Дисбактеріоз. Антибіотик-асоційована діарея і кандидоз кишечника: можливості лікування і профілактики

Версія для друку

Структура захворюваності та сучасні лікувальні стандарти спонукають клініцистів різних спеціальностей широко використовувати антибактеріальні засоби.

Вищесказане робить актуальною проблему ускладнень антибіотикотерапії, і в першу чергу так званої антибіотик-асоційованої діареєю (ААД).

Згідно загальноприйнятим визначенням ААД - це три або більше епізодів неоформленого стільця протягом двох або більше послідовних днів, які розвинулися на тлі застосування антибактеріальних засобів (1).

Всю сукупність причин діареї, що розвивається після застосування антибіотиків можна представити у вигляді трьох груп (2):

• Алергічні, токсичні, і фармакологічні побічні ефекти власне антибіотиків.

• Осмотична діарея в результаті порушення метаболізму жовчних кислот і вуглеводів в кишечнику.

• Надмірна мікробний зростання в результаті придушення облігатної интестинальной мікробіоти.

Згідно з даними літератури, ААД розвивається у 4,9% пацієнтів, які отримали антибіотикотерапію (1). За іншими даними, ААД зустрічається приблизно у 5-10% пацієнтів, які отримували ампіцилін, 10-25% - комбінацію амоксициліну з клавулановою кислотою, 15-20% - цефіксим і 25% - інші антибіотики (3).

Всупереч стереотипам, як показали останні дослідження, тільки 10-20% усіх випадків ААД викликані Clostridium difficile. Іншими мікроорганізмами, що викликають ААД можуть бути Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Salmonela spp., Candida spp. (1,2,3).

Симптомокомплекс, який розвинувся на фоні застосування антибіотикотерапії, може варіювати від незначного минущого інтестинального дискомфорту до важких форм діареї та коліту.

Клінічно виділяють три варіанти захворювання:

• псевдомембранозний коліт

• Сегментарний геморагічний коліт

• т.зв. «Mild illness» - помірне нездужання - комплекс будь-яких симптомів діареї, які не підходять під класичне визначення ААД (1). У Росії даний симптомокомплекс найчастіше позначають терміном «дисбактеріоз кишечника».

Псевдомембранозний коліт - найважче прояв ААД. У клінічній картині домінують симптоми прогресуючої інтоксикації, а при ендоскопічному огляді крім типових ознак коліту відзначають псевдомембранозний накладення, іноді повністю обтурирующие просвіт кишечника.

Така ендоскопічна картина нагадує т.зв. «Молочницю», що іноді веде до помилок - діагностують кандидоз, в той час як етіологія псевдомембранозного коліту пов'язана з Clostridium difficile. Головні фактори ризику ААД, асоційованої з Clostridium difficile, - похилий вік і госпіталізація.

Лікування цефалоспоринами, кліндаміцином, широкоспектрально пенициллинами так само підвищує ризик. Діагноз вдається підтвердити культурально тільки в 55,4% випадків. Інший діагностичний тест - визначення цитотоксину В в стільці, однак і його чутливість недостатня - 62,5%. У той же час 33,8% пацієнтів без симптомів ААД мають позитивні результати тесту на цитотоксин В (1). Легкі випадки АДД, як викликані Clostridium difficile, так і іншої етіології, можуть бути вилікувані тільки припиненням антибіотикотерапії і зменшенням вмісту вуглеводів в дієті. Навпаки, серйозні випадки ААД, викликані Clostridium difficile, вимагають специфічної антибіотикотерапії (2). Лікування метронідазолом 500 мг 3 рази на добу або ванкоміцином 125 мг 4 рази на добу не менше 10 днів є стандартним, однак не завжди призводить до успіху (3).

Сегментарний геморагічний коліт зустрічається рідше, Clostridium difficile при лабораторному дослідженні не виявляють. При ендоскопічному дослідженні відзначають ознаки геморагічного коліту, етіологічно пов'язаного з Klebsiella oxytoca (4).

Мабуть, одним з найбільш частих побічних ефектів застосування антибіотиків є так званий «дисбактеріоз кишечника» з властивою йому картиною щодо помірного нездужання.

Відсутність важких клінічних проявів і загальноприйнятої термінології зробили цей синдром незаслужено невизнаним. Такий виникає після застосування антибіотиків синдром зазвичай асоційований з надмірною інтестінальним зростанням мікробів Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Salmonela spp., Candida spp. (1-3)

За нашими даними, дисбіоз кишечника з надмірним зростанням Candida spp. - часте ускладнення антибіотикотерапії і один з найбільш поширених варіантів дисбіозу кишечника взагалі (5). Кількість КУО Candida spp. в стільці хворих з ААД достовірно вище, ніж у здорових людей (6). Однак методи виявлення Staphylococcus aureus і Candida spp. потребують стандартизації, а їх роль як ентеропатогенну вимагає уточнення (3,7).

