Левофлоксацин при лікуванні бактеріальних інфекцій: сьогодення і майбутнє

1. висновок

Історія клінічного використання хінолонів налічує понад 40 років і веде свій початок з моменту випадкового виявлення налидиксовой кислоти в процесі очищення хлорохина - речовини з антималярійного активністю. Введення атома фтору в хімічну формулу налидиксовой кислоти поклало початок новому класу хімічних сполук - фторхинолонам. Перші з них, зокрема норфлоксацин, мали досить широким спектром активності щодо грамнегативних мікроорганізмів, але, як і препарат-прототип, не виявляли системної дії. Найбільш успішними і затребуваними з «ранніх» фторхінолонів виявилися ципрофлоксацин і офлоксацин, впроваджені в клінічну практику в середині 80-х рр. минулого століття. Обидва препарати виявляють високу активність у відношенні не тільки грамнегативних, а й ряду грампозитивних і атипових мікроорганізмів. Саме вони поклали початок широкому використанню антибіотиків цього класу для лікування інфекцій різних локалізацій.

Подальша еволюція фторхінолонів була спрямована на створення препаратів з підвищеною активністю щодо грампозитивних бактерій (насамперед пневмококів) при збереженні високої активності щодо грамнегативних мікроорганізмів [1]. Багато уваги приділялося поліпшенню фармакокінетичних властивостей препаратів. Однак доля «нових» фторхінолонів склалася по-різному. Найуспішнішим із них виявився левофлоксацин.

Терміни перебування антибіотиків на ринку і їх затребуваність визначаються багатьма факторами, головними з яких є: 1) докази клінічної ефективності при інфекціях певних локалізацій; 2) поширення набутої резистентності; 3) безпеку.

Клінічну ефективність антибіотиків при інфекціях різних локалізацій вивчають в клінічних дослідженнях (КІ), на вершині яких знаходяться рандомізовані КІ (РСІ). Подібні дослідження дозволяють уточнити і багато інших аспектів, так чи інакше пов'язані з використанням антибіотиків, наприклад:

- етіологічнуструктуру захворювання;

- чутливість ключових збудників до тестованого і інших антибіотиків;

- роль мікробіологічних досліджень (МБІ) в оптимізації антибактеріальної терапії (АБТ);

- різні компоненти терапевтичного застосування антибіотиків:

а) обгрунтування вибору конкретного антибактеріального препарату;

б) вплив на ефективність АБТ супутніх захворювань та факторів ризику (таких як попередня АБТ, тривалість перебування в стаціонарі до виникнення захворювання та ін.);

в) перевага монотерапії або комбінацій антибіотиків;

г) час початку АБТ;

д) кращий шлях введення і оптимальне дозування антибіотиків;

е) тривалість АБТ;

- доцільність використання антибіотиків з профілактичною метою і т.д.

Результати якісних КД є підставою для реєстрації показань до використання антибіотиків. В даний час в США, країнах Європи та Азії зареєстровані наступні показання до застосування левофлоксацину:

- інфекції дихальних шляхів, включаючи:

а) гострий бактеріальний синусит;

б) бактеріальні загострення хронічного бронхіту;

в) позалікарняних пневмонію;

г) нозокоміальну пневмонію;

- ускладнені та неускладнені інфекції шкіри та м'яких тканин;

- інфекції сечостатевих шляхів, в тому числі:

а) неускладнені та ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;

б) гострий пієлонефрит;

в) хронічний простатит;

- постінгаляціонная сибірська виразка.

Реєстрація перерахованих показань означає, що результати КІ підтвердили яку можна порівняти ефективність або перевагу левофлоксацину над традиційно використовуваними антибіотиками при збереженні прийнятної безпеки і добру переносимість. Єдиним винятком у цьому ряду є сибірська виразка - захворювання, затверджене в переліку показань до використання левофлоксацину не на підставі результатів КД, а через природної активності антибіотика щодо збудника - Bacillus anthracis - потенційного біологічної зброї.

