Матеріали конгресів і конференцій

ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА ІНФЕКЦІЇ У хворих з нейтропенією

В.В.Птушкін
Російський онкологічний науковий центр ім Н.Н.Блохина РАМН

Зв'язок нейтропенії (в основному при лейкозі або агранулоцитозу) та інфекції була вперше відзначена більш 100 років тому. У 1960-х роках деякими дослідниками була показана кількісна взаємозв'язок глибини і тривалості падіння вмісту циркулюючих нейтрофільних лейкоцитів з числом що розвиваються інфекційних епізодів. У той же час ізольована нейтропенія (вроджена, циклічна, ідіопатична) зустрічається досить рідко. Найчастіше цей стан розвивається поряд з анемизацией і тромбоцитопенією як один із проявів депресії кісткового мозку у пацієнтів, які отримують цитостатики або опромінення з приводу пухлинних захворювань. Нейтропенія при цьому поєднується з тим або іншим ступенем ураження шкірних покривів і слизових, а також деяких ланок гуморального імунітету. З огляду на високу небезпеку інфекції у хворих з нейтропенією, важливим є розглянути всі аспекти, що впливають на її виникнення, характер протікання і лікування.

Фізичні бар'єри на шляху інфекції та їх пошкодження.

Основними фізичними бар'єрами на шляху мікробного проникнення в організмі є шкіра і слизові. Здорова шкіра ефективно перешкоджає інвазії мікроорганізмів. Значно порушують проникність шкірних покривів постійні судинні катетери. Навіть при наявності имплантируемого порту катетера шкірна флора (в основному коагулазонегатівние стафілококи) при ін'єкціях може проникати в кровотік. Найчастіше зустрічається інфекція внутрішньої поверхні катетера. Внутрішньовенні катетери нерідко є вхідними воротами для інфекції, викликаної коагулазонегатівних стафілококами, грибами роду Candida і, рідше, Aspergillus spp.

Слизова ротової порожнини часто пошкоджується при проведенні цитостатичної або променевої терапії, особливо в разі нейтропенії. Ділянки пошкодження можуть стати вхідними воротами для таких мікроорганізмів, вегетуючих в порожнині рота, як стрептококом, Stomatococcus mucilaginosus, Capnocytophaga spp., А також гриби.

У кишечнику міститься величезна кількість мікроорганізмів. Переважають в цьому співтоваристві анаероби, що перешкоджають появі екзогенних, потенційно більш небезпечних мікробів, що отримало назву колонізаційної резистентності. Застосування антибактеріальних препаратів часто призводить до порушення колонізаційної резистентності внаслідок зміни в мікробному співвідношенні аліментарного каналу. Зниження даного виду резистентності призводить до підвищеного росту дріжджоподібних грибів, до колонізації госпітальними штамами грамнегативних бактерій і ентерококами.

Порушення фагоцитарної захисту.

Нейтрофільні лейкоцити, фагоцітіруя патогени, які проникли через фізичні захисні бар'єри, є критичним компонентом природного захисту організму. Нейтропенія призводить до того, що бактеріальні та грибкові збудники, потрапляючи у внутрішнє середовище, отримують можливість безперешкодно розмножуватися, формувати локальний осередок, поширюватися і викликати швидкоплинний сепсис. Клінічно це було підтверджено в дослідженні JPBodey, що показав, що ризик інфекційних ускладнень перевищує 50% при зменшенні числа нейтрофілів в крові нижче 0,5х10 9 / л.

Активовані тканинні макрофаги представляють ще один важливий елемент захисту організму щодо таких внутрішньоклітинних мікроорганізмів як мікобактерії, лістерії, бруцели і токсоплазми. Зміст макрофагів менше піддається коливанням при хіміотерапії, але в разі пошкодження їх функції, що спостерігається при застосуванні стероїдів, первинна резистентність по відношенню до цих патогенів значно знижується.

Профілактика бактеріальної інфекції

Пацієнти зі значним і тривалим зниженням захисних механізмів (глибока тривала нейтропенія) потребують обмеження контактування з мікробами навколишнього середовища. З цією метою їх поміщають в чисті або стерильні палати з ламінарним потоком фільтрованої повітря (особливо в разі алогенних трансплантації кісткового мозку) і виключають прийом харчових продуктів, які не пройшли термообробку. Для запобігання інвазії резидентної флори з шкіри, слизової дихальних шляхів і аліментарного тракту у таких пацієнтів профілактично застосовують протимікробні препарати. Це дозволяє знизити ризик розвитку інфекції.

Профілактичне призначення антибіотиків при нейтропенії.

Профілактичне призначення антибіотиків може принести користь в разі високого ризику швидкоплинного і потенційно жізнеопасной інфекції. До недоліків профілактики відносять підвищення токсичності лікування і можливість суперінфекції резистентними штамами бактерій і грибів. Це міркування лягло в основу принципу використання профілактики тільки у пацієнтів з найбільшим ризиком інфекції і в обмежений період часу.

