CONSILIUM-MEDICUM :: Том 09 / N 3/2007

Вступ
Гострі інфекції верхніх дихальних шляхів є найбільш частими захворюваннями в амбулаторній практиці, з якими зустрічаються не тільки отоларингологи, але терапевти і педіатри. У більшості випадків при цих інфекціях лікарі призначають системні антибіотики. У медичній практиці на частку гострих респіраторних інфекцій припадає близько 75% призначень системних антибіотиків [1, 2]. При цьому не всі гострі інфекції верхніх дихальних шляхів мають бактеріальну етіологію. Частина інфекцій викликаються вірусами, на які системні антибіотики не діють. За даними різних фармакоепідеміологіческіх досліджень, в 20-50% випадків гострих респіраторних інфекцій призначення системних антибіотиків визнано невиправданим [2-4].
Переоцінка практичними лікарями ефекту системних антибіотиків при гострих інфекціях верхніх дихальних шляхів пояснюється високою частотою спонтанного одужання пацієнтів при цих інфекціях і помилкова думка, що системні антибіотики запобігають розвитку бактеріальної суперінфекції при вірусних захворюваннях [2, 3, 5].
Ступінь неадекватності призначення системних антибіотиків при гострих респіраторних інфекціях різна. Призначення системних антибіотиків при застуді або гострих респіраторних вірусних інфекціях (ГРВІ), гострому ларингіті, трахеїті, бронхіті і риніті майже завжди не виправдано, так як в більшості випадків це - вірусні інфекції. У той же час призначення системних антибіотиків при гострому синуситі і фарингіті в ряді випадків виправдане, однак має бути вагомо обгрунтовано.
Можна виділити потенційну користь і шкоду призначення системних антибіотиків при гострих інфекціях верхніх дихальних шляхів, що характеризуються високим рівнем спонтанного одужання (табл. 1).
У плацебо-контрольованих дослідженнях у дорослих пацієнтів і дітей з гострими інфекціями верхніх дихальних шляхів істотних переваг системних антибіотиків, як в частоті одужання, так і в терміни зникнення симптомів захворювання, виявлено не було [2, 6-8]. Доведено, що системні антибіотики при вірусних інфекціях верхніх дихальних шляхів не запобігають бактеріальні ускладнення, такі як пневмонія або гострий середній отит. Деякі серйозні ускладнення гострого риносинуситу, такі як менінгіт і абсцес мозку, дуже рідкісні, і в даний час відсутні дані, що підтверджують ефективність системних антибіотиків в профілактиці розвитку цих ускладнень [7, 9].
Якщо користь від застосування системних антибіотиків при багатьох гострих респіраторних інфекціях здається сумнівною, то потенційна шкода невиправданої системної антибіотикотерапії складно переоцінити. Побічні ефекти на тлі застосування системних антибіотиків спостерігаються нерідко, особливо з боку шлунка і кишечника. Деякі побічні ефекти потенційно життєво небезпечних - зокрема, подовження інтервалу QT, що спостерігається при застосуванні макролідів і деяких фторхінолонів. Алергічні реакції при застосуванні пеніцилінів мають місце приблизно в 5%. Деякі алергічні реакції спостерігаються рідко, але потенційно фатальні - наприклад, синдром Стівенса-Джонсона на тлі застосування ко-тримоксазол. Нарешті, надмірне застосування системних антибіотиків сприяє виникненню і поширенню в популяції резистентних штамів мікроорганізму, зокрема найбільш значущих респіраторних патогенів - Streptococcus pneumoniae і Streptococcus pyogenes [2, 10, 11].
Етіологія і патофізіологія
Збудниками гострих інфекцій верхніх дихальних шляхів можуть бути віруси і бактерії, серед останніх домінують Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes. Етіологічна структура захворювань може відрізнятися в залежності від локалізації інфекції (табл. 2).
Однак навіть у випадках "банальною" застуди чисто вірусна етіологія може тільки матися на увазі. Відомо, що слизова оболонка ротоглотки не є стерильною середовищем і, навіть в нормі, заселена бактеріями. У пацієнтів з хронічними захворюваннями ЛОР-органів, у часто хворіючих дітей можливі дисбіотичні порушення, при яких на слизовій оболонці постійно персистує і патогенна мікрофлора. В який момент патологічного процесу при ГРВІ відбувається активація патогенної бактеріальної флори і основним етіологічним фактором стають не просто віруси, а вірусно-бактерійні асоціації, визначити практично неможливо. У будь-якому випадку така ймовірність існує.
Етапи розвитку бактеріальної респіраторної інфекції полягають в адгезії мікробів до клітин респіраторного епітелію за допомогою специфічних бактеріальних структур - адгезінов (у S. pyogenes цю функцію виконує комплекс ліпотейхоевая кислот і М-протеїну) в результаті чого виникає мікробна колонізація епітелію. Найважливішим властивістю респіраторних патогенів є здатність до активної інвазії клітин епітелію, що відбувається при порушенні бар'єрних функцій в результаті неспецифічногозапалення, ішемії, вірусних уражень респіраторного тракту. Бактеріальна інвазія супроводжується активацією клітинних і гуморальних неспецифічних факторів протиінфекційного резистентності, в результаті чого розвивається запальна реакція слизових дихальних шляхів (набряк, гіперемія, підвищена секреція), яка і обумовлює появу характерної симптоматики. Таким чином, запалення має важливе значення в клінічній картині гострих інфекцій верхніх дихальних шляхів.

