи резервуар мікробної стійкості. Нерідко медичні працівники призначають антибіотики, коли для них немає показань, використовують неправильну дозу або тривалість лікування, часто застосовують антибіотики для лікування хронічних захворювань протягом тривалого періоду часу. Всі ці методи можуть підвищити ризик виникнення резистентних штамів мікроорганізмів.

У дерматології при наявності у пацієнтів акне і розацеа регулярно призначаються антибіотики. Антибіотики призначають протягом тривалих періодів часу, особливо при лікуванні акне і розацеа, часто більше 6 місяців. Антибіотиками лікують і багато неінфекційні захворювання, такі як хвороба Хейлі-Хейлі, висівковий лишай, рожевий лишай, хронічний висівковий лишай, гідраденіт і синдром Гужеро Карто. Незважаючи на те, що за загальним визнанням дерматологи можуть впливати на багато факторів, що викликають запалення, велику роль вони відіграють в поширенні резистентності до протимікробних препаратів.

Обгрунтування для виключення використання антибіотиків при лікуванні акне

Досягнення успіху в зниженні резистентності до протимікробних препаратів вимагає комплексного і багатогранного підходу, в тому числі підвищеного спостереження за мікроорганізмами, більш розумного використання протимікробних препаратів в медицині, сільському господарстві та тваринництві; проведення наукових досліджень, спрямованих на вивчення мікроорганізмів і механізми розвитку резистентності; розробку нових антибіотиків і вакцин, також як і швидку санітарну діагностику; і, найголовніше, відмова від широкого призначення антибіотиків [12] Останній пункт служить вказівкою для дерматологів про відмову використання антибіотиків для лікування акне (і розацеа). Це твердження може здатися гіперболічним і екстремальним. Але в його світлі дерматологи повинні уважно розглядати кожен випадок призначення антибіотиків для лікування акне (або розацеа) через що виходить загрози глобального розвитку резистентності до протимікробних препаратів. Відзначимо також додаткові боку питань, що мають відношення до розгляду відмови від призначення антибіотиків в лікуванні акне.

Антибіотикотерапія і побічні ефекти

Антибіотики мають серйозні побічні ефекти і навіть їх короткочасне призначення може мати довгострокові наслідки. Псевдомембранозний коліт, що з'явився внаслідок застосування антибіотиків, змінює мікрофлору кишечника і дозволяє розмножуватися Clostridium difficile і виділяти токсини з цитопатическим впливом на слизову оболонку товстої кишки, в результаті чого може розвинутися гострий перитоніт, токсичний мегаколон і перфорація ободової кишки. [13]. Ці зміни кишкової флори зберігаються тривалий час і не обмежують лікування пацієнта. Досвід показує, що навіть 7-денний курс застосування кліндаміцину виявляє розвиток резистентності кишкової флори протягом 2 років після припинення терапії. [11]
Дослідження також показали, що зміни флори кишечника після використання тетрацикліну не обмежуються тільки пацієнтом, а також можуть призвести до розвитку резистентності шлунково-кишкової флори при близьких особистих контактах. [1].

Розростання на шкірі грамнегативних мікробів, таких як кишкова паличка (E.coli), Klebsiella, Proteus або Enterobacter, є ще одним потенційним побічним ефектом тривалої антибактеріальної терапії. [14] В результаті цього може наступити розвиток грамнегативною фолікуліту, характеризується появою болючих, в'ялих вузликів. [14] Прийом тетрацикліну може привести до появи багатьох побічних ефектів, включаючи реакції гіперчутливості, такі як кропив'янка та DRESS-синдром (лікарська висип з еозинофілією і системними симптомами); дисхромії шкіри, зубів, ясен, неба, кон'юнктиви або склери, [15-18] розвитку псевдопухлини головного мозку і побічної дії на печінку, нирки і кров. Хоч це питання і є спірним, існуючі літературні дані дозволяють припустити, що застосування антибіотиків може бути пов'язано з розвитком запальних захворювань кишечника, особливо серед осіб з сімейною схильністю. [19-21] Чи справді гарантує рутинне застосування антибіотиків оптимальне співвідношення ризику і користі від їх використання, особливо в світлі існуючих альтернативних методів лікування, які пропонують подібні результати без потенційних побічних ефектів?