До такої групи хворих, можливо потребують профілактичному призначенні антибіотиків, відносять в першу чергу тих, хто має глибоку нейтропению (нижче 100 клітин в 1 мкл), ураження шкіри і слизових (судинний катетер, виражений мукозит), а також піддаються ендоскопічних досліджень (гастроскопія і бронхоскопія), що мають перідонтальние і одонтогенні інфекційні процеси і пухлинну обструкцію бронхів.

Останнім часом частіше застосовується абсорбуються препарати, що володіють системною дією. Це може бути ко-отрімоксазол (Бісептол, Котре) в дозі 960 мг 2 рази на добу, а також такі фторхінолони як офлоксацин (таривид) 4 мг 2 рази на добу або ципрофлоксацин (Ципробай, Цифран) 500 мг 2 рази на добу.

Діагностика та лікування інфекції у хворих з нейтропенією

Особливості нейтропенической інфекції

Перебіг інфекції у хворих з нейтропенією відрізняється тяжкістю і швидким прогресуванням. Навіть невелика відстрочка введення протиінфекційних препаратів значно погіршує прогноз лікування. Іншою особливістю протікання інфекції в умовах нейтропенії є убогість її клінічних проявів. Підвищення температури часто є єдиним проявом поточного інфекційного процесу. Для характеристики даної групи пацієнтів широко використовується термін фебрильная нейтропенія. Відповідно до критеріїв Американського товариства інфекційних захворювань фебрильну нейтропенію визначають як одноразове підвищення температури тіла, яка вимірюється в ротовій порожнині пацієнта, більш 38.30С або її дворазове підвищення більш 38.00С з інтервалом в 1 годину при вмісті нейтрофілів крові менше 1000 клітин в 1 мкл. У разі виникнення даного ускладнення доктор повинен вирішити питання про негайний початок антибіотикотерапії.

Лікування фебрильної нейтропенії

У переважній більшості випадків лікування фебрильної нейтропенії починається емпірично, тобто до отримання підтвердження інфекції бактеріологічними методами, в зв'язку з чим використовуються антибіотики широкого спектру дії. Обов'язковою є застосування препаратів, спрямованих проти небезпечних грамнегативних збудників (в тому числі синьогнійної палички) з огляду на гостроти і тяжкості інфекційних ускладнень, що викликаються цими патогенами. Крім антибіотиків в останні роки велику увагу стали також приділяти застосуванню гранулоцитарного і гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого факторів, здатних зменшити глибину і тривалість нейтропенії.

Застосування комбінованої антибіотикотерапії

Історично при лікуванні інфекції у пацієнтів з нейтропенією часто використовувалися комбінації беталактамного антибіотиків і аміноглікозидів, активних проти різних грамнегативних збудників і володіють синергізмом in vitro. У той же час використання аміноглікозідсодержащіх комбінацій збільшує ризик нефротоксичності. Клінічне перевага таких комбінацій показано тільки при інфекціях, зумовлених грамнегативними бактеріями у пацієнтів з тривалою гранулоцитопенією. Число таких хворих невелика і складає менше 5% за даними трьох останніх досліджень EORTC. В інших випадках при відсутності грамнегативної бактеріємії в гемокультуре емпіричне призначення аминогликозида можна швидко припинити.

монотерапія

Поява в клінічній практиці активних антибіотиків з широким спектром дії, таких як цефтазидим (Фортум, Тазіцеф), іміпенем (Тиенам), меропенем (Меронем), цефепім (Максипім), піперацилін / тазобактам (тазоцін), відкрило нові можливості терапії. Використання одного антибіотика у хворих з нейтропенической інфекцією могло б знизити токсичність і зменшити витрати на лікування. Перше порівняльне клінічне дослідження з цефтазидимом показало, що його застосування не менш ефективно, ніж використання комбінації карбенициллина, цефалотина і гентаміцину. Ефективність комбінації имипенема і амікацину виявилася співвідносить з ефективністю монотерапії іміпенемом (76% і 72% відповідно). Аналогічні дані були отримані при порівнянні ефективності монотерапії меропенемом з комбінацією цефтазидима і амікацину у хворих з нейтропенической інфекцією. Кілька досліджень проводилося з цефалоспоринами 4 генерації. Ефективність цефепіму при порівняльних дослідженнях була не меншою, ніж у комбінації цефтазидиму з амікацином і пиперациллина з гентаміцином. В одному великому контрольованому дослідженні застосування монотерапії піперацилін / тазобактам у хворих з фебрильною нейтропенією виявилося не менш ефективним, ніж комбінована терапія цефтазидимом і амікацином.