резистентність
В останні 10 років все більш актуальною проблемою стає резистентність респіраторних патогенів. Найбільш значущою є резистентність S. pneumoniae до пеніциліну, макролідів, ко-тримоксазолу, S. pyogenes - до макролідів, тетрацикліну. Резистентність S. pneumoniae до пеніциліну та макролідів в деяких країнах Європи досягає 40-50%, резистентність S. pyogenes до макролідів становить 30-40%, що обмежує можливості ефективної терапії інфекцій верхніх дихальних шляхів. Зокрема, показано зниження клінічної і бактеріологічної ефективності макролідів при респіраторних інфекціях, викликаних резистентними штамами S.pneumoniae або S. pyogenes [12-14]. Рівень резистентності (високою і помірною) S.pneumoniae до пеніциліну в Росії становить близько 20%, подібний рівень резистентності (в межах 20%) відзначається серед S. pyogenes до макролідних антибіотиків [15].
Найбільш важливим фактором, що сприяє виникненню і селекції резистентності в популяції, є широке, часто невиправдане, використання системних антибіотиків. Так, в деяких фармакоепідеміологіческіх дослідженнях була показана пряма залежність між попереднім застосуванням b -Лактамних антибіотиків і частотою колонізації верхніх дихальних шляхів пеніцилін-резистентними штамами S.pneumoniae [10, 11, 16]. Подібні дані наводяться про пряму залежність між частотою використання макролідів і носительством пневмококів, резистентних до макролідів і пеніциліну [17]. Слід також враховувати, що системні антибіотики сприяють селекції резистентних штамів нормальної мікрофлори порожнини рота, шкіри і кишечника. Зокрема, встановлено, що стрептококи групи Viridans є "резервуаром" резистентності до еритроміцину та інших антибіотиків і здатні передавати фактори резистентності іншим мікроорганізмам - S.pneumoniae і S. pyogenes [18].
У той же час обмежувальна політика використання системних антибіотиків сприяє зменшенню частоти антибіотико-резистентних штамів респіраторних патогенів. В Японії в 1970-80-х рр. спостерігали виражене зниження частоти резистентних до еритроміцину штамів S. pyogenes з 61,8 до 1-3% після скорочення споживання макролідів з 170 до 65-85 т. щорічно [19]. У Фінляндії зниження частоти використання макролідів на 50% призвело до зниження резистентності S. pyogenes до еритроміцину в 2 рази [20].