Тривалість збереження на ринку того чи іншого антибіотика залежить і від поширення набутої резистентності до препарату. В силу різних причин оцінити стан цієї проблеми в Україні не представляється можливим. Певну допомогу можуть надати результати великих МБІ, проведених в різних регіонах світу. Отримані дані дозволяють, зокрема, виявляти тенденції у формуванні резистентності у ключових збудників інфекцій і відстежувати їх динаміку. На рис. 1-5 представлені результати визначення чутливості бактеріальних збудників, виділених у госпіталізованих хворих з інфекціями дихальних шляхів в Німеччині (дослідження MOXIAKTIV) [1]. Дана країна вибрана не випадково: по-перше, багато популярних фторхінолони (наприклад, ципрофлоксацин) створені в одній з відомих німецьких фармацевтичних компаній; по-друге, фторхінолони в Німеччині використовуються давно і широко.

Представлені дані свідчать про високу активність левофлоксацину щодо ключових збудників позалікарняних інфекцій дихальних шляхів і ЛОР-органів: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae і Moraxella catarrhalis. Поширеність набутої резистентності до левофлоксацину серед золотистих стафілококів залишається однією з найнижчих - в тому числі і серед метіцілліноустойчівих S.aureus (MRSA), на яких не діють всі b-лактамні антибіотики (за винятком недавно зареєстрованого в Україні цефтобіпрол). Низький рівень резистентності до левофлоксацину наголошується і серед K.pneumoniae, не вельми виробляють ESBL (b-лактамази розширеного спектру дії).

Благополучна ситуація з набутою резистентністю до левофлоксацину в одній з найбільших європейських країн відповідає такий і в Північній Америці. Більше 99% штамів пневмококів (у тому числі серед стійких до> 2 класам антибактеріальних засобів) зберігають чутливість до левофлоксацину (рис. 6), серед H.influen- zae - понад 99,8% (незалежно від того, виробляють вони b- лактамази чи ні) [2]. Рівень чутливості стафілококів нижче, але серед метіцілліночувствітельних S.aureus він лише трохи «не дотягує» до 90% (рис. 7). Чутливість представників сімейства Enterobacteriaceae до левофлоксацину порівнянна з такою до ципрофлоксацину (і, як правило, кілька перевершує її) (рис. 8). На жаль, поширення резистентності серед неферментуючих бактерій до фторхінолонів дійсно стало серйозною проблемою (рис. 9), однак ті ж самі сумні тенденції характерні і для антибіотиків інших класів - перш за все b-лактамів і аміноглікозидів. У той же час чутливість до левофлоксацину S.maltophilia - одного з вельми проблемних мікроорганізмів з природною стійкістю до більшості традиційно використовуваних антибіотиків - залишається досить високою.

Підводячи підсумок обговоренню проблеми придбаної резистентності, можна зробити висновок, що, незважаючи на висловлювалися на початку століття побоювання, пов'язані з впровадженням «нових» фторхінолонів в широку клінічну практику, резистентність до даного класу антибіотиків залишається низькою і переважна більшість клінічно значущих мікроорганізмів залишаються чутливими до фторхінолонів.

А ось третій фактор, що визначає долю антибіотиків, - безпека використання - виявився у випадку з багатьма фторхинолонами визначальним. На жаль, ряд «нових» фторхінолонів, в тому числі таких багатообіцяючих, як тровафлоксацин, клинафлоксацин, сітафлоксацін, або знятий з виробництва, або використовується за досить обмеженим показаннями. Головна проблема полягала в неприйнятному профілі безпеки цих препаратів. З цієї ж причини в 2008 р в США компанія-розробник припинила виробництво гатифлоксацину. У липні того ж року через підвищений ризик небажаних лікарських реакцій з боку печінки Європейське медичне агентство рекомендувало використовувати таблетки моксифлоксацину у хворих з позалікарняними пневмоніями тільки при неможливості застосовувати інші антибіотики. Хоча рекомендація не поширювалася на лікарські форми моксифлоксацину для парентерального введення, область використання цього антибіотика скоротилася. Відсутність лікарської форми для парентерального введення і неоптимальний профіль безпеки стримують широке впровадження геміфлоксацину в клінічну практику. На цьому тлі левофлоксацин, який завоював світове визнання, дійсно приковує увагу.