Широке поширення резистентності до Propionibacterium Acnes

В останні кілька десятиліть Propionibacterium Acnes стала стійкою до різних антибіотиків, що знижує їх ефективність в лікуванні акне. [1,22] При вивченні місцевого впливу перекису бензоїлу у 100% пацієнтів була висока ступінь резистентності мікроорагінізмов до еритроміцину до початку лікування, а також спостерігалася резистентність від середньої до високого ступеня до тетрацикліну, доксицикліну, Міноциклін і клиндамицину. [22]

Крім того, широке повсюдне поширення резистентності до Propionibacterium Acnes свідчить про марність перорального лікування антибіотиками. У таких країнах, як Мексика, [23] Швеція, [24] Франція, [25] Японія [26] і Сінгапур [27] існує високий рівень резистентності до таких антибіотиків, як азитроміцин, триметоприм - сульфаметоксазол, еритроміцин і кліндаміцин. Пацієнти, у яких є резистентні штами Propionibacterium Acnes, клінічно можуть бути рефрактерними до лікування через великої кількості бактерій, про що свідчить пряме експериментальне доказ цього твердження, нещодавно узагальнене Пателем і співавторами. [1]

Проблеми, що збільшують загальну резистентність

Застосування антибіотиків для лікування акне може погіршити і без того серйозну загальну резистентність до протимікробних препаратів. Дослідження показали, що резистентність піогенними стрептококів, що заселяють ротоглотки, обумовлена ​​застосуванням антибактеріальної терапії у пацієнтів з акне. [28] Крім того, проблема резистентних бактерій не обмежується пацієнтами, які отримують терапію. Контакти з пацієнтами, що страждають акне і які отримують лікування антибіотиками, демонструють значне збільшення поширеності і щільності резистентних штамів коагулазонегатівних стафілококів (CNS) в порівнянні з тими, у кого не було контакту з пацієнтами, що страждають акне. [29] коагулазонегатівних стафілокок може горизонтально передавати гени стійкості коагулазопозітівним стафілококів, таким як золотистого стафілококу, підкреслюючи стурбованість з приводу того, що дерматологи можуть викликати появу резистентності для MRSA. Це наражає на небезпеку не тільки пацієнтів, але і всього населення: чим довше резистентний коагулазонегатівних стафілокок колонізує шкіру, тим більша ймовірність поширення резистентності на гени інших бактерій [1].

Монотерапія перекисом бензоїлу не поступається антибіотиків

Перекис бензоїлу (BP) застосовується з 1930-х років завдяки своїм антибактеріальним, кератолитическим і комедолітіческім властивостями. [30] Дослідження, проведені у пацієнтів з акне легкого та середнього ступеня тяжкості, не виявили статистично значущих відмінностей між місцевим застосуванням 5% перекису бензоїлу два рази в день і пероральним прийомом доксицикліну по 100 мг 4 рази на день або інших тетрациклінів, таких як окситетрациклин і міноціклін. [30,31] Застосування перекису бензоїлу в проведених дослідженнях показало, що воно є найбільш економічно ефективним способом лікування акне. [31] У дослідженні, проведеному Лейденом і ін., Виявлено, що промивання акне 6% перекисом бензоїлу ефективно зменшує популяцію тетрациклін-резистентних штамів Propionibacterium Acnes вже через 1 тиждень після застосування; величина зниження склала> 1 логарифма через 2 тижні застосування і ≥ 2 логарифма після 3 тижнів застосування. [22] З урахуванням передбачуваного зниження ефективності тетрацикліну через існуючу резистентності Propionibacterium Acnes, агресивний режим застосування перекису бензоїлу може виявитися корисною терапією акне навіть у антибіотикорезистентних штамів Propionibacterium Acnes. [22, 31]

альтернативи антибіотикотерапії

Крім місцевої монотерапії за допомогою перекису бензоїлу, є багато доступних альтернативних методів лікування акне, які є зручними і ефективними, в тому числі, фізичні та терапевтичні методи, такі як світло високої інтенсивності, [32] фотодинамічна терапія, [33] термотерапія; [34] гормональна терапія у вигляді оральних контрацептивів, [35] спиронолактон; [36] субантімікробние дози доксицикліну, при яких використовуються не антимікробні, а протизапальні властивості антибіотика; [37] дапсон; [38] ізотретиноїн; цинк з никотинамидом або без нього [39] і місцеве застосування відбілюючих засобів. Ці кошти мають різні механізми дії, але, як було виявлено, значно знижують запальні і / або незапальні ураження при акне. Незважаючи на те, що потрібне проведення більшого числа експериментальних і клінічних досліджень, у більшості пацієнтів можна проводити успішне лікування акне, застосовуючи ці альтернативні методи і не вдаючись до використання антибіотиків.