Коли показані системні антибіотики
З огляду на глобальну загрозу поширення антибіотико-резистентних штамів респіраторних патогенів в суспільстві і прямий зв'язок цього явища з надмірним використанням цих лікарських препаратів, ряд неурядових організацій - Центр по контролю захворювань (США; CDC), Альянс за розумне використання антибіотиків (APUA), Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) - сформулювали стратегію обмежувальної політики застосування системних антибіотиків при амбулаторних респіраторних інфекціях як реальну міру стримування різі тентности. Основна мета даної концепції полягає в обмеженні невиправданого призначення системних антибіотиків при гострих інфекціях верхніх дихальних шляхів. Матеріали щодо раціонального застосування антибіотиків представлені в документах "Principles of Judicious Use of Antimicrobial Agents for Pediatric Upper Respiratory Tract Infections" (CDC, 1998) [21] і "Principles of Appropriate Antibiotic Use for Treatment of Acute Respiratory Tract Infections in Adults" (2001 ) [5, 22, 23].
Основні положення першого документа сформульовані нижче.
• Системні антибіотики не слід призначати при вірусних інфекціях, таких як застуда та ГРВІ. Застосування системних антибіотиків при вірусному риносинусит не запобігає бактеріальні ускладнення.
• Застуда часто супроводжується ринітом зі слизисто-гнійними виділеннями. Це не є показанням для призначення системних антибіотиків, якщо симптоматика не зберігається більше 10-14 днів.
• Неспецифічний кашель і бронхіт у дітей незалежно від тривалості не вимагають системної антибактеріальної терапії.
Найбільш важливі положення другого документа:
Гостра неспецифічна інфекція верхніх дихальних шляхів у дорослих:
• дані інфекції мають переважно вірусну етіологію, і при них ускладнення спостерігаються рідко. Системні антибіотики не слід призначати для лікування неспецифічних інфекцій верхніх дихальних шляхів у раніше здорових дорослих.
Гострий синусит у дорослих:
• гострий бактеріальний синусит не вимагає системної антибактеріальної терапії, особливо якщо симптоматика легка або помірна;
• системна антибіотикотерапія показана хворим на гострий синуситом з вираженою або довготривалою симптоматикою. У цьому випадку на першому етапі переважно використовувати системні антибіотики вузького спектра.
Гострий фарингіт у дорослих:
• всі пацієнти з гострим фарингіт повинні отримувати в адекватних дозах анальгетики, антипіретики та інші симптоматичні засоби;
• системні антибіотики показані тільки в разі високої ймовірності стрептококової етіології фарингіту (бета-гемолітичний стрептокок групи А - БГСА);
• експрес-діагностика за допомогою дослідження антигену БГСА бажана при підозрі на стрептококову етіологію фарингіту.