Безпека левофлоксацина проаналізована на підставі матеріалів КІ, в яких даний антибіотик отримували в цілому 7537 осіб. Якщо говорити про КІ, в яких тестувалися антибіотики, то мова йде про дуже значному масиві даних. Серед небажаних явищ (незалежно від того, пов'язані вони були з використанням левофлоксацина чи ні) частіше за інших реєструвалися несприятливі реакції з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (рис. 10) [3]. В цілому безпеку левофлоксацина виявилася зіставною з такою пеніцилінів (амоксицилін / клавуланат), макролідів (азитроміцин, кларитроміцин), цефалоспоринів (цефадроксил, цефуроксим аксетил, цефотаксим), карбапенеми (іміпенем) [2].

З іншого боку, при використанні фторхінолонів з часом з'являються повідомлення про реєстрацію рідкісних, невиявлених в ході доклінічних і клінічних досліджень, побічних ефектів. Одним з таких, наприклад, є ураження опорно-рухового апарату. У дослідженні, присвяченому вивченню зв'язку між прийомом медикаментів в попередні 90 днів і ризиком розриву ахіллового сухожилля, не виявлено подібної зв'язку між використанням фторхінолонів (і, зокрема, левофлоксацину) та азитроміцину, в той час як 2 і більше ін'єкцій глюкокортикоїдів асоціювалися зі зростанням ризику в 2,4 рази (рис. 11) [4].

Крім того, при використанні фторхінолонів реєструються поодинокі небажані явища. Але і тут позиції левофлоксацина виглядають найбільш привабливо. Левофлоксацин значно рідше викликає судоми, ніж ципрофлоксацин, оскільки на відміну від останнього не зв'язується з рецепторами до b-аміномасляної кислоти в центральній нервовій системі [5]. Дисглікемію (підвищення або зниження плазмової концентрації глюкози) при використанні левофлоксацину розвивається в 2,8 рази рідше, ніж при лікуванні гатифлоксацином [6]. Ризик подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (і, відповідно, виникнення тахікардії типу «пірует») при використанні левофлоксацину можна порівняти з таким при прийомі ципрофлоксацину і нижче, ніж при лікуванні моксифлоксацином [7, 8]. Мінімальний ризик розвитку фототоксичности серед всіх фторхінолонів описаний при використанні левофлоксацину, ципрофлоксацину і норфлоксацина [9].

висновок

Майже двадцятирічний досвід використання левофлоксацину, доведена клінічна і мікробіологічна ефективність при широкому спектрі інфекційних захворювань, низький рівень набутої резистентності серед клінічно значущих збудників захворювань, безпеку, підтверджена досвідом лікування десятків мільйонів пацієнтів, дозволяють розглядати даний антибіотик як пріоритетний вибору серед «нових» фторхінолонів і найважливішою альтернативи b-лактамів (при неможливості або недоцільності їх використання) в т ерапіі інфекцій дихальних і сечостатевих шляхів, шкіри і м'яких тканин, а також багатьох інших локалізацій.

Вітчизняний левофлоксацин Корпорації «Артеріум» під торговою назвою Флоксіум в ряді порівняльних досліджень з оригінальним аналогом продемонстрував еквівалентність терапевтичного ефекту [10]. З урахуванням вартості курсу лікування препаратом Флоксіум [11] левофлоксацин стає більш доступним і дозволяє істотно знизити витрати на лікування.