У цитованих дослідженнях багато епізодів нейтропенической лихоманки виникали у пацієнтів з лімфомами і солідними пухлинами, які отримують менш агресивну цитостатичну терапію, ніж хворі лейкозами. У значної частини з них не вдавалося виявити мікробіологічних або клінічних ознак інфекції (за винятком лихоманки в період нейтропенії), і емпірична антибіотикотерапія в даній групі, як правило, була високо ефективна. Немає сумнівів, що у цих пацієнтів монотерапія антибіотиком широкого спектра дії (цефепіму, цефтазидимом, іміпенемом або меропенемом) на першому етапі цілком адекватна, і її зміну необхідно лише при отриманні клінічних або мікробіологічних даних. Подібна схема не завжди може бути застосована до підгрупи пацієнтів з глибокої тривалої нейтропенією. У частині цих пацієнтів монотерапія може бути ефективна, проте, зважаючи на високу небезпеку інфекції, зумовленої грамнегативними бактеріями, комбіновану терапію доцільно призначити вже на першому етапі лікування.

Зміна первісної схеми противоинфекционной терапії

Ефективність початкової схеми лікування інфекції хворих з нейтропенією визначається протягом 48-72 годин. Нормалізація температури, зменшення ознак токсинемии (зниження артеріального тиску, тахікардія, слабкість), негативні гемокультури можуть розцінюватися як повний ефект. У той же час в ряді випадків цього не відбувається, або симптоми інфекції повертаються через деякий час. Навіть при застосуванні найефективніших режимів комбінованої терапії або монотерапії від 30% до 70% пацієнтів не відповідають на первинну схему антибактеріального лікування. Найчастіше неефективність початкової терапії обумовлена ​​присутністю в якості збудників метіціллінрезістентних штамів стафілококів, що володіють високою стійкістю до більшості беталактамов і аміноглікозидів.

У цьому випадку, як правило, проводять зміну первісної схеми з урахуванням ймовірності збудника. Частота грамположительной флори, резистентної до антибіотиків першої лінії терапії, досить висока. При відсутності результатів бактеріологічного дослідження до проведеної терапії додають глікопептиди (ванкоміцин або тейкопланін), що володіють високою активністю щодо полірезистентною грамположительной флори. Ці препарати зазвичай не включають в першу лінію терапії з двох причин: по-перше, відстрочка їх призначення не погіршує остаточних результатів лікування, а, по-друге, глікопептиди володіють певною нефротоксичністю. У деяких центрах, широко застосовують глікопептидні антибіотики, поява ванкоміцінрезістентних ентерококів створює серйозну проблему селекції вкрай небезпечного збудника. Всі ці міркування дозволяють в більшості випадків відкласти початок застосування глікопептидів до отримання результатів бактеріологічних досліджень або виявлення неефективності першої схеми.

Гриби є другий частою причиною інфекційних ускладнень, що вимагає модифікування початкової схеми лікування. За даними різних контрольованих досліджень, раннє емпіричне призначення амфотерицину В (Фунгізон) дозволяє ліквідувати ознаки інфекції приблизно у 10% пацієнтів, що лихоманить на тлі антибіотикотерапії широкого спектру дії протягом 4-5 діб. Токсичність амфотерицин В істотна, і в останні роки для лікування нейтропенической лихоманки використовують азолові препарати (флуконазол та ітраконазол). Недоліком емпіричного використання флуконазолу є відсутність ефекту відносно грибів роду Aspergillus. Ітраконазол має більш широким спектром активності, однак він не має парентеральной форми, а його фармакокінетичні параметри при пероральному прийомі нестабільні. Другою проблемою є зростання числа резистентних до азолових препаратів форм кандиди, що розвивається при широкому їх використанні. Тому в даний час, не дивлячись на певну токсичність, основним препаратом для емпіричної терапії грибкових інфекцій залишається Амфотерицин В завдяки найбільш широкому спектру активності, що проявляється, в тому числі в умовах нейтропенії.

Поліпшити переносимість амфотерицин В дозволяє створення ліпосомальних, менш токсичних і більш ефективних форм препарату. Особливо це важливо при лікуванні аспергиллезних інфекцій, коли потрібно вводити його високі дози. Дослідження щодо застосування ліпосомальної форми амфотерицину В (Амбісома) показало, що його використання не менш ефективно і значно менш токсично, ніж застосування амфотерицину В.

Застосування сучасних схем лікування фебрильної нейтропенії дозволило в десять разів скоротити смертність від цього грізного ускладнення, що становила в 1960-х роках до 50-70%. Це розширило можливості хіміотерапії за рахунок більш безпечного її проведення.

Copyright © Російське товариство клінічної онкології (RUSSCO)
При повному або частковому використанні матеріалів можливо тільки з дозволу адміністрації порталу.