Наприклад, вважається, що у доношених дітей Candida spp. діарею не викликають. Однак не виключають, що Candida spp. викликають діарею у недоношених дітей і можуть викликати діарею після пошкодження слизової оболонки кишечника іншими патогенами (вірусами або бактеріями) (8).

Колонізації кишечника Candida spp. сприяє лікування широкоспектрально антибіотиками з анаеробної активністю, застосування третьої генерації цефалоспоринів, а так же антибіотиків з інтенсивною концентрацією у власній пластинці кишечника.

Колонізація кишечнику мікроміцетами може привести до кандидемії при наявності наступних факторів ризику: масивна колонізація кишечника Candida spp., Первинне ушкодження кишечника, гіпохлоргідрія шлунка, зниження кишкової перистальтики, цитотоксическая хіміотерапія (9).

Мікроміцети Candida spp. , Як типові збудники опортуністичної інфекції, виявляють свій патогенний потенціал за умови порушень у системі антімік р обной резистентності господаря. Підсумовуючи літературні дані (10-14), фактори патогенності мікроміцетів Candida spp. можна представити в наступному вигляді:

• Здатність до адгезії на тканинах господаря і утворення «біоплівок» на полімерному покритті медичного обладнання

• Здатність до трансформації в псевдомицелий, інвазірует тканини господаря

• Мікогенной сенсибілізація за рахунок алкогольдегідрогенази і кислого Р2-протеїну

• Синтез гидролитических ензимів, таких як секретуються аспартам-протеїнази і фосфоліпази, що викликають пошкодження тканин господаря

• Фенотипическая мінливість, яка може грати роль в процесах адаптації грибів до різних анатомічних ніш господаря

• Імумономодуляторної ефекти, які пошкоджують ефективність систем антимікробної резистентності господаря.

• Токсигенність за рахунок гемолизина і ендотоксинів.

• Придушення облигатной бактеріобіоти слизових оболонок господаря і формування мікст-інфекції.

Клінічно феномен росту грибів в кишечнику може являти собою носійство, неінвазивний микотический процес і інвазивний кандидоз, причому іноді ці окремі клінічні форми представляють собою етапи розвитку інфекції (15). Детальніше характеристики даних форм представлені в таблиці.

Таблиця. Клінічні прояви зростання мікроміцетів Candida spp. в кишечнику.

клінічний варіант

Основний патогенетичний ознака

Група ризику

кандідоносітельство

Транзиторні.

65-80% загальної популяції

Дисбіоз кишечника з надмірним зростанням C andida spp.

Надмірна персистирующий зростання мікроміцетів в просвіті кишечника на тлі дефіциту нормобіоти.

Терапія антибіотиками, гострі кишкові інфекції

кандидозний коліт

Трансформація гриба в псевдомицелий і інвазія тканин кишечника на тлі цітопеніческім синдрому.

СНІД, високодозової полі-хіміотерапія, генетично-детермінованість імуно-дефіцитні синдроми, інсуліно-залежний цукровий діабет. неспецифічний виразковий коліт.

Питання лікування кандидозу кишечника детально розглянуті в літературі (12,16). У той же час питання профілактики ААД та кандидозу кишечника як одного з варіантів ААД висвітлені фрагментарно і суперечливо.

Вважають, що пацієнти, які отримують антибіотики, повинні отримувати їжу, бідну вуглеводами (2). Профілактика ААД метронидазолом і ванкоміцином малоефективна. (1). Можливо, перспективним шляхом профілактики ААД є застосування одночасно з антибіотиками пробіотиків.

Повідомляють, що багатокомпонентні пробіотики на основі Saccharomyces boulardi і Enterococcus SF 68 сприятливо впливають на склад кишкової мікробіоти і достовірно знижують частоту виникнення симптомів подразнення кишечника у здорових добровольців, які отримували амоксіцілллін (17). У дітей пробіотики на основі Lactobacillus spp. запобігають розвитку ААД (18).

Так само відзначають, що призначення пробіотиків на основі Bacillus clausii істотно зменшують частоту «кишкових» побічних ефектів, що виникають після терапії антибіотиками (19).

Цікаво відзначити, що клінічне поліпшення при застосуванні «дружніх бактерій» (термінологія авторів) у хворих з запальними захворюваннями кишечника може бути пов'язано не тільки з ефектами корекції власне дисбіозу, а й за рахунок поліпшення місцевого імунного статусу слизової оболонки, зокрема, адекватної регуляції балансу між ефекторними і регуляторними Т-клітинами (20).