Висновки

Оскільки бактеріальна резистентність до антибіотиків продовжує перетворюватися в серйозну глобальну загрозу, дуже важливо, щоб всі лікарі переглянули свої погляди на застосування антибіотиків, знаючи про потенційні шкідливі наслідки антибіотикотерапії, перерахованих вище. Дерматологи, що відмовляються від застосування антибіотиків для лікування акне (і розацеа), роблять перші відповідальні кроки в боротьбі з серйозною проблемою антибіотикорезистентності. Беручи до уваги численні можливі побічні ефекти антибіотиків, широке повсюдне поширення резистентності Propionibacterium Acnes; погіршення проблеми резистентності в цілому і доступність перекису бензоїлу, поряд з багатьма іншими альтернативними терапевтичними методами, ідея про те, що "більше не варто використовувати антибіотикотерапію для лікування акне" не повинна здатися неприйнятною для деяких з наших колег, а навпаки, повинна спонукати вдумливо ставитися до звичного призначення антибіотиків.

Список використаної літератури:

1.Patel M, Bowe WP, Heughebaert C, et al. The development of antimicrobial resistance due to the antibiotic treatment of acne vulgaris: a review. J Drugs Dermatol. 2012 Jun; 9 (6): 655-64.

2.Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Jan; 48 (1): 1-12.

3.Elemam A, Rahimian J, Mandell W. Infection with panresistant Klebsiella pneumoniae: a report of 2 cases and a brief review of the literature. Clin Infect Dis. 2009 Jul; 49 (2): 271-4.

4.Model dies after amputations. Seattle Times. http://seattletimes.com/html/nationworld/2008667914_wdig25.html. Last updated January 25, 2009. Accessed June 19, 2013.

5.Whiteman H, de Moura H. Brazilian amputee model dead at 20. CNN. www.cnn.com/2009/WORLD/americas/01/24/brazil.amputee.model/index.html. Last updated January 24, 2009. Accessed June 19, 2013.

6.Udwadia ZF, Amale RA, Ajbani KK et al. Totally drug-resistant tuberculosis in India. Clin Infect Dis. 2012 Feb; 54 (4): 579-81.

7.Ohnishi M, Golparian D, Shimuta K, et al. Is Neisseria gonorrhoeae initiating a future era of untreatable gonorrhea ?: detailed characterization of the first strain with high-level resistance to ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul; 55 (7): 3538-45.

8.Unemo M, Golparian D, Nicholas R, et al. High-level cefixime- and ceftriaxoneresistant Neisseria gonorrhoeae in France: novel penA mosaic allele in a successful international clone causes treatment failure. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar; 56 (3): 1273-80.

9.Welch TJ, Fricke WF, McDermott PF, et al. Multiple antimicrobial resistance in plague: an emerging public health risk. PLoS One. 2007 Mar; 2 (3): e309.

10.Herper M. The truly staggering cost of inventing new drugs. Forbes. www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/the-truly-staggering-costof-inventing-new-drugs/. Last updated February 2, 2010. Accessed June 19, 2013.

11.Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology. 2010 Nov; 156 (Pt 11): 3216-23.

12.Peters NK, Dixon DM, Holland SM, et al. The research agenda of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases for antimicrobial resistance. J Infect Dis. 2008 Apr; 197 (8): 1087-93.

13.Andréjak, M, Schmit JL, Tondriaux A. The clinical significance of antibioticassociated pseudomembranous colitis in the 1990s. Drug Saf. Тисячу дев'ятсот дев'яносто один Sep-Oct; 6 (5): 339-49

14.Boni R, Nehrhoff B. Treatmeat of gram-negative folliculitis in patients with acne. Am J Clin Dermatol. 2003 Apr; 4 (4): 273-6.

15.Rosen T, Hoffman TJ. Minocycline-induced discoloration of the permanent teeth. J Am Acad Dermatol. 1989 Sep; 21 (3Pt1): 569.

16.Katz J, Barak S, Shemer J, et al. Black tongue associated with minocycline therapy. Arch Dermatol. 1995 May; 131 (5): 620.

17.McAllum P, Slomovic A. Scleral and conjunctival pigmentation following minocycline therapy. Can J Ophthalmol. 2007 Aug; 42 (4): 626-7.