антибіотикотерапія
У тих випадках, коли є висока ймовірність вірусно-бактеріальної етіології інфекцій верхніх дихальних шляхів або високий ризик ускладнень, показано застосування антибіотиків.
Системна антибіотикотерапія при інфекціях верхніх дихальних шляхів показана, в основному, тільки в наступних випадках:
• гострий синусит среднетяжелого / тяжкого перебігу або синусит з довготривалою симптоматикою;
• гострий тонзилофарингіт передбачуваної або встановленої стрептококової етіології (збудник - бета-гемолітичний стрептокок групи А-БСГА).
При виборі системного антибіотика слід враховувати сучасні тенденції антибіотикорезистентності і той факт, що деякі антибіотики сприяють селекції в популяції резистентних штамів респіраторних патогенів. У зв'язку з цим при нетяжкий перебіг захворювання кращі антибіотики вузького спектра (наприклад, амоксицилін), активні щодо основних цільових патогенів - S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae. Антибактеріальні препарати з більш широким спектром, такі як амоксицилін / клавуланат, цефалоспорини II-III поколінь, респіраторні фторхінолони, слід резервувати для більш важких випадків або високу ймовірність стійких мікроорганізмів.
З огляду на сучасні рекомендації щодо обмеження призначення системних антибіотиків при гострих неускладнених інфекціях верхніх дихальних шляхів, реальною альтернативою є застосування місцевих антимікробних засобів. Серед місцевих антибіотиків слід виділити фузафунгин, фраміцетін і біклотімола.
Найбільш важливими властивостями фузафунгіну є активність щодо практично всіх респіраторних патогенів (стрептококів, пневмококів, стафілококів, мікоплазми, гемофільної палички) і наявність місцевого протизапального дії. На тлі застосування фузафунгіну не відзначено селекції штамів, стійких до нього або інших антибіотиків. Місцеве застосування фузафунгіну при гострих інфекціях верхніх дихальних шляхів відповідає сучасним рекомендаціям щодо стримування антибіотикорезистентності в популяції, так як в результаті цілеспрямованої доставки антибіотика до вогнища інфекції відсутній системний вплив і є менший ризик селекції резистентних штамів нормальної мікрофлори.
За рівнем антимікробної активності проти основних збудників гострих респіраторних інфекцій фраміцетін і комбіновані препарати, що містять неоміцин і поліміксин, поступаються фузафунгін.
Слід зазначити, що широко поширена в деяких медичних установах практика введення в навколоносових пазух розчинів системних антибіотиків, призначених для парентерального застосування, не може бути визнана раціональної. Ці препарати не призначені для порожнинного введення. При їх місцевому застосуванні створюються нерівномірні концентрації в різних ділянках навколоносових пазух, що може сприяти селекції резистентних штамів. Крім того, режим дозування системних антибіотиків при місцевому застосуванні не вивчений і слід пам'ятати про можливий несприятливий вплив великих доз антибіотиків на функцію миготливого епітелію.
Цих недоліків позбавлені антибіотики, спеціально розроблені для місцевого застосування, зокрема фузафунгин. Ефективність фузафунгіну при гострих респіраторних інфекціях (ринофарингіт, риносинусит) підтверджена в 4-х подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях [24-25]. Показано, що фузафунгин при місцевому застосуванні призводить до достовірно більш швидкому, ніж плацебо, зникнення симптомів інфекції. Крім того, при призначенні фузафунгіну на ранніх стадіях гострих респіраторних інфекцій достовірно знижується частота призначення практикуючими лікарями системних антибіотиків, а також зменшується потреба в анальгетиків і місцевих глюкокортикоидах [26].
Таким чином, при гострих неважких бактеріальних інфекціях верхніх дихальних шляхів можливо лікування пацієнтів при призначенні фузафунгіну без додавання системних антибіотиків. Дане твердження підтверджено в проведеному нами порівняльному дослідженні.

Таблиця 1. Наслідки призначення антибіотиків

Таблиця 2. Етіологічна структура інфекцій верхніх дихальних шляхів

Мал. 1. Дизайн дослідження.

Таблиця 3. Характеристика пацієнтів

Таблиця 4. Клінічна і бактеріологічна ефективність і переносимість порівнюваних режимів терапії гострих респіраторних інфекцій

Мал. 2. Динаміка зникнення симптомів гострого тонзиліту / фарингіту.

Мал. 3. Динаміка зникнення симптомів гострого риносинуситу.

Мал. 4. Динаміка зникнення симптомів гострого трахеобронхіту.