Однак показано, що Saccharomyces boulardii при додаванні до стандартної хелікобактер-ерадикаційної терапії не покращують ефективність ерадикації, не зменшують вираженість гастроінтестинальних симптомів і малоефективні в якості профілактики ААД (21).

Такі літературні дані. У той же час будь-який практикуючий лікар знає, що монотерапія пробіотиками, що має на меті корекцію дисбіозу кишечника, часто не має успіху. У зв'язку з цим необхідно припускати, що перешкодою для колонізації місць адгезії в кишечнику може стати «окупація» останніх умовно-патогенної мікробіотою, в тому числі роду Candida.

Тоді зрозуміло, що необхідним і першою умовою відновлення еубіоза є селективна деконтамінації кишечника. Іншими словами (автор просить вибачення за немедичну термінологію) - «перш ніж сіяти, потрібно прополоти грядку».

Безумовно, не всі випадки лікування антибактеріальними засобами вимагають профілактичного призначення антимикотических препаратів.

Однак у пацієнтів з груп ризику по розвитку кандидозу кишечника (дитячий і старечий вік, терапія глюкокортикостероїдами і антибактеріальними препаратами в анамнезі, інтенсивна цитостатична поліхіміотерапія, цукровий діабет та інші захворювання ендокринної системи, СНІД, важкі виснажливі захворювання, порушення трофологіческого статусу, генетично детерміновані імунодефіцити) , а також у пацієнтів з епозодамі кандидозних уражень різної локалізації в анамнезі, з'являються свідчення для превентивного призначений я антимикотической терапії.

При цьому доцільним є призначення препаратів, що не володіють системною дією, а діючих місцево в просвіті кишечника.

У клініці НДІ медичної мікології Санкт-Петербурзької МАПО були ретроспективно оцінені результати профілактики дисбіозу кишечника з надмірним зростанням Candida spp. в групі з 16 хворих у віці від 22 до 54 років (з них 9 чоловіків та 7 жінок). Причиною призначення профілактичного курсу антімікотіков послужив анамнестический прецедент (епізод дисбіозу кишечника з надмірним зростанням Candida spp на тлі раніше призначалися курсів антибіотикотерапії і інформовану згоду пацієнта).

Антибіотикотерапія застосовувалася з метою лікування урогенітальної інфекції або для хелікобактер-ерадикації. Зокрема, призначали доксициклін 200 мг на добу - 10 днів або комбінацію омепразолу 40 мг на добу, кларитроміцину 1 г добу і амоксициліну 1 г добу - 7 днів. Одночасно з антибактеріальними засобами був призначений натамицин (Пімафуцин) 400 мг на добу курсом 7-10 днів.

Пімафуцин - полієновий антімікотіческій препарат, характеризується місцевим дією в просвіті кишечника. У жодного з хворих, які отримали профілактику Пімафуціна ми не відзначали порушень стільця або симптомів подразнення кишечника, а при лабораторному контролі - зростання Candida spp. понад 1000 КУО / г калу.

Підсумовуючи вищесказане, загальні принципи профілактики ААД в цілому, і дисбіозу кишечника з надмірним зростанням грибів роду Candida зокрема, можуть бути представлені таким чином:

1. Раціональне призначення антибактеріальних засобів з урахуванням характеру захворювання та чутливості бактерії-збудника.

2. По можливості відмова від призначення широкоспектрально антибіотиків, особливо активних проти анаеробних мікроорганізмів, а також коштів з інтенсивною концентрацією у власній пластинці кишкової стінки.

3. На період терапії антибактеріальними засобами рекомендується харчовий раціон з обмеженням великих кількостей вуглеводів (цукру, солодких фруктів і ягід, кондитерських виробів, меду, молока, білокачанної капусти, бобових, квасу, пива).

4. У групах ризику (похилий вік, госпіталізація, імунодефіцитні стани) і у пацієнтів з анамнестичними прецедентом кандидозу кишечника доцільно одночасно з антибактеріальним засобом призначення нерезорбіруемого полиенового антимикотика, наприклад, кишково-розчинних таблеток натамицина (Пімафуцин) 400 мг на добу щодня, 5 10 днів, дітям - 200 мг на добу ежеднево 5-10 днів.

На думку автора, як і раніше актуальні наукові роботи по обгрунтуванню режимів профілактики ААД. Практичні рекомендації з цього питання, що мають в основі принципи доказової медицини, можуть бути вироблені тільки після проведення рандомізованих клінічних випробувань різних профілактичних режимів на основі застосування пробіотиків, ентеросептіков і, звичайно, антимикотических засобів.

Список літератури.