18.Wasel NR, Schloss EH, Lin AN. Minocycline-induced cutaneous pigmentation. J Cut Med Surg. 1998 Oct, 3 (2): 105-8.

19.Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, et al. Antibiotic exposure and IBD development among children: a population-based cohort study. Pediatrics. 2012 Oct; 130 (4): e794-803.

20.Shaw SY, Blanchard JF, Bernstein CN. Association between the use of antibiotics and new diagnoses of Crohn's disease and ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2011 Dec; 106 (12): 2133-42.

21.Margolis DJ, Fanelli M, Hoffstad O, et al. Potential association between the oral tetracycline class of antimicrobials used to treat acne and inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2010 Dec; 105 (12): 2610-16.

22.Leyden JJ, Wortzman M, Baldwin EK. Antibiotic-resistant Propionibacterium acnes suppressed by a benzoyl peroxide cleanser 6%. Cutis. 2008 Dec; 82 (6): 417-21.

23.González R, Welsh O, Ocampo J, et al. In vitro antimicrobial susceptibility of Propionibacterium acnes isolated from acne patients in northern Mexico. Int J Dermatol. 2010 Sep; 49 (9): 1003-7.

24.Oprica C, Emtestam L, Lapins J, et al. Antibiotic-resistant Propionibacterium acnes on the skin of patients with moderate to severe acne in Stockholm. Anaerobe. 2004 Jun; 10 (3): 155-64.

25.Dumont-Wallon G, Moyse D, Blouin E, et al. Bacterial resistance in French acne patients. Int J Dermatol. 2010 Mar; 49 (3): 283-8.

26.Ishida N, Nakaminami H, Noguchi N, et al. Antimicrobial susceptibilities of Propionibacterium acnes isolated from patients with acne vulgaris. Microbiol Immunol. 2008 Dec; 52 (12): 621-4.

27.Tan HH, Tan AW, Barkham T, et al. Community-based study of acne vulgaris in adolescents in Singapore. Br J Dermatol. 2007 Sep; 157 (3): 547-51.

28.Levy RM, Huang EY, Roling D, et al. Effect of antibiotics on the oropharyngeal flora in patients with acne. Arch Dermatol. 2003 Apr; 139 (4): 467-71.

29.Miller YW, Eady EA, Lacey RW, et al. Sequential antibiotic therapy for acne promotes the carriage of resistant staphylococci on the skin of contacts. J Antimicrob Chemother. 1996 Nov; 38 (5): 829-37.

30.Mareledwane NG. A randomized, open-label, comparative study of oral doxycycline 100 mg vs. 5% topical benzoyl peroxide in the treatment of mild to moderate acne vulgaris. Int J Dermatol. 2006 Dec; 45 (12): 1438-9.

31.Ozolins M, Eady EA, Avery AJ, et al. Comparison of five antimicrobial regimens for treatment of mild to moderate inflammatory facial acne vulgaris in the community: randomised controlled trial. Lancet. 2004 Dec; 364 (9452): 2188-95.

32.Hamilton FL, Car J, Lyons C, et al. Laser and other light therapies for the treatment of acne vulgaris: systematic review. Br J Dermatol. 2009 Jun; 160 (6): 1273-85.

33.Sakamoto FH, Lopes JD, Anderson RR. Photodynamic therapy for acne vulgaris: a critical review from basics to clinical practice: part I. Acne vulgaris: when and why consider photodynamic therapy? J Amer Acad Dermatol. 2010 Aug; 63 (2): 183-93.

34.Badgwell Doherty C, Doherty SD, Rosen T. Thermotherapy in dermatologic infections. J Amer Acad Dermatol. 2010 Jun; 62 (6): 909-27.

35.Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8; (3): CD004425.

36.Saint-Jean M, Ballanger F, Nguyen JM, et al. Importance of spironolactone in the treatment of acne in adult women. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 Dec; 25 (12): 1480-1.

37.Toossi P, Farshchian M, Malekzad F, et al. Subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate facial acne. J Drugs Dermatol. 2008 Dec; 7 (12): 1149-52.

38.Kaminsky A. Less common methods to treat acne. Dermatology. 2003; 206 (1): 68-73.

39.James KA, Burkhart CN, Morrell DS. Emerging drugs for acne. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Dec; 14 (4): 649-59.

Skin Therapy Letter. 2013; 18 (5) © 2013 SkinCareGuide.com