Оцінка КЛІНІЧНОЇ та бактеріологічної ефектівності фузафунгіну при Гостра інфекціях верхніх діхальніх Шляхів
Нами проведено відкрите рандомізоване дослідження з вивчення порівняльної ефективності фузафунгіну (Биопарокса) при гострих респіраторних інфекціях у режимі монотерапії і в комбінації з макролідних антибіотиком кларитроміцином.
Завданнями дослідження були:
• вивчення порівняльної ефективності фузафунгіну в режимі монотерапії і в комбінації з кларитроміцином;
• оцінка швидкості зникнення симптомів захворювання і переносимості сравнімаемих режимів терапії;
• вивчення бактеріологічної ефективності фузафунгіну і ризику селекції резистентних штамів мікроорганізмів в процесі терапії.
У дослідження включалися пацієнти старше 18 років з документованим діагнозом гострої інфекції дихальних шляхів легкого перебігу:
• гострий фарингіт / тонзиліт;
• гострий риносинусит;
• гострий трахеобронхіт.
У дослідження не включалися пацієнти з хронічними або алергічними захворюваннями дихальних шляхів, а також з інфекцією, викликаної S. pyogenes.
Фузафунгін призначали у вигляді інгаляцій (по 4 дозовані інгаляції в кожну ніздрю і 4 інгаляції через рот для зрошення задньої стінки глотки і мигдалин) 4 рази на день.
Кларитроміцин призначали всередину в дозі 500 мг 2 рази на добу.
Рандомизация пацієнтів в одну з груп лікування здійснювали методом конвертів (рис. 1).
Оцінка клінічних симптомів проводилася до лікування і щодня під час лікування. Оцінювали наявність і вираженість симптомів (головний біль, закладеність носа, кількість виділень з носа, чхання, набряклість мигдалин, гіперемія задньої стінки глотки) по якісної бальною шкалою:
0 - симптом відсутній;
1 - симптом слабо виражений;
2 - симптом виражений помірно;
3 - симптом сильно виражений.
Динаміку інших симптомів оцінювали за допомогою кількісної шкали.
Характер виділень з носа і характер мокротиння:
0 - виділень немає;
1 - слизовий характер;
2 - слизисто-гнійний характер;
3 - гнійний характер.
Кількість мокротиння:
0 - мокротиння немає;
1 - до 10 мл / добу;
2 - 10-50 мл / добу;
3 - понад 50 мл / сут.
Потреба в деконгестантами і анальгетиках:
0 - не використовуються;
1 - 1 раз на добу;
2 - 2-3 рази на добу;
3 - більше 3 разів на добу.
У всіх пацієнтів до і після лікування брали мазок з носа або зіва для бактеріологічного дослідження. Визначали чутливість виділених мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів діскодіффузіонним методом.
Оцінку ефективності лікування проводили на 7-й день терапії і через 10-14 днів після закінчення лікування.
Результати дослідження
У дослідження були включені 60 пацієнтів з гострою інфекцією верхніх дихальних шляхів. Підсумкова оцінка ефективності лікування проведена у 51 пацієнта, з них 26 пацієнтів (1-я група) отримували фузафунгин, 25 пацієнтів (2-я група) - фузафунгин і кларитроміцин. Дев'ять пацієнтів вибули з дослідження, так як не прийшли на наступні візити.
Характеристика пацієнтів, які закінчили дослідження, представлена ​​в табл. 3.
На тлі лікування у більшості пацієнтів був досягнутий швидкий і виразний клінічний ефект. Результати оцінки клінічної ефективності на 7-й день лікування і через 10-14 днів після закінчення лікування представлені в табл. 4.