1. Wistrom J., Norrby SR, Myhre EB, Eriksson S., Granstrom G., Lagergren L., Englund G., Nord CE, Svenungsson B. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2 462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. \\ Journal of Antimicrobial Chemotherapy - 2001.- Vol.47, 43-50.

2. Hogenauer C., Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. \\ Clinical Infectious Diseases. - 1998.- Vol. 27 (4), 702-710.

3. Bartlett JG Antibiotic-associated diarrhea. \\ N.Engl.J.Med. - 2002.- Vol. 346 (5), 334-339.

4. Hogenauer C., Langner C., Krause R., Gerstgrasser N., Krejs GJ, Hinterleitner TA Antibiotic-associated segmental hemorrhagic colitis: clinical features, and influence of Klebsiella oxytoca in its patogenesis. \\ Abstracts of 12 UEGW, Gut .- 2004; 53 (Suppl VI), A 135.

5. Шевяков М.А., Колб З.К., Савельєва О.Г., Борзова Ю.В. Інтестинальний дисбиоз у пацієнтів з синдромом подразненого кишечника. // Успіхи медичної мікології (під заг. Ред. Ю.В.Сергеева), Том IV, матеріали Другого Всеросійського конгресу з медичної мікології, Москва, НАМ, 2004, стор. 95-96.

6. Krause R., Krejs G., Wenisch C., Reisinger EC Elevated fecal Candida counts in patients with antibiotic-associated diarrhea: role of soluble fecal substances. \\ Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. - 2003. - Vol. 10 (1), 67-168.

7. Krause R., Schwab E., Bachhiest D., Daxbock F., Wenisch C., Krejs GJ, Reisinger EC Role of Candida in antibiotic-associated diarrhea. \\ Journal of Infectious Diseases - 2001.- Vol. 184, 1065-1069.

8. Forbes D., Ee L., Camer-Pesci P., Ward PB Faecal Candida and diarrhea. \\ Arch. Dis.Child . - 2001. - Vol. 84, 328-331.

9. Samonis G. Gut: portal of entry of fungi in the immunocompromised hosts. // Mikol. Lek. 2004, 11 (2): 105-107

10. Segal E. Candida, still number one - what do we know and where are we going from there. // Mikol. Lek. 2004, 11 (2): 133-138.

11. Реброва Р.Н. Гриби роду Candida при захворюваннях негрибковой етіології. - М .: Медицина, 1989, 128 с.

12. Сергєєв А.Ю., Сергєєв Ю.В. Кандидоз. Природа інфекції, механізми агресії і захисту, лабораторна діагностика, клініка та лікування. - М., 2001. - 472 с.

13. Еліна Н.П. Токсигенні гриби в патології людини. // Проблеми медичної мікології 2002.- Т4, N 4, С.3-7.

14. Єрмоленко Є.І., Ждан-Пушкіна С.Х., Суворов О.М. Взаємодія Candida albicans і Lactobacillus plantarum in vitro. Проблеми медичної мікології, 2004, Том 6, N 2, С.49-54.

15. Хмельницький О.К. Про кандидозі слизових оболонок. // Архів патології, 2000. - Том 62, N6, С 3-10.

16. Шевяков М.А. Діагностика та лікування кандидозу кишечника // Терапевтичний архів, 2003 Том 75, № 11, С. 77-79.

17. Koning C., Jonkers D., Stobberingh E., Stockbrugger R. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal flora and bowel habits in healthy volunteers treated with amoxicillin. \\ Abstracts of 12 UEGW, Gut. - 2004; 53 (Suppl VI) A207

18. Pancheva-Dimitrova RZ, Georgieva-Shakola M., Tzaneva V. Probiotics and antibiotic-associated diarrhea in children. \\ Abstracts of 12 UEGW, Gut. - 2004; 53 (Suppl VI), A137.

19. Nista EC, Candelli M.,. Cazzato AI, Carloni E., Franceschi F., Di Giorgio A., Finizio R., Fini L., Gabrielli M., Pola P., Gasbarrini G., Gasbarrii A. Bacillus clausii supplementation and anti- Helicobacter pylori therapy-related side effects: a randomized double-blind placebo-controlled study. \\ Abstracts of 11 UEGW, Gut.- 2003; 52 (Suppl VI) A204.

20. Ghosh S., Heel DV, Playford R. Probiotics in inflammatory bowel disease: is it all gut flora modulation? \\ Gut. - 2004. - Vol.53, 620-622.

21. Toruner M., I. Soykan I., A. Temizkan A., A. Uzden A. The effect of Saccharomyces boulardi on gastrointestinal symptoms and Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia. \\ Abstracts of 11 UEGW, Gut. - 2003; 52 (Suppl VI) A138.