Клінічні результати лікування не розрізнялися у хворих 1-ї та 2-ї груп як при оцінці в кінці терапії (84,6 і 76%), так і через 10-14 днів після закінчення терапії (96,2 і 96%). Невеликі відмінності, відмічені в кінці лікування на користь пацієнтів 1-ї групи, які не були достовірні.
Клінічний ефект був відсутній у одного пацієнта 2-ї групи з діагнозом "гострий трахеобронхіт", що зажадало призначення амоксициліну. У одного пацієнта 1-ї групи, яка отримувала фузафунгин з приводу гострого риносинуситу, відзначений позитивний клінічний ефект у кінці лікування, однак через тиждень спостерігався рецидив інфекції. При первинному дослідженні мазка з носа у нього виявлено стрептокок групи А, який персистувати до кінця лікування та виділено також під час рецидиву інфекції.
Бактеріологічна ефективність двох режимів терапії також була однаковою, невеликі відмінності в рівні знищення збудників на користь пацієнтів 2-ї групи (64,3 і 75%) були недостовірні. У пацієнтів 1-ї групи на тлі лікування фузафунгін спостерігалася ерадикація 3 з 3 штамів S. pneumoniae, 2 з 4 штамів S. aureus, 1 з 2 штамів S. pyogenes і 1/1 штаму H. influenzae. У разі персистирования мікроорганізмів ні в одному випадку не спостерігалося формування стійкості до пеніцилінів або макролідів. У пацієнтів 2-ї групи досягнута ерадикація 5 з 7 штамів S. pneumoniae, штаму S. aureus і 3 штамів грамнегативних бактерій.
Нами проаналізовано динаміку зникнення симптомів при різних інфекціях: гострому тонзиліті / фарингіті (рис. 2), гострому риносинусит (рис. 3), гострому трахеобронхіт (рис. 4).
На графіках видно, що швидкість зникнення основних симптомів інфекції не розрізнялася серед пацієнтів 1-ї та 2-ї груп. Більш того, у пацієнтів з тонзилітом / фарингіт і риносинуситом, які отримували кларитроміцин, довше зберігалася потреба в анальгетиків (в середньому на 1 добу, відмінності недостовірні). Це можна пояснити більш тривалим збереженням головного болю на тлі кларитроміцину, так як реакції з боку центральної нервової системи є характерним небажаним явищем при застосуванні деяких макролідних антибіотиків. У той же час у пацієнтів з риносинуситом відзначено більш швидке припинення використання судинозвужувальних препаратів, хоча відмінності між групами були також недостовірні.
Представлені дані показують, що приєднання макролідного антибіотика до фузафунгін не приводить до більш швидкого зникнення симптомів захворювання.
Небажані явища в процесі лікування зареєстровані у 2 пацієнтів 1-ї групи і 5 пацієнтів 2-ї групи, з них у 1 пацієнта 1-ї групи (3,8%) і 4 пацієнтів 2-ї групи (16%) ці явища були розцінені як ймовірно пов'язані з проведеною терапією. У пацієнта 1-ї групи на тлі застосування фузафунгіну побічний ефект характеризувався чханням після інгаляції препарату, такий самий побічний ефект відзначено і у пацієнта 2-й групи, що можна також пов'язати з дією фузафунгіну. У 3 пацієнтів 2-ї групи відзначені також явища з боку шлунково-кишкового тракту (у 2 - нудота і у 1 - болі в епігастрії), що, швидше за все, пов'язані з прийомом кларитроміцину, так як є характерними побічними ефектами для даного антибіотика. У жодному разі не треба було дострокового припинення лікування.
Таким чином, в групі пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, побічні ефекти спостерігалися дещо частіше.

Висновок
• Широке використання системних антибіотиків в амбулаторній практиці сприяє зростанню резистентності.
• При багатьох гострих неускладнених інфекціях верхніх дихальних шляхів призначення системних антибіотиків не покращує результатів лікування.
• Обмежувальна політика застосування системних антибіотиків сприяє зниженню резистентності в популяції.
• У сучасних умовах зростає значення місцевих антибіотиків для лікування гострих інфекцій верхніх дихальних шляхів (крім стрептококкового фарингіту), таких як фузафунгин.
• Результати проведених досліджень свідчать про високу клінічну і бактеріологічну ефективність фузафунгіну в режимі монотерапії при гострих бактеріальних респіраторних інфекціях; приєднання макролідного антибіотика до фузафунгін при нестрептококковой інфекціях верхніх дихальних шляхів не призводить до підвищення ефективності лікування або прискоренню одужання хворих, але супроводжується збільшенням частоти побічних ефектів.

література
1. McCaig LF, Hughes JM. Trends in antimicrobial drug prescribing among office-based physicians in the United States. JAMA 1995; 273: 214-9.
2. Ball P, Baquero F, Cars O et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother 2002; 49 (1): 31-40.
3. Schlemmer B. Impact of registration procedures on antibiotic polices. Clin Microbiol Infect Dis 2001; 7 (Suppl. 6): 5-8.
4. Gonzales R, Bartlett JG, Besser RE et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute respiratory tract infections in adults: background, specific aims, and methods. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 479-86.
5. Snow V, Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 487-9.
6. Gonzales R, Steiner JF, Sande MA. Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infection, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA 1997; 278: 901-4.
7. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 498-505.
8. Williams JW, Aguilar C, Makela M et al. Antibiotic therapy for acute sinusitis: a systematic literature review. Eds. R.Douglas, C.Bridges-Webb. Acute Respiratory Infections Module of the Cochrane Database of Systematic reviews. The cochrane Library. Oxford: Updated Software; 1 997.
9. Zucher DR, Balk E, Engels E et al. Agency for Health Care Policy and Research Publication N.99-E016: Evidence Report / Technology Assessment Number 9. Diagnosos and treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Available at: www.ahrq.gov/clinic/sinusitis.htm.
10. Low DE. Antimicrobial drug use and resistance among respiratory pathogens in the community. Clin Infect Dis 2001; 33 (Suppl. 3): S206-13.
11. Guillemot D. How to evaluate and predict the epidemiologic impact of antibiotic use in humans: the pharmacoepidemiologic approach. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 5): 19-23.
12. Perez-Trallero E. Pneumococcal macrolide resistance - not a myth. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 401-2.
13. Dagan R, Piglansky L, Yagupsky P et al. Bacteriologic response in acute otitis media: comparison between azithromycin, cefaclor, amoxicillin [abstract K-103]. In Program and Abstract of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and chemotherapy. Sep. 28 - Oct. 1, 1997, Toronto, Canada.
14. Jacobs MR, Dagan R, Rose FV et al. Correlation of bacteriologic outcome and antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in acute otitis media treated with amoxicillin-clavulanate and azithromycin [abstract 164]. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. September 1999; 707.
15. Сидоренко С.В., Яковлєв С.В. Інфекції в інтенсивній терапії. 2-е изд. М .: Біоніка, 2003; 208.
16. Baquero F. Pneumococcal resistance to beta-lactam antibiotics: a global geographic overview. Microb Drug Resist 1995; 1: 115-20.
17. Guillemot D, Carbon C, Thibult N et al. Macrolide use is associated with macrolide resistant (MRSp) and penicillin resistant (PRSp) Streptococcus pneumoniae. 40th ICAAC. Toronto: ASM 2000; 1863: 1.
18. Bryskier A. Viridans group Streptococci: a reservoir of resistant bacteria in oral cavities. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 65-9.
19. Fujita K, Murono K, Yoshikawa M, Murai T. Decline of erythromycin resistance of group A Streptococci in Japan. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 1075-8.
20. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A Streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337: 441-6.
21. Dowell SF (ed.). Principles of judicious use of antimicrobial agents for children's upper respiratory tract infections. Pediatrics 1998; 1.
22. Snow V, Mottur-Pilson C, Hickner JM. Principles of appropriate antibiotic use for acute sinusitis in adults. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 495-7.
23. Snow V, Mottur-Pilson C, Cooper RJ, Hoffman JR. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Int Med 2001; 134 (6): 506-8.
24. Lund VJ, Grouin JM, Eccles R et al. Efficacy of fusafungine in acute rhinopharingitis: a pooled analysis. Rhinology 2004; 43: 207-12.
25. Mosges R, Spaeth J, Berger K, Dubois F. Topical treatment of rhinosinusitis with fusafungine nasal spray. Arzneim.-Forsch. Drug Res 2002; 52 (12): 877-83.
26. German-Fattal M, Mosges R. How to improve current therapeutic standarts in upper respiratory infections: value of fusafungine. Curr Med Res Opin 2004; 20 (11): 1